Lirtonen 5 mg/10 mg

Lirtonen este indicat la adulți, pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții hipertensivi care prezintă trei factori concomitenți de risc cardiovascular, valori ale colesterolului normale spre ușor crescute, fără boală coronariană manifestă clinic, la care este considerată adecvată utilizarea amlodipinei în asociere cu o doză scăzută de atorvastatină, urmând recomandările din ghidurile de tratament actuale (vezi pct.5.1). Lirtonen trebuie utilizat în cazurile în care răspunsul la măsurile dietetice și alte măsuri nefarmacologice este inadecvat.

Lirtonen este contraindicat la pacienții:

• care au hipersensibilitate la dihidropiridine, substanțele active amlodipină și atorvastatină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1;
• care au boală hepatică activă sau creșteri persistente inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;
• în timpul sarcinii, în timpul alăptării și la femei de vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6);

• în asociere cu itraconazol, ketoconazol și telitromicină (vezi pct. 4.5);
• care au hipotensiune arterială severă;
• care sunt în șoc (include șocul cardiogenic);
• care prezintă obstrucție a tractului de ejecție al ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad înalt);
• care prezintă insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după un infarct miocardic acut;
• în tratament cu medicamente antivirale precum glecaprevir/pibrentasvir pentru hepatita C.

• amlodipina este un blocant al canalelor de calciu dihidropiridinic

Interacțiuni legate de medicamentul combinat

Datele provenind dintr-un studiu de interacțiune medicamentoasă efectuat cu amlodipină 10 mg și atorvastatină 80 mg la subiecți sănătoși indică faptul că farmacocinetica amlodipinei nu s-a modificat în cazul administrării concomitente a acestor medicamente. Nu a fost demonstrat niciun efect al amlodipinei asupra Cmax a atorvastatinei, însă ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (IÎ 90% [109‑127%]) în prezența amlodipinei.

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu Lirtonen și alte medicamente deși au fost efectuate studii care au utilizat componentele individuale amlodipină și atorvastatină, după cum este descris mai jos:

Interacțiuni legate de amlodipină

Asociere nerecomandată

Dantrolen (în perfuzie) La animale, după administrarea orală de verapamil și administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost observate cazuri de fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular, în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienții cu predispoziție pentru hipertermie malignă și la cei aflați sub tratament pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea coadministrării blocantelor canalelor de calciu, precum amlodipina. Prin extrapolare, combinația amlodipină și dantrolen trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită precauție

Baclofen Creșterea efectului antihipertensiv. Monitorizarea tensiunii arteriale și ajustarea dozei de medicament antihipertensiv la nevoie.

Inhibitori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creșterea semnificativă a expunerii la amlodipină, care determină un risc crescut de hipotensiune arterială. Semnificația clinică a acestor variații ale farmacocineticii poate fi mai pronunțată la pacienții vârstnici. Prin urmare, pot fi necesare monitorizarea clinică și ajustarea dozelor.

Inductori ai CYP3A4 La administrarea concomitentă a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și ajustarea dozei trebuie avută în vedere atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în mod special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, sunătoare, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, fosfenitoină, primidonă). Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece este posibil ca biodisponibilitatea să crească la unii pacienți, accentuând efectul de scădere a tensiunii arteriale.

Efectele amlodipinei asupra altor medicamente

Efectul de scădere a tensiunii arteriale pentru amlodipină accentuează efectul de scădere a tensiunii arteriale al altor medicamente cu efect antihipertensiv.

Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrațiilor serice pentru tacrolimus administrat concomitent cu amlodipina dar farmacocinetica acestei interacțiuni nu este elucidată complet. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient aflat sub tratament cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor serice de tacrolimus și ajustarea dozelor la nevoie.

Inhibitorii mTOR (factorului țintă al rapamicinei la mamifere) Inhibitorii mTOR, cum ar fi sirolimus, temsirolimus și everolimus sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În administrare concomitentă cu inhibitori mTOR, amlodipina poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.

În studii clinice privind interacțiunile medicamentoase, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Asocieri care trebuie luate în considerare

Alfa-1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin) Accentuarea efectului hipotensor. Risc de hipotensiune arterială ortostatică severă.

Amifostină Accentuarea efectului hipotensor prin cumularea reacțiilor adverse.

Antidepresive imipraminice, antipsihotice Creșterea efectului antihipertensiv și a riscului de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Beta-blocante în insuficiența cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol) Risc de hipotensiune arterială și insuficiență cardiacă la pacienți cu insuficiență cardiacă latentă sau insuficiență cardiacă necontrolată terapeutic (efectul inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor este variabil cu medicamentul și posibil cumulativ cu efectul inotrop negativ ale beta-blocantelor). Prezența unui tratament cu beta-blocante poate reduce la minimum reacția simpatică reflexă declanșată în cazul unui efect hemodinamic în exces.

Corticosteroizi, tetracosactide Scăderea efectului antihipertensiv (efectul corticosteroizilor de retenție a apei și sodiului).

Alte medicamente antihipertensive Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu un alt medicament antihipertensiv (betablocant, blocant al receptorilor de angiotensină II (BRA), diuretic, inhibitor al ECA) poate accentua efectul hipotensor al amlodipinei. Tratamentul cu nitrați organici (de exemplu, nitroglicerină) sau alte vasodilatatoare trebuie abordat cu prudență.

Sildenafil O singură doză de sildenafil de 100 mg administrată la subiecți cu hipertensiune arterială esențială nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii amlodipinei. Când amlodipina și sildenafilul au fost utilizate în asociere fiecare medicament și-a exercitat individual efectul său de scădere a tensiunii arteriale.

Ciclosporină Nu s-au efectuat studii de interacțiune medicamentoasă cu ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care s-au observat creșteri variabile ale concentrației minime (în medie cu 0%‑40%) a ciclosporinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrațiilor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal în tratament cu amlodipină și reducerea dozei de ciclosporină la nevoie.

De asemenea, în studiile de interacțiune medicamentoasă s-a demonstrat că cimetidina, atorvastatina, sărurile de aluminiu/magneziu și digoxina nu au modificat farmacocinetica amlodipinei.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) fiind substrat al transportorilor hepatici precum polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. De asemenea, atorvastatina este identificată ca substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina P (gp-P) și proteina BCRP (proteina de rezistență la cancerul mamar), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei și un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul coadministrării atorvastatinei cu alte medicamente care au potențialul de a induce miopatie, precum derivații acidului fibric și ezetimibul (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină concentrații plasmatice semnificativ crescute ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul HVC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) și inhibitorii de protează HIV (care includ ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazurile în care coadministrarea acestor medicamente împreună cu atorvastatina nu poate fi evitată trebuie avută în vedere inițierea terapiei cu atorvastatină în doze mai mici și administrarea unor doze maxime mai scăzute, precum și monitorizarea clinică adecvată a pacienților (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderați ai CYP3A4: (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot determina creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut

de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă care să evalueze efectul amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât și verapamilul sunt medicamente cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activității CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatina poate duce la creșterea expunerii la atorvastatină. Prin urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A4, trebuie avută în vedere o doză maximă mai scăzută de atorvastatină precum și monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițierea tratamentului și după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu: efavirenz, rifampicină, sunătoare, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, fosfentoină, primidonă) poate duce la scăderi variabile ale concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei. Datorită mecanismului de interacțiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A și inhibitor al transportorului hepatic de anioni organici OATP1B1), se recomandă coadministrarea atorvastatinei și rifampicinei, deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei după rifampicină a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentrațiilor atorvastatinei la nivel hepatocitar este necunoscut, iar dacă coadministrarea nu poate fi evitată, pacienții trebuie atent monitorizați în ce privește eficacitatea.

Inhibitorii transportorilor Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creșterea expunerii sistemice la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, și anume OATP1B1/1B3, gp-P și BCRP, ducând la creșterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibitor exercitat asupra captării de către transportorii hepatocitari asupra expunerii la atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. Dacă coadministrarea nu poate fi evitată se recomandă reducerea dozei și monitorizarea clinică privind eficacitatea (vezi Tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienții la care se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivați ai acidului fibric Utilizarea fibraților în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Riscul apariției acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a derivaților acidului fibric cu atorvastatina. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienților (vezi pct. 4.4).

Ezetimib Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare care includ rabdomioliza. Ca urmare, riscul apariției acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a ezetimibului cu atorvastatina. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.

Colestipol Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au fost mai mici (raportul concentrației atorvastatinei: 0,74) în cazul utilizării concomitente a colestipolului cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă a atorvastatinei și colestipolului, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, care include rabdomioliză, poate crește odată cu administrarea pe cale sistemică a acidului fusidic concomitent cu statinele. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamică, farmacocinetică sau de ambele tipuri) nu este încă cunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (care includ evoluția spre deces) la pacienții tratați cu această combinație de medicamente.

Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic sistemic tratamentul cu atorvastatină va fi întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Colchicină Deși nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, după coadministrarea atorvastatinei și colchicinei au fost raportate cazuri de miopatie, fiind recomandată precauție în prescrierea concomitentă a atorvastatinei și colchicinei.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxină La coadministrarea dozelor repetate de digoxin și atorvastatină 10 mg, concentrațiile de digoxin la starea de echilibru au avut o ușoară creștere. Pacienții tratați cu digoxin trebuie monitorizați corespunzător.

Contraceptive orale Coadministrarea atorvastatinei cu un contraceptiv oral a determinat creșterea concentrațiilor plasmatice ale noretindronei și etinilestradiolului.

Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienți care urmează un tratament cronic cu warfarină, coadministrarea atorvastatină în doza de 80 mg pe zi cu warfarină a determinat scăderea ușoară (cu aproximativ 1,7 secunde) a timpului de protrombină în primele 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la normal în următoarele 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deși au fost raportate numai foarte rar cazuri de interacțiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, la pacienți care urmează tratament cu anticoagulante cumarinice timpul de protrombină trebuie determinat anterior începerii administrării atorvastatinei și apoi destul de des la inițierea tratamentului, pentru a fi siguri că timpul de protrombină nu se modifică semnificativ. După atingerea unui timp de protrombină stabil monitorizarea poate fi realizată la intervale de timp recomandate în mod obișnuit la pacienți tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau tratamentul este întrerupt trebuie repetată aceeași procedură. La pacienții care nu iau anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină concomitent și regimul de Doză (mg) Raportul Recomandarea clinică# & dozaj ASC Este contraindicată Glecaprevir 400 mg o dată pe coadministrarea cu 10 mg o dată pe zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată 8,3 medicamente care conțin zi, timp de 7 zile pe zi, timp de 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Tipranavir 500 mg de două ori 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care pe zi/ Ritonavir 200 mg de 10 mg în ziua 20 coadministrarea cu două ori pe zi, timp de 8 zile atorvastatina este necesară, (zilele 14‑21) nu trebuie depășită doza de

Medicamentul administrat Atorvastatină concomitent și regimul de Doză (mg) Raportul Recomandarea clinică# dozaj ASC& Telaprevir 750 mg la 8 ore, 20 mg, doză 7,9 atorvastatină de 10 mg pe zi. timp de 10 zile unică Se recomandă monitorizarea Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, 10 mg o dată pe 8,7 clinică a acestor pacienți doză stabilă zi, timp de 28 de zile Lopinavir 400 mg de două ori 20 mg o dată pe 5,9 Fără recomandări specifice. pe zi/ Ritonavir 100 mg de zi, timp de 4 zile Combinația două ori pe zi, timp de 14 zile amlodipină/atorvastatină Claritromicină 500 mg de două 80 mg o dată pe 4,5 conține 10 mg de ori pe zi, timp de 9 zile zi, timp de 8 zile atorvastatină. Saquinavir 400 mg de două ori 40 mg o dată pe 3,9 pe zi/ Ritonavir (300 mg de zi, timp de 4 zile două ori pe zi din zilele 5-7, crescând doza la 400 mg de două ori pe zi în ziua 8), zilele 4‑18, la 30 min după doza de atorvastatină Darunavir 300 mg de două ori 10 mg o dată pe 3,4 pe zi/ zi, timp de 4 zile Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 9 zile Itraconazol 200 mg o dată pe 40 mg, doză 3,3 zi, timp de 4 zile unică Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe 2,5 două ori pe zi/ Ritonavir zi, timp de 4 zile 100 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile Fosamprenavir 1400 mg de 10 mg o dată pe 2,3 două ori pe zi, timp de 14 zile zi, timp de 4 zile Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză Elbasvir 50 mg o dată pe zi/ 10 mg, doză zilnică de 20 mg în timpul Grazoprevir 200 mg o dată pe 1,95 unică coadministrării cu zi, timp de 13 zile medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg o dată pe 20 mg, doză 3,29 Doza de atorvastatină nu zi, timp de 10 zile unică trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul coadministrării cu medicamente care conțin letermovir. Nelfinavir 1250 mg de două 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări specifice ori pe zi, timp de 14 zile zi, timp de 28 de zile Suc de grepfrut, 240 ml o dată 40 mg, doză 1,37 Consumul de cantități mari pe zi unică de suc de grepfrut în același timp cu atorvastatină nu este recomandat.

Medicamentul administrat Atorvastatină concomitent și regimul de Doză (mg) Raportul Recomandarea clinică# dozaj ASC& Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 40 mg, doză 1,51 După inițierea tratamentului timp de 28 de zile unică și ajustarea dozelor de diltiazem este recomandată monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți. Eritromicină 500 mg de patru 10 mg, doză 1,33 Se recomandă monitorizarea ori pe zi, timp de 7 zile unică clinică a acestor pacienți. Cimetidină 300 mg de patru ori 10 mg o dată pe 1,00 Fără recomandări specifice. pe zi, timp de 2 săptămâni zi, timp de 2 săptămâni Colestipol 10 g de două ori pe 40 mg o dată pe 0,74 Fără recomandări specifice zi, 24 de săptămâni zi, timp de 8 săptămâni Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări specifice. hidroxid de magneziu și zi, timp de aluminiu, 30 ml de patru ori pe 15 zile zi, timp de 17 zile Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 10 mg, timp de 0,59 Fără recomandări specifice. timp de 14 zile 3 zile Rifampicină 600 mg o dată pe 40 mg, doză 1,12 Dacă coadministrarea zi, timp de 7 zile (administrare unică rifampicină și atorvastatină concomitentă) nu poate fi evitată este Rifampicină 600 mg o dată pe 40 mg, doză 0,20 recomandată monitorizarea zi, timp de 5 zile (doze unică clinică. separate) Gemfibrozil 600 mg de două 40 mg, doză 1,35 Se recomandă monitorizarea ori pe zi, timp de 7 zile unică clinică a acestor pacienți. Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 40 mg, doză 1,03 Se recomandă monitorizarea timp de 7 zile unică clinică a acestor pacienți. Boceprevir 800 mg de trei ori 40 mg, doză 2,3 Se recomandă administrarea pe zi, timp de 7 zile unică unei doze inițiale mai mici și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină față de atorvastatină în

monoterapie). # Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică.

• Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a dus la o descreștere a ASC pentru metabolitul orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantități crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile), au dus la creșterea de 2,5 ori a ASC pentru atorvastatină și a ASC pentru substanța activă (atorvastatină și metaboliți). Raport bazat pe o singură probă, recoltată la 8‑16 ore de la administrarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor coadministrate

Atorvastatina și Medicamentul administrat concomitent regimul de dozaj Medicament/doză (mg) Raportul Recomandare clinică ASC& 80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienții tratați cu digoxină zi, timp de timp de 20 de zile trebuie monitorizați 10 zile corespunzător. 40 mg o dată pe Contraceptiv oral o dată pe zi, 1,28 Fără recomandări specifice. zi, timp de 22 de timp de 2 luni 1,19 zile – noretindronă 1 mg

• etinilestradiol 35 µg 80 mg o dată pe Fenazonă, 600 mg, doză unică 1,03 Fără recomandări specifice. zi, timp de 15 zile 10 mg, doză Tipranavir 500 mg de două ori 1,08 Fără recomandări specifice. unică pe zi/ ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe Fosamprenavir 1400 mg de două 0,73 Fără recomandări specifice. zi, timp de 4 zile ori pe zi, timp de 14 zile 10 mg o dată pe Fosamprenavir 700 mg de două 0,99 Fără recomandări specifice. zi, timp de 4 zile ori pe zi/ ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină față de atorvastatină în

monoterapie).

• Administrarea concomitentă a dozelor repetate de atorvastatină și fenazonă nu a dus la efecte detectabile sau a dus la puține efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

Lirtonen este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării.

Femei de vârstă fertilă

Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Nu a fost stabilită siguranța utilizării în timpul alăptării. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeia gravidă. Au existat rar cazuri de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce concentrațiile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza fiind un proces cronic, de obicei întreruperea medicamentelor hipolipemiante pe durata sarcinii ar trebui să influențeze nesemnificativ riscul pe termen lung în asociere cu hipercolesterolemia primară.

Din aceste motive, Lirtonen nu trebuie utilizat la femeia însărcinată, la femeia care încearcă să rămână gravidă sau la femeia cu diagnostic neconfirmat de sarcină. Tratamentul cu Lirtonen trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la confirmarea diagnosticului de sarcină (vezi pct. 4.3)

Dacă în timpul tratamentului se descoperă o sarcină, Lirtonen trebuie întrerupt imediat.

Alăptarea

Amlodipina este excretată în laptele uman. Procentul din doza maternă care ajunge la sugar a fost estimat în intervalul intercuartilic 3‑7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Nu se cunoaște dacă atorvastatina și metaboliții acesteia sunt excretați în laptele matern. La șobolani, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza posibilității de apariție a unor reacții adverse severe, femeile aflate în tratament cu Lirtonen nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

În studiile efectuate la animale atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității masculine și feminine (vezi pct. 5.3).

La unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu s-au raportat modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potențial al amlodipinei asupra fertilității sunt insuficiente. Într-un studiu la șobolani s-au observat reacții adverse asupra fertilității masculine (vezi pct. 5.3).

Lirtonen 5 mg/10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține 5 mg de amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină) și 10 mg de atorvastatină (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Lirtonen 10 mg/10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține 10 mg de amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină) și 10 mg de atorvastatină (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Nucleul comprimatului:

Carbonat de calciu Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză Polisorbat 80 Amidon pregelatinizat Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Film de acoperire pentru comprimatele de 5 mg/10 mg:

Opadry II alb 85F18422 conține: -Alcool polivinilic parțial hidrolizat -Macrogol 4000 -Dioxid de titan (E171) -Talc

Film de acoperire pentru comprimatele de 10 mg/10 mg:

Opadry II albastru 85F20400 conține: -Alcool polivinilic parțial hidrolizat -Macrogol 4000 -Dioxid de titan (E171) -Talc -Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.