Linezolid Kabi 2 mg/ml

Doze

Linezolid Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă poate fi utilizat ca tratament iniţial. Pacienţii care încep tratamentul cu forma farmaceutică perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală, atunci când este indicat clinic. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea linezolidului după administrare orală este de aproximativ 100%.

Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi: Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de severitate a acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.

Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele utilizate în studiile clinice. Tratamentele de scurtă durată pot fi potrivite în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice.

Durata maximă a tratamentului este de 28 zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi nici prelungirea duratei de tratament.

Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă sunt după cum urmează:

Infecţii Doza Durata tratamentului Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi Pneumonie dobândită în comunitate 10-14 zile consecutive Infecţii complicate ale 600 mg de 2 ori pe zi tegumentelor și ale țesuturilor moi

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală severă (ClCR < 30 ml/min): Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului, la această categorie de pacienţi administrarea trebuie făcută cu prudenţă mărită şi numai dacă beneficiul anticipat este considerat a fi mai mare decât riscul teoretic asociat.

Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, la pacienţii care efectuează această procedură, linezolid trebuie administrat după şedinţa de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Prin urmare, linezolid trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de dializă şi numai dacă beneficiul anticipat este considerat a fi mai mare decât riscul teoretic asociat.

Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolid la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau care urmează tratamente alternative pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).

Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi se recomandă administrarea de linezolid numai dacă beneficiul anticipat este considerat a fi mai mare decât riscul teoretic asociat (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare Doza recomandată de linezolid trebuie administrată intravenos, de 2 ori pe zi.

Calea de administrare: administrare intravenoasă. Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 de minute.

Mielosupresie La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile care au putut fi urmărite, după întreruperea tratamentului cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile iniţiale. Riscul apariţiei acestor modificări pare a fi asociat cu durata tratamentului. Pacienții vârstnici tratați cu linezolid prezintă un risc crescut de apariție a discraziilor sanguine, comparativ cu pacienții mai tineri. La pacienţii cu insuficienţă renală severă poate să apară mai frecvent trombocitopenie, indiferent dacă aceștia efectuează sau nu şedinţe de dializă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici la pacienţii care: au anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă; sunt trataţi concomitent cu medicamente care pot diminua concentraţia de hemoglobină, reduce numărul celulelor sanguine sau pot influenţa negativ numărul sau funcţia trombocitelor; au insuficienţă renală severă; primesc tratament mai mult de 10-14 zile. Linezolid trebuie administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea strictă a concentraţiei de hemoglobină, a hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.

Dacă în cursul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă acesta trebuie întrerupt, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesară continuarea terapiei, situaţie în care trebuie monitorizată frecvent hemoleucograma şi trebuie instituite protocoale adecvate de abordare terapeutică.

În plus, la pacienţii trataţi cu linezolid se recomandă monitorizarea hemoleucogramei săptămânal (inclusiv concentraţia hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară), indiferent de rezultatul hemoleucogramei inițiale.

În studiile “compassionate use” efectuate, a fost raportată o incidenţă mai mare a anemiei grave la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid mai mult decât durata maximă recomandată, de 28 de zile. Aceşti pacienţi au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Ulterior punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, cazuri de anemie care au necesitat transfuzie sanguină, majoritatea înregistrându-se la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid mai mult de 28 de zile.

Ulterior punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care debutul a fost documentat, majoritatea pacienților au primit tratament cu linezolid mai mult de 28 de zile. Cei mai mulți dintre pacienți s-au recuperat total sau parțial după întreruperea administrării, cu sau fără tratament pentru anemie.

Diferență de incidență a mortalității într-un studiu clinic la pacienți cu infecții sanguine cu germeni Gram-pozitiv determinate de prezenţa cateterului intravascular Într-un studiu deschis, la pacienţii cu infecţii grave determinate de prezenţa cateterului intravascular cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalităţii crescută comparativ cu cei cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost reprezentat de stadiul inițial al infecţiei cu microorganisme Gram-pozitiv. Rata mortalităţii a fost similară la pacienţii cu infecţii cauzate doar de bacterii Gram-pozitiv (risc relativ 0,96; interval de încredere 95%: 0,58-1,59), dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) în grupul de pacienţi tratat cu linezolid, care au avut orice alt microorganism patogen sau care nu au avut inițial niciun microorganism patogen (risc relativ 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare diferenţă a apărut în timpul tratamentului şi în următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului de studiu. În timpul studiului, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu linezolid au dezvoltat infecţii cu microorganisme Gram-negativ şi au decedat, ca urmare a acestora și a infecţiilor polimicrobiene. Din acest motiv, linezolid trebuie administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi și cu infecţii concomitente cu microorganisme Gram-negativ cunoscute sau posibile doar dacă nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.1). În această situaţie, trebuie iniţiat concomitent tratament împotriva microorganismelor Gram-negativ.

Diaree și colită asociate administrării de antibiotice Au fost raportate cazuri de diaree și colită asociate administrării de antibiotice, inclusiv colită pseudomembranoasă și diaree produsă de Clostridioides difficile, la utilizarea aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv linezolid, și pot varia în severitate de la diaree ușoară la colită letală. Prin urmare, este important ca acest diagnostic să fie luat în considerare la pacienţii care prezintă diaree gravă în timpul și după administrarea de linezolid. În cazurile în care se suspectează sau se confirmă prezenţa diareei sau colitei asociate tratamentului cu antibiotic, se recomandă întreruperea administrării de medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid şi instituirea imediată a măsurilor adecvate de tratament. În acest caz, sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.

Acidoză lactică Au fost raportate cazuri de acidoză lactică asociate utilizării linezolid. Pacienţilor care în timpul tratamentului cu linezolid au dezvoltat semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale ionului bicarbonat sau hiperventilaţie, trebuie să li se acorde asistenţă medicală de urgenţă. În cazul în care apare acidoza lactică, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.

Disfuncție mitocondrială Linezolid inhibă sinteza proteică mitocondrială. Ca urmare a acestei inhibiții, este posibilă apariția reacțiilor adverse de tipul acidozei lactice, anemiei sau neuropatiei (optică și periferală); aceste reacții adverse apar frecvent atunci când medicamentul este administrat mai mult de 28 de zile.

Sindrom serotoninergic Au fost raportate cazuri spontane de sindrom serotoninergic asociat administrării concomitente de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioidele (vezi pct. 4.5). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazurilor în care utilizarea concomitentă a acestor medicamente este absolut necesară. În aceste cazuri, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se observa apariţia semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, de exemplu, disfuncție cognitivă, hiperpirexie, hiperreflexie şi lipsa coordonării. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor, medicul trebuie să ia în considerare întreruperea unuia sau ambelor medicamente; dacă se întrerupe tratamentul cu medicamentul serotoninergic, pot să apară simptome cauzate de întrerupere.

Hiponatremie și SIADH La unii pacienți tratați cu linezolid au fost observate hiponatremie și/sau Sindromul Secreției Inadecvate de Hormon Antidiuretic (SIADH). La pacienții cu risc de hiponatremie precum cei vârstnici și pacienții care iau medicamente care pot scădea concentrația plasmatică a sodiului ( de exemplu diuretice tiazidice precum hidroclorotiazida), se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale sodiului.

Neuropatie optică și periferică La pacienţii trataţi cu linezolid au fost raportate atât cazuri de neuropatie periferică, cât și de neuropatie optică și nevrită optică, progresive, uneori, până la pierderea vederii; aceste raportări s-au înregistrat, mai ales, la pacienţii trataţi pe o perioadă de timp mai lungă decât durata maximă recomandată, de 28 de zile.

Toţi pacienţii trebuie sfătuiți să raporteze simptomele de tulburare de vedere, de exemplu, modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau defect de câmp vizual. În aceste cazuri, se recomandă evaluare de urgenţă şi, dacă este necesar, consult oftalmologic. La pacienţii trataţi cu linezolid o perioadă de timp mai lungă decât durata recomandată a tratamentului, de 28 de zile, funcţia aparatului vizual trebuie monitorizată regulat.

Dacă apare neuropatie periferică sau optică, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.

Pacienții care utilizează sau au utilizat recent tratament antimicobacterian împotriva tuberculozei, concomitent cu administrarea de linezolid, pot prezenta un risc crescut de apariție a neuropatiilor.

Convulsii La pacienţii trataţi cu linezolid au fost raportate convulsii. În majoritatea cazurilor au fost raportate antecedente de crize convulsive sau factori de risc pentru apariţia crizelor convulsive. Pacienţii trebuie sfătuiți să informeze medicul curant dacă au avut antecedente de crize convulsive.

Inhibitori ai monoaminoxidazei Linezolid este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminoxidazei (IMAO); cu toate acestea, la dozele terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date limitate provenite din studii clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă, conform cărora administrarea de linezolid la pacienţi cu boli preexistente şi/sau tratament concomitent ar putea să constituie un risc din cauza inhibării MAO. Prin urmare, administrarea de linezolid nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt posibile condiții de supraveghere atentă şi monitorizare a pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Utilizare împreună cu alimente bogate în tiramină Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).

Suprainfecții Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.

Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de linezolid au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care suprainfecţia apare în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate.

Grupe speciale de pacienți Linezolid trebuie administrat cu prudenţă deosebită la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai dacă se consideră că beneficiul anticipat al tratamentului depășește riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Linezolid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi numai dacă beneficiul anticipat al tratamentului depășește riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Afectarea fertilității Linezolid scade în mod reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la masculii de şobolan adult, la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om; nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător masculin uman (vezi pct. 5.3).

Studii clinice Siguranţa şi eficacitatea linezolidului nu au fost stabilite în cazul administrării pe perioade de timp mai mari de 28 de zile.

În studiile clinice controlate nu au fost incluşi pacienţi cu leziuni diabetice ale membrelor inferioare, escare de decubit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, datele privind utilizarea de linezolid la aceşti pacienţi sunt limitate.

Excipienți Glucoză Fiecare ml de soluţie conţine glucoză 45,7 mg (adică 13,7 g/300 ml). Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate intoleranței la glucoză.

Sodiu Fiecare ml de soluție conţine, de asemenea, 0,38 mg sodiu (114 mg/300 ml), echivalent cu 0,02% din doza maximă zilnică recomandată (DRZ) de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Linezolid soluție perfuzabilă poate fi pregătit suplimentar pentru administrare cu soluții care conțin sodiu (vezi pct. 4.2, 6.2 și 6.6), iar acest lucru trebuie luat în considerare, cu referire la cantitatea totală de sodiu din toate sursele, care va fi administrată pacienților.

Tabelul de mai jos prezintă o listă de reacții adverse cu frecvența bazată pe datele privind toate tipurile de cauzalitate, obţinute din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 6000 de pacienţi adulţi, care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu dozele recomandate de linezolid. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost diaree (8,9%), greață (6,9%), vărsături (4,3%) și cefalee (4,2%).

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în urma administrării medicamentului și care au dus la întreruperea tratamentului, au fost: cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienți au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea medicamentului.

Alte reacții adverse raportate după punerea pe piață sunt incluse în tabel, în categoria “cu frecvență necunoscută”, deoarece frecvența reală nu poate fi estimată din datele disponibile.

Tulburări renale valori crescute insuficiență şi ale căilor ale azotului renală, poliurie, urinare ureic în sânge creștere a valorilor creatininei Tulburări ale afecțiuni aparatului vulvovaginale genital și sânului

Hematologice Hematologice Creştere a Creştere a numărului de numărului de neutrofile sau reticulocite. eozinofile. Scădere a Scădere a numărului de concentraţiei neutrofile. hemoglobinei, hematocritului sau a numărului de hematii. Creştere sau scădere a numărului trombocitelor sau leucocitelor.

• Vezi pct. 4.4 Vezi pct. 4.3 și 4.5 # Frecvența reacțiilor adverse este estimată folosind „Regula celor trei” † Vezi mai jos

Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri rare: durere abdominală localizată, accidente ischemice tranzitorii și hipertensiune arterială. † În studiile clinice controlate în care linezolid a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile, anemia a fost raportată la 2,0% dintre pacienţi. Într-un program tip “compassionate use” la pacienţii cu infecţii care pun în pericol viaţa şi co-morbidităţi preexistente, a apărut anemie în urma administrării de linezolid pe o perioadă ≤ cu 28 de zile la un procent al pacienţilor de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) atunci când durata tratamentului a depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor în care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi care a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă ≤ cu 28 de zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă mai mare de 28 de zile.

Copii și adolescenți Datele privind siguranța, provenite din studiile clinice efectuate cu implicarea a peste 500 de copii și adolescenți (de la naștere până la vârsta de 17 ani), nu indică faptul că profilul de siguranță al linezolidului diferă la copii și adolescenți comparativ cu pacienții adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro