Clofarabina Vivanta 1 mg/ml

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu leucemie acută.

Doze

Adulţi (inclusiv vârstnici) Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea clofarabinei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.2).

Populație pediatrică

Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 1 an) Doza recomandată pentru monoterapie este de 52 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, zilnic, timp de 5 zile consecutive. Calcularea suprafeţei

corporale trebuie să se facă utilizând valorile actuale ale înălţimii şi greutăţii pacientului, determinate înainte de începerea fiecărui ciclu de tratament. Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea la normal a hematopoiezei (adică numărul absolut de neutrofile NAN ≥ 0,75 × 109/l) şi revenirea funcţiei organelor la nivelul bazal. Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienţii care prezintă toxicitate semnificativă (vezi mai jos). În prezent, există experienţă limitată la pacienţii cărora li s-au administrat mai mult de 3 cicluri de tratament (vezi pct. 4.4).

La majoritatea pacienţilor care răspund la clofarabină, răspunsul apare după 1 sau 2 cicluri de tratament (vezi pct. 5.1). Prin urmare, la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologică şi/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile şi riscurile potenţiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către medicul curant (vezi pct. 4.4).

Copii cu greutate corporală 2 ore pentru a facilita reducerea simptomelor de anxietate şi iritabilitate, precum şi pentru a evita apariţia unor valori mari, nejustificate, ale concentraţiilor maxime de clofarabină (vezi pct. 5.2).

Copii cu vârsta < 1 an Nu există date referitoare la farmacocinetica, siguranţa sau eficacitatea utilizării clofarabinei la sugari. De aceea, nu s-a stabilit încă o recomandare privind doza sigură şi eficace la aceşti pacienţi cu vârsta < 1 an.

Reducerea dozei la pacienţii care prezintă toxicităţi hematologice În cazul în care nu intervine recuperarea NAN la 6 săptămâni de la începutul ciclului de tratament, trebuie efectuat un aspirat/biopsie de măduvă osoasă pentru a determina posibila prezenţă a unei forme de boală refractară la tratament. Dacă nu este evidentă o leucemie persistentă, se recomandă reducerea dozei pentru următorul ciclu de tratament cu 25% faţă de doza precedentă, după recuperarea NAN la ≥ 0,75 × 109/l. La pacienţii care prezintă un NAN < 0,5 × 109/l timp de mai mult de 4 săptămâni de la începutul ultimului ciclu de tratament, se recomandă ca doza pentru următorul ciclu să fie redusă cu 25%.

Reducerea dozei la pacienţii care prezintă toxicităţi non-hematologice

Evenimente infecţioase Dacă un pacient dezvoltă o infecţie semnificativă din punct de vedere clinic, tratamentul cu clofarabină poate fi întrerupt până la obţinerea controlului clinic asupra infecţiei. Ulterior, tratamentul poate fi reluat cu doză întreagă. În cazul apariţiei unei a doua infecţii semnificative din punct de vedere clinic, tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt până la obţinerea controlului clinic asupra infecţiei şi poate fi reluat la o doză redusă cu 25%.

Evenimente non-infecţioase În cazul în care un pacient prezintă unul sau mai multe efecte toxice severe [toxicităţi de gradul 3 conform criteriilor CTC (Common Toxicity Criteria – Criteriile uzuale de toxicitate) ale NCI (US National Cancer Institute – Institutul Naţional pentru Cancer SUA), excluzând greaţa şi vărsăturile], tratamentul trebuie amânat până la rezolvarea efectelor toxice şi revenirea la parametri bazali sau până când acestea nu mai sunt severe şi beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu clofarabină depăşeşte riscul pe care îl implică continuarea acestuia. În această situaţie, se recomandă administrarea clofarabinei în doză redusă cu 25%.

În cazul în care un pacient prezintă a doua oară acelaşi efect toxic sever, tratamentul trebuie amânat până la rezolvarea efectului toxic şi revenirea la parametrii bazali sau până când acesta nu mai este sever şi beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu clofarabină depăşeşte riscul pe care îl implică continuarea acestuia. Ulterior, se recomandă administrarea clofarabinei în doză redusă cu încă 25%.

La orice pacient care prezintă un efect toxic sever pentru a treia oară, toxicitate severă care nu se

remite în decurs de 14 zile (vezi mai sus criteriile de excludere) sau un efect toxic invalidant sau care pune viaţa în pericol (toxicitate de gradul 4 conform CTC al US NCI), tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Datele limitate disponibile indică faptul că este posibilă acumularea clofarabinei la pacienţii cu un clearance scăzut al creatininei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Clofarabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3) şi trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei de 30 – < 60 ml/minut), este necesară scăderea cu 50% a dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valoarea bilirubinemiei > 1,5 x LSVN plus valorile AST şi ALT > 5 x LSVN), iar ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru toxicitate. Prin urmare, clofarabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare Doza recomandată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă, cu toate că în cadrul studiilor clinice a fost administrată printr-un cateter venos central. Clofarabină nu trebuie amestecat cu alte medicamente şi nici nu trebuie administrat concomitent cu acestea, pe aceeaşi linie intravenoasă (vezi pct. 6.2). Pentru instrucţiuni privind filtrarea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Clofarabină este un medicament antineoplazic potent, care poate determina reacţii adverse hematologice şi non-hematologice potenţial semnificative (vezi pct. 4.8).

Următorii parametri trebuie monitorizaţi îndeaproape la pacienţii care urmează tratament cu clofarabină:

• Hemoleucograma completă şi numărătoarea plachetelor trebuie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacienţii care dezvoltă citopenie.
• Funcţia renală şi hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ şi după tratament. Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creştere marcată a valorilor creatininei, enzimelor hepatice şi/sau bilirubinei.
• Statusul funcţiei respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul hidric şi greutatea corporală, pe întreaga durată a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum şi imediat după încheierea ei.

Tulburări de sânge și limfatice Trebuie anticipată supresia măduvei osoase. De obicei, aceasta este reversibilă şi se pare că este dependentă de doză. La pacienţii trataţi cu clofarabină, s-a observat supresia severă a măduvei osoase, inclusiv neutropenie, anemie şi trombocitopenie. A fost raportată apariţia hemoragiei, inclusiv

hemoragie cerebrală, gastro-intestinală şi pulmonară, care poate fi letală. Majoritatea cazurilor au fost asociate cu trombocitopenie (vezi pct. 4.8). În plus, la începerea tratamentului, majoritatea pacienţilor din studiile clinice au prezentat tulburări hematologice ca şi manifestare a leucemiei. Din cauza stării preexistente de imunitate compromisă a acestor pacienţi şi a neutropeniei prelungite, care poate fi cauzată de tratamentul cu clofarabină, pacienţii prezintă un risc crescut de infecţii oportuniste severe, inclusiv sepsis sever cu evoluţie posibil letală. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie şi trebuie trataţi prompt.

În timpul tratamentului cu clofarabină, au fost raportate cazuri de enterocolită, inclusiv de colită neutropenică, tiflită şi colită cu Clostridium difficile. Acestea au apărut mai frecvent în primele 30 de zile de tratament şi în cazul chimioterapiei combinate. Enterocolita poate duce la necroză, perforaţii sau complicaţii septice şi se poate asocia cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de enterocolită.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat S-au raportat sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). Trebuie întreruptă administrarea de clofarabină dacă apar erupţii cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ sau NET.

Neoplasme benigne și maligne (inclusiv chisturi și polipi) și tulburări ale sistemului imunitar Administrarea de clofarabină determină o scădere rapidă a celulelor leucemice periferice. Pacienţii care urmează tratament cu clofarabină trebuie evaluaţi şi monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor sindromului de liză tumorală şi ale eliberării de citokine (de exemplu tahipnee, tahicardie, hipotensiune arterială, edem pulmonar), care pot evolua în sensul instalării sindromului de răspuns inflamator sistemic (SRIS), sindromului de permeabilizare capilară şi/sau disfuncţiei de organ (vezi pct. 4.8).

• Trebuie luată în considerare administrarea profilactică de alopurinol dacă este de aşteptat să apară hiperuricemie (liză tumorală).
• Pacienţilor trebuie să li se administreze lichide intravenos în perioada celor 5 zile de administrare a clofarabinei, pentru a reduce efectele lizei tumorale şi a altor evenimente.
• Utilizarea profilactică a steroizilor (de exemplu 100 mg/m2 hidrocortizon din ziua 1 până în ziua 3) poate ajuta la prevenirea semnelor şi simptomelor de SRIS sau de permeabilizare capilară.

Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care pacienţii prezintă semne sau simptome incipiente de SRIS, sindrom de permeabilizare capilară sau disfuncţii de organ semnificative şi trebuie instituite măsuri de susţinere corespunzătoare. În plus, tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt dacă pacientul manifestă hipotensiune arterială, indiferent de cauză, în timpul celor 5 zile de administrare. După stabilizarea pacientului şi revenirea la starea iniţială a funcţiei organelor, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului cu clofarabină, în general, cu o doză mai mică.

La majoritatea pacienţilor care răspund la clofarabină, răspunsul apare după 1 sau 2 cicluri de tratament (vezi pct. 5.1). Prin urmare, la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologică şi/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile şi riscurile potenţiale asociate continuării tratamentului trebuie evaluate de către medicul curant.

Afecţiuni cardiace Pacienţii cu boli cardiace şi cei care iau medicamente cunoscute ca având efecte asupra tensiunii arteriale sau a funcţiei cardiace trebuie monitorizaţi îndeaproape pe durata tratamentului cu clofarabină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Afecţiuni renale și ale căilor urinare Nu există experienţă din studii clinice la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (definită în studiile clinice ca o valoare a creatininei serice ≥ 2 x LSVN conform vârstei), iar clofarabina se excretă în principal pe cale renală. Datele farmacocinetice indică posibilitatea de acumulare a clofarabinei la pacienţii cu un clearance al creatininei scăzut (vezi pct. 5.2). Prin urmare, clofarabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 pentru ajustarea

dozelor). Profilul de siguranţă al clofarabinei nu a fost stabilit la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau la pacienţii care necesită terapie de substituţie a funcţiei renale (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitatea renală şi a celor care sunt eliminate prin secreţie tubulară, precum AINS, amfotericină B, metotrexat, aminozide, derivaţi organici de platină, foscarnet, pentamidină, ciclosporină, tacrolimus, aciclovir şi valganciclovir trebuie evitată, în special în timpul perioadei de 5 zile a administrării de clofarabină; sunt de preferat medicamentele cunoscute a nu fi nefrotoxice (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Insuficienţa renală sau insuficienţa renală acută au fost observate ca urmare a infecţiilor, sepsisului şi sindromului de liză tumorală (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia toxicităţii renale, iar administrarea clofarabinei trebuie întreruptă după cum este necesar.

S-a observat că frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, în special a infecţiilor, mielosupresiei (neutropeniei) şi hepatotoxicităţii, sunt crescute atunci când clofarabina este utilizată în asociere cu alte medicamente. Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie atunci când clofarabina este utilizată în scheme de tratament combinat.

Pacienţii cărora li se administrează clofarabină pot prezenta vărsături şi diaree; prin urmare, aceştia trebuie sfătuiţi cu privire la măsurile corespunzătoare de evitare a deshidratării. Pacienţii trebuie instruiţi să ceară sfatul medicului dacă prezintă simptome de ameţeală, lipotimie sau scăderea cantităţii de urină eliminată. Trebuie luată în considerare administrarea profilactică de medicamente antiemetice.

Afecţiuni hepatobiliare Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valoarea bilirubinemiei > 1,5 x LSVN plus valorile AST şi ALT > 5 x LSVN), iar ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru toxicitate. De aceea, clofarabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate hepatică trebuie evitată ori de câte ori acest lucru este posibil (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Dacă un pacient prezintă o toxicitate hematologică cu neutropenie de gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l) cu o durată de ≥ 4 săptămâni, doza pentru ciclul următor trebuie redusă cu 25%.

La orice pacient care prezintă un efect toxic non-hematologic sever (toxicitate de gradul 3 conform CTC al US NCI) pentru a treia oară, un efect toxic sever care nu se remite în decurs de 14 zile (excluzând greaţa/vărsăturile) sau un efect toxic non-hematologic non-infecţios invalidant sau care pune viaţa în pericol (toxicitate de gradul 4 conform CTC al US NCI), tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2).

Pacienţii care au efectuat anterior un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) pot să prezinte un risc mai mare de hepatotoxicitate sugestivă pentru boala veno-ocluzivă (BVO) în urma tratamentului cu clofarabină (40 mg/m2), atunci când se administrează în asociere cu etopozidă (100 mg/m2) şi ciclofosfamidă (440 mg/m2). În perioada după punerea pe piaţă, ca urmare a tratamentului cu clofarabină, au apărut reacţii adverse hepatotoxice grave ale BVO la copii, adolescenţi şi adulţi, asociate cu evoluţie letală. Pentru tratamentul cu clofarabină, au fost raportate cazuri de hepatită şi insuficienţă hepatică, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

Cei mai mulţi pacienţi au fost trataţi cu scheme de tratament de condiţionare care au inclus busulfan, melfalan şi/sau asocierea dintre ciclofosfamidă şi iradiere corporală totală. S-au raportat evenimente hepatotoxice severe în cadrul unui studiu de faza ½, efectuat cu clofarabină în asociere la copii şi adolescenţi cu leucemie acută recidivantă sau refractară.

În prezent, există date limitate referitoare la siguranţa şi eficacitatea clofarabinei în cazul administrării timp de mai mult de 3 cicluri de tratament.

Acest medicament conţine 71 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 3,5% din doza maximă recomandată de OMS, de sodiu pentru un adult. Doza maximă zilnică din acest medicament este echivalentă cu 23,1% din consumul maxim zilnic de sodiu recomandat de OMS.

Clofarabina Vivanta are un conținut crescut de sodiu. Acest aspect trebuie avut în vedere mai ales în cazul persoanelor care urmează o dietă hiposodată.

Rezumatul profilului de siguranţă Aproape toţi pacienţii (98%) au prezentat cel puţin un eveniment advers considerat de către investigatorul studiului ca fiind legat de administrarea de clofarabină. Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate au fost greaţa (la 61% din pacienţi), vărsăturile (59%), neutropenia febrilă (35%), cefaleea (24%), erupţiile cutanate tranzitorii (21%), diareea (20%), pruritul (20%), febra (19%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (15%), fatigabilitatea (14%), anxietatea (12%), inflamarea mucoaselor (11%) şi eritem facial (11%). Şaizeci şi opt de pacienţi (59%) au prezentat cel puţin un eveniment advers grav legat de administrarea de clofarabină. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza hiperbilirubinemiei de gradul 4, care a fost considerată ca fiind legată de clofarabină, după administrarea a 52 mg/m2/zi de clofarabină. Trei pacienţi au decedat din cauza evenimentelor adverse considerate de către investigatorul studiului ca fiind legate de tratamentul cu clofarabină: un pacient a decedat din cauza detresei respiratorii, a afectării hepatocelulare şi a sindromului de permeabilizare capilară; un pacient a decedat din cauza septicemiei determinată de enterococi rezistenţi la vancomicină (VRE) şi a insuficienţei multiple de organ; iar un pacient a decedat prin şoc septic şi insuficienţă multiplă de organ.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Informaţiile furnizate se bazează pe date obţinute în cadrul studiilor clinice, în care 115 pacienţi (cu vârste cuprinse între >1 an şi ≤ 21 ani), fie cu LLA, fie cu leucemie mieloidă acută (LMA), au fost trataţi cu cel puţin o doză de clofarabină, în doza recomandată de 52 mg/m2 pe zi x 5.

Pacienţii aflaţi în stadii avansate ale LLA sau LMA pot avea afecţiuni medicale intricate, care fac dificilă evaluarea cauzalităţii reacţiilor adverse, din cauza varietăţii de simptome legate de boala de bază, de evoluţia acesteia şi de administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

Reacţii adverse considerate a fi legate de administrarea de clofarabină, raportate cu o frecvenţă de ≥ 1/1000 (adică la > 1/115 pacienţi) în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

Infecţii şi infestări Frecvente: şoc septic, sepsis, bacteriemie, pneumonie, herpes zoster, herpes simplex, candidoză orală Cu frecvenţă necunoscută: colită determinată de Clostridium difficile

Reacţii adverse considerate a fi legate de administrarea de clofarabină, raportate cu o frecvenţă de ≥ 1/1000 (adică la > 1/115 pacienţi) în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

Tumori benigne, maligne şi nespecificate Frecvente: sindrom de liză tumorală (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: neutropenie febrilă Frecvente: neutropenie Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente: hipersensibilitate Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: anorexie, scăderea apetitului, deshidratare Cu frecvenţă necunoscută: hiponatremie Tulburări psihice Foarte frecvente: anxietate Frecvente: agitaţie, nelinişte, schimbarea statusului mental Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: cefalee Frecvente: somnolenţă, neuropatie periferică, parestezie, ameţeală, tremor Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente: hipoacuzie Tulburări cardiace Frecvente: revărsat pericardic, tahicardie Tulburări vasculare Foarte frecvente: eritem facial tranzitor Frecvente: hipotensiune arterială, sindrom de permeabilizare capilară, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi Frecvente: detresă respiratorie, epistaxis, dispnee, mediastinale tahipnee, tuse Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: vărsături, greaţă, diaree Frecvente: hemoragii bucale, sângerări gingivale, hematemeză, durere abdominală, stomatită, durere în etajul abdominal superior, proctalgie, ulceraţii bucale Cu frecvenţă necunoscută: pancreatită cu creşterea amilazei şi lipazei serice, enterocolită, colită neutropenică, tiflită Tulburări hepatobiliare Frecvente: hiperbilirubinemie, icter, boală veno-ocluzivă, creşteri ale alanin (ALT) şi aspartat (AST) aminotransferazelor, insuficienţă hepatică Mai puţin frecvente: hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente: sindromul de eritrodisestezie subcutanat palmoplantară, prurit Frecvente: erupţie maculo-papuloasă, peteşii, eritem, erupţie cutanată pruriginoasă, exfoliere a pielii, erupţie cutanată generalizată, alopecie, hiperpigmentare a pielii, eritem generalizat, erupţie cutanată eritematoasă, uscarea pielii, hiperhidroză Cu frecvenţă necunoscută: sindromul Stevens Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică NET Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului Frecvente: dureri la nivelul extremităţilor, mialgii, conjunctiv şi ale ţesutului osos dureri la nivelul oaselor, dureri ale peretelui toracic, artralgii, cervicalgii şi dorsalgii Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: hematurie, insuficienţă renală, insuficienţă renală acută

Reacţii adverse considerate a fi legate de administrarea de clofarabină, raportate cu o frecvenţă de ≥ 1/1000 (adică la > 1/115 pacienţi) în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

• = vezi mai josÎn acest tabel sunt incluse toate reacţiile adverse care au apărut de cel puţin două ori (adică, 2 sau mai multe reacţii (1,7%))

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări hematologice şi limfatice Cele mai frecvente rezultate hematologice anormale la analizele de laborator observate la pacienţii trataţi cu clofarabină au fost anemia (83,3%; 95/114); leucopenia (87,7%; 100/114); limfopenia (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) şi trombocitopenia (80,7%; 92/114). Majoritatea acestor evenimente au fost de grad ≥ 3.

În timpul perioadei după punerea pe piaţă, au fost raportate citopenii prelungite (trombocitopenie, anemie, neutropenie şi leucopenie) şi insuficienţă a măduvei osoase. S-au observat evenimente hemoragice în cazurile de trombocitopenie. A fost raportată apariţia hemoragiei, inclusiv hemoragie cerebrală, gastro-intestinală şi pulmonară, care se poate asocia cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Tulburări vasculare Şaizeci şi patru dintre cei 115 pacienţi (55,7%) au prezentat cel puţin un eveniment advers de tipul tulburărilor vasculare. S-a considerat că la douăzeci şi trei dintre cei 115 pacienţi care au prezentat tulburări vasculare, acestea au avut legătură cu clofarabina, cele mai frecvent raportate fiind eritemul facial (13 evenimente adverse; niciunul grav) şi hipotensiunea arterială (5 evenimente adverse, dintre care toate au fost considerate grave; vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, majoritatea acestor evenimente de tip hipotensiv au fost raportate la pacienţi care aveau infecţii severe coexistente.

Tulburări cardiace Cincizeci la sută dintre pacienţi au prezentat cel puţin un eveniment advers de tipul tulburărilor cardiace. Unsprezece evenimente apărute la cei 115 pacienţi au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care niciunul nu a fost grav, iar cea mai frecventă tulburare cardiacă raportată a fost tahicardia (35%) (vezi pct. 4.4); 6,1% (7/115) din episoadele de tahicardie au fost considerate ca având legătură cu clofarabina. Majoritatea evenimentelor adverse de tipul tulburărilor cardiace au fost raportate în primele două cicluri.

Revărsatul pericardic şi pericardita au fost raportate ca evenimente adverse la 9% (10/115) din pacienţi. Trei dintre aceste evenimente au fost, ulterior, evaluate ca fiind legate de clofarabină: revărsatul pericardic (2 evenimente adverse, dintre care 1 a fost grav) şi pericardita (1 eveniment advers, care nu a fost grav). La majoritatea pacienţilor (8/10), revărsatul pericardic şi pericardita au fost considerate asimptomatice şi având o semnificaţie clinică mică sau neavând nicio semnificaţie clinică la examenul ecocardiografic. Cu toate acestea, revărsatul pericardic a fost semnificativ din punct de vedere clinic la 2 pacienţi care aveau un anumit deficit hemodinamic asociat.

Infecţii şi infestări Patruzeci şi opt la sută dintre pacienţi au avut una sau mai multe infecţii active înainte de a li se administra tratamentul cu clofarabină. Un total de 83% din pacienţi au prezentat cel puţin o infecţie

după tratamentul cu clofarabină, incluzând infecţii micotice, virale şi bacteriene (vezi pct. 4.4). Douăzeci şi unu (18,3%) dintre evenimente au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care infecţia de cateter (1 eveniment), sepsisul (2 evenimente) şi şocul septic (2 evenimente; 1 pacient a decedat (vezi mai sus)) au fost considerate ca fiind grave.

În timpul perioadei după punerea pe piaţă, au fost raportate infecţii bacteriene, fungice şi virale, care pot fi letale. Aceste infecţii pot duce la şoc septic, insuficienţă respiratorie, insuficienţă renală şi/sau insuficienţă multiplă de organ.

Tulburări renale şi ale căilor urinare Patruzeci şi unu dintre cei 115 pacienţi (35,7%) au prezentat cel puţin un eveniment advers de tipul tulburărilor renale şi ale căilor urinare. Cea mai frecventă toxicitate renală la copii şi adolescenţi a fost creşterea valorii creatininei. Creşterea valorii creatininei la gradul 3 sau 4 a apărut la 8% din pacienţi. Medicamentele nefrotoxice, liza tumorală şi liza tumorală în combinaţie cu hiperuricemia pot contribui la toxicitatea renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Hematuria a fost observată la 13% din pacienţi. Patru evenimente adverse renale din 115 pacienţi au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, niciunul grav; hematurie (3 evenimente) şi insuficienţă renală acută (1 eveniment) (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Tulburări hepatobiliare Ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru efectul toxic al clofarabinei şi 25,2% din pacienţi au prezentat cel puţin un eveniment advers de tipul tulburărilor hepatobiliare (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Şase evenimente adverse au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care colecistita acută (1 eveniment), litiaza biliară (1 eveniment), afectarea hepatocelulară (1 eveniment; pacientul a decedat (vezi mai sus)) şi hiperbilirubinemia (1 eveniment; pacientul a întrerupt tratamentul (vezi mai sus)) au fost considerate grave. La copii şi adolescenţi, două cazuri raportate (1,7%) de boală veno-ocluzivă (BVO) au fost considerate ca având legătură cu medicamentul de investigat.

Cazurile de BVO raportate în timpul perioadei după punerea pe piaţă la copii, adolescenţi şi adulţi au fost asociate cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

În plus, 50/113 de pacienţi cărora li s-a administrat clofarabină au prezentat o creştere cel puţin severă (cel puţin gradul 3 conform CTC al US NCI) a ALT, 36/100 au prezentat valori crescute ale AST şi 15/114 au prezentat valori crescute ale bilirubinei. Majoritatea cazurilor de creştere a valorilor ALT şi AST a apărut în primele 10 zile de administrare a clofarabinei şi au revenit la valoarea ≤ gradul 2 după 15 zile. Acolo unde datele ca urmare a monitorizării sunt disponibile, majoritatea valorilor crescute ale bilirubinei au revenit la valoarea ≤ gradul 2 în decurs de 10 zile.

Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SRIS) sau sindromul de permeabilizare capilară SRIS, sindromul de permeabilizare capilară (semne şi simptome ale eliberării de citokine, de exemplu tahipnee, tahicardie, hipotensiune arterială, edem pulmonar) au fost raportate ca evenimente adverse la 5% (6/115) din copii şi adolescenţi (5 LLA, 1 LMA) (vezi pct. 4.4). S-au raportat treisprezece evenimente, de sindrom de liză tumorală, de sindrom de permeabilizare capilară şi de sindrom SRIS; SRIS (2 evenimente; ambele au fost considerate grave), sindrom de permeabilizare capilară (4 evenimente; 3 au fost considerate grave şi având legătură cu clofarabina) şi sindrom de liză tumorală (7 evenimente; 6 au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care 3 au fost considerate grave).

Cazurile de sindrom de permeabilizare capilară raportate în timpul perioadei după punerea pe piaţă au fost asociate cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale În timpul tratamentului cu clofarabină au fost raportate cazuri de enterocolită, inclusiv de colită neutropenică, tiflită şi colită cu Clostridium difficile. Enterocolita poate duce la necroză, perforaţii sau complicaţii septice şi se poate asocia cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

S-au raportat sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), inclusiv cazuri letale, la pacienţii aflaţi în tratament sau care au fost trataţi recent cu clofarabină. Au fost raportate şi alte afecţiuni exfoliative.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro