Bozilos 14 mg

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul sclerozei multiple.

Doze Adulți La adulți, doza recomandată pentru teriflunomidă este de 14 mg, o dată pe zi.

Copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste) La copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală:

• Copii și adolescenți cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi.
• Copii și adolescenți cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi.

La pacienții copii și adolescenți cu greutate corporală ≤40 kg, comprimatul filmat de BOZILOS poate fi divizat în două doze egale, pentru a furniza o doză exactă de 7 mg sau pentru a facilita administrarea.

Copiii și adolescenții care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuți la doza de 14 mg o dată pe zi.

Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.

Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici BOZILOS trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, din cauza datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate.

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, care nu efectuează şedinţe de dializă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de dializă nu au fost evaluaţi. Teriflunomida este contraindicată la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Teriflunomida este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Copii (cu vârsta sub 10 ani) Siguranţa şi eficacitatea teriflunomidei la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Comprimatele filmate sunt destinate administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apă. Comprimatul filmat cu linie mediană poate fi divizat în două doze egale, dacă este necesar, pentru a furniza o doză exactă sau pentru a facilita administrarea.

Monitorizare Înainte de tratament Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidă, trebuie evaluate următoarele:

• Tensiunea arterială
• Alanin aminotransferaza/glutamopiruvat transferaza serică (ALT/GPTS)
• Hemoleucograma completă, inclusiv formula leucocitară şi numărul de trombocite.

În timpul tratamentului În timpul tratamentului cu teriflunomidă, trebuie monitorizate următoarele:

• Tensiunea arterială o Se verifică periodic
• Alanin aminotransferaza/glutamopiruvat transferaza serică (ALT/GPTS) o Enzimele hepatice trebuie evaluate la interval de cel puțin patru săptămâni pe parcursul primelor 6 luni de tratament și la intervale regulate ulterior. o Trebuie luată în considerare o monitorizare suplimentară atunci când BOZILOS este administrat pacienților cu afecțiuni hepatice pre-existente, în asociere cu alte medicamente cu potential hepatotoxic sau așa cum este indicat de semnele și simptomele clinice, precum greață, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie sau icter și/sau urină de culoare închisă inexplicabile. Enzimele hepatice trebuie evaluate la interval de două săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament și la interval de cel puțin 8 săptămâni ulterior, timp de cel puțin 2 ani de la inițierea tratamentului. o În cazul în care creșterile valorilor ALT (GPTS) sunt cuprinse între de 2 și până la 3 ori limita superioară a valorilor normale, monitorizarea trebuie efectuată săptămânal.
• Hemoleucograme complete trebuie efectuate pe baza semnelor şi simptomelor clinice (de exemplu infecţii) din timpul tratamentului.

Procedura de eliminare accelerată Teriflunomida este eliminată lent din plasmă. În absenţa unei proceduri de eliminare accelerată, durează în medie 8 luni până când se ating concentraţii plasmatice mai mici de 0,02 mg/l, cu toate că, din cauza variabilităţii individuale a clearance-ului substanţei, poate dura până la 2 ani. După întreruperea tratamentului cu teriflunomidă, se poate utiliza oricând o procedură de eliminare accelerată (vezi pct. 4.6 şi 5.2 pentru detalii referitoare la procedură).

Reacţii hepatice La pacienţii trataţi cu teriflunomidă, s-a observat creşterea valorilor enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Aceste creşteri au apărut, mai ales, în primele 6 luni de tratament.

În timpul tratamentului cu teriflunomidă, au fost observate cazuri de afectare hepatică indusă medicamentos (AHIM), care uneori au pus în pericol viața. Cele mai multe cazuri de AHIM au apărut cu o perioadă de timp până la debut de câteva săptămâni sau câteva luni de la inițierea tratamentului cu teriflunomidă, însă AHIM poate apărea și în cazul utilizării prelungite.

Riscul de creștere a valorilor enzimelor hepatice și de apariție a AHIM la administrarea teriflunomidei poate fi mai mare la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente, tratament concomitent cu alte medicamente hepatotoxice și/sau în cazul consumului de cantități crescute de alcool etilic. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnale și simptomele de afectare hepatică.

Dacă este suspectată afectarea hepatică, trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă și luată în considerare procedura de eliminare accelerată. În cazul în care se confirmă valorile crescute ale enzimelor hepatice (mai mari decât 3 ori LSVN), trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă.

În cazul întreruperii tratamentului, testele pentru funcția hepatică trebuie monitorizate până la

normalizarea valorilor transaminazelor.

Hipoproteinemie Deoarece teriflunomida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, iar această legare este dependentă de concentraţia de albumină, este de aşteptat ca valorile concentraţiei plasmatice a teriflunomidei libere să fie crescute la pacienţii cu hipoproteinemie, de exemplu în cazul sindromului nefrotic. Teriflunomida nu trebuie utilizată la pacienţii cu stări de hipoproteinemie severă.

Tensiune arterială În timpul tratamentului cu teriflunomidă poate apărea creşterea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie controlată înainte de inițierea tratamentului cu teriflunomidă şi, periodic, ulterior. Creșterea tensiunii arteriale trebuie tratată în mod adecvat înainte de şi în timpul tratamentului cu teriflunomidă.

Infecţii La pacienţii cu o infecţie activă severă, iniţierea tratamentului cu teriflunomidă trebuie amânată până la vindecarea acesteia. În studiile placebo–controlate, nu a fost observată creşterea incidenței infecţiilor grave la administrarea teriflunomidei (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, din cauza efectului imunomodulator al teriflunomidei, dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului, iar înainte de reiniţierea tratamentului trebuie reevaluate beneficiile şi riscurile acestuia. Din cauza timpului de înjumătăţire prelungit, poate fi avută în vedere eliminarea accelerată prin administrarea de colestiramină sau cărbune activat. Pacienţii trataţi cu teriflunomidă trebuie instruiţi să raporteze unui medic simptomele unor infecţii. Pacienţii cu infecţii active acute sau cronice nu trebuie să înceapă tratamentul cu teriflunomidă până când infecţia(infecţiile) nu se vindecă. Nu este cunoscută siguranţa administrării teriflunomidei la pacienţi cu tuberculoză latentă, deoarece testele de depistare a tuberculozei nu au fost efectuate sistematic în cadrul studiilor clinice. Pacienţii cu rezultate pozitive la testele de depistare a tuberculozei trebuie trataţi conform practicii medicale standard înainte de tratament.

Reacţii respiratorii După punerea pe piață, la administrarea teriflunomidei au fost raportate boală pulmonară interstițială (BPI), precum și cazuri de hipertensiune pulmonară. Riscul poate fi crescut la pacienţii care au avut BPI în antecedentele personale.

Este posibil ca boala pulmonară interstițială să prezinte un debut acut în orice moment pe parcursul tratamentului și un tablou clinic variabil. Boala pulmonară interstițială poate fi letală. Debutul recent sau agravarea simptomelor pulmonare, cum sunt tusea persistentă şi dispneea, pot fi un motiv de întrerupere a tratamentului şi de efectuare a unor investigaţii suplimentare, după cum este necesar. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, trebuie avută în vedere inițierea unei proceduri de eliminare accelerată.

Reacţii hematologice A fost observată o scădere medie a numărului de leucocite cu mai puţin de 15% faţă de valorile de la momentul iniţial (vezi pct. 4.8). Ca măsură de precauţie, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să fie disponibilă o hemoleucogramă completă, efectuată recent, inclusiv formula leucocitară şi numărul de trombocite, iar în timpul tratamentului trebuie efectuată hemoleucograma completă în funcţie de semnele şi simptomele clinice (de exemplu, infecţii).

La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie pre-existente, precum şi la pacienţii cu funcție medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie avută în vedere efectuarea procedurii de eliminare accelerată (vezi mai sus) pentru scăderea valorilor plasmatice ale teriflunomidei. În cazurile cu reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă şi orice tratament mielosupresor concomitent şi trebuie avută în vedere efectuarea procedurii de eliminare accelerată a teriflunomidei. Reacţii cutanate La administrarea teriflunomidei, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate grave, uneori letale, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) şi reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Dacă se observă reacţii cutanate şi/sau la nivelul mucoaselor (stomatită ulcerativă) care ridică suspiciunea unor reacţii cutanate generalizate importante şi severe (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică – sindromul Lyell sau reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice), trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă şi orice alt tratament asociat, posibil implicat, şi trebuie iniţiată imediat procedura de eliminare accelerată. În astfel de cazuri, pacienţii nu trebuie expuşi din nou la teriflunomidă (vezi pct. 4.3).

În timpul utilizării teriflunomidei, au fost raportate cazuri de psoriazis nou apărut (inclusiv psoriazis pustulos) și cazuri de agravare a psoriazisului preexistent. Pot fi luate în considerare întreruperea tratamentului și inițierea unei proceduri de eliminare accelerată, ținându-se cont de boala pacientului și de antecedentele medicale ale acestuia.

Neuropatie periferică La pacienţii trataţi cu teriflunomidă, au fost raportate cazuri de neuropatie periferică (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor, aceasta s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu teriflunomidă. Cu toate acestea, a existat o variabilitate mare în ceea ce privește rezultatul final; de exemplu, la anumiţi pacienţi neuropatia s-a remis, iar la alţi pacienţi simptomele au persistat. Dacă un pacient tratat cu teriflunomidă dezvoltă o neuropatie periferică confirmată, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu teriflunomidă şi efectuarea procedurii de eliminare accelerată.

Vaccinare Două studii clinice au evidenţiat că vaccinările cu neoantigen inactivat (prima vaccinare) sau cu antigen de rapel (reexpunere) au fost sigure şi eficace în timpul tratamentului cu teriflunomidă. Vaccinarea cu virusuri vii atenuate poate prezenta un risc de infecţii şi, prin urmare, trebuie evitată.

Terapii imunosupresoare sau imunomodulatoare Deoarece leflunomida este precursorul teriflunomidei, nu este recomandată administrarea teriflunomidei în asociere cu leflunomida. Nu a fost evaluată asocierea cu terapii antineoplazice sau imunosupresoare, utilizate în tratamentul SM. Studiile de evaluare a siguranţei, în cadrul cărora teriflunomida a fost administrată în asociere cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer timp de până la un an, nu au evidenţiat probleme specifice legate de siguranţă, dar a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu administrarea de teriflunomidă în monoterapie. Siguranţa pe termen lung a acestor asocieri în tratamentul sclerozei multiple nu a fost stabilită.

Schimbarea tratamentului la sau de la BOZILOS Pe baza datelor clinice legate de administrarea teriflunomidei în asociere cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer, nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidă după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidă.

Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului, dacă administrarea de teriflunomidă este iniţiată imediat, expunerea concomitentă şi, prin urmare, efectele imune concomitente pot persista timp de până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De aceea, este necesară precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidă.

Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al fingolimodului, după întreruperea acestuia sunt necesare un interval de 6 săptămâni fără tratament, pentru eliminarea din circulaţie, şi o perioadă de 1 până la 2 luni pentru ca numărul de limfocite să revină în limitele valorilor normale. Inițierea administrării teriflunomidei în timpul acestui interval va determina expunerea concomitentă la fingolimod. Aceasta poate duce la un efect cumulativ asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă precauţie.

La pacienţii cu SM, t1/2z median a fost de aproximativ 19 zile după administrarea repetată a unor doze de 14 mg. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu teriflunomidei, inițierea altor tratamente pe perioada reprezentată de timpul de înjumătăţire multiplicat cu 5 (de aproximativ 3,5 luni, deşi poate fi o perioadă mai lungă la anumiţi pacienţi) va determina expunerea concomitentă la teriflunomidă. Aceasta poate duce la un efect cumulativ asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă precauţie.

Interferență cu determinarea valorilor serice de calciu ionic Măsurarea valorilor serice de calciu ionic poate indica valori fals reduse în timpul tratamentului cu leflunomidă și/sau teriflunomidă (metabolitul activ al leflunomidei), în funcție de tipul de analizor al calciului ionic utilizat (de exemplu analizor pentru gazele sanguine). Prin urmare, credibilitatea valorilor serice reduse de calciu ionic observate trebuie pusă sub semnul întrebării la pacienții tratați cu leflunomidă sau teriflunomidă. În cazul unor măsurători incerte, se recomandă determinarea concentrației totale de calciu seric corectate în funcție de albumină.

Copii și adolescenți Pancreatită În studiul clinic pediatric, la pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă au fost observate cazuri de pancreatită, unele acute (vezi pct. 4.8). Simptomele clinice au inclus dureri abdominale, greață și/sau vărsături. La acești pacienți, valorile amilazei și lipazei serice au fost crescute. Timpul până la debut a variat de la câteva luni până la trei ani. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice ale pancreatitei. Dacă se suspectează pancreatită, trebuie determinate valorile enzimelor pancreatice și ale parametrilor de laborator aferenți. Dacă pancreatita este confirmată, administrarea teriflunomidei trebuie întreruptă și trebuie inițiată procedura de eliminare accelerată (vezi pct. 5.2).

Excipienți Comprimatele de BOZILOS conţin lactoză și sodiu. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la pacienţii trataţi cu teriflunomidă (7 mg și 14 mg) au fost: cefalee (17,8%, 15,7%), diaree (13,1%, 13,6%), valori serice crescute ale ALT (13%, 15%), greaţă (8%, 10,7%) şi alopecie (9,8%, 13,5%). În general, cefaleea, diareea, greaţa şi alopecia au fost uşoare sau moderate, tranzitorii şi, rareori, au determinat întreruperea tratamentului.

Teriflunomida este metabolitul principal al leflunomidei. Profilul de siguranță al leflunomidei la pacienții cu poliartrită reumatoidă sau artrită psoriazică poate fi pertinent atunci când se prescrie teriflunomidă la pacienții cu SM.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Teriflunomida a fost evaluată la un total de 2267 pacienți expuși la teriflunomidă (1155 la teriflunomidă în doză de 7 mg și 1112 teriflunomidă în doză de 14 mg), administrată o dată pe zi, pentru o durată mediană de aproximativ 672 zile în cadrul a patru studii placebo-controlate (1045 cu teriflunomidă în doză de 7 mg și 1002 pacienți cu teriflunomidă în doză de 14 mg) și a unui studiu cu comparator activ (110 pacienți în fiecare dintre grupurile de tratament cu teriflunomidă) efectuat la pacienți adulți cu forme recurente de SM (scleroză multiplă recurentă, SMR).

Tulburări psihice Anxietate

Tulburări ale Cefalee Parestezie Hiperestezie sistemului nervos Sciatică Nevralgie Sindrom de tunel Neuropatie carpian periferică

Tulburări Palpitaţii cardiace Tulburări Hipertensiune vasculare arterialăb Tulburări Boală Hipertensiune respiratorii, pulmonară pulmonară toracice şi interstiţială mediastinale Tulburări gastro- Diaree, Pancreatităb,c Stomatită intestinale Greaţă Dureri abdominale Colită superioare Vărsături Dureri dentare

Tulburări Creştereb a Creştereb a Hepatită Afectare hepatică hepatobiliare valorilor concentrațiilor acută indusă serice ale plasmatice ale medicamentos alanin gama- (AHIM) aminotrans-glutamiltrans-ferazei ferazei (GGT), (ALT) Creştereb a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei

Tulburări Dislipidemie metabolice și de nutriție Afecţiuni Alopecie Erupţii cutanate Modificări la cutanate şi ale tranzitorii nivelul ţesutului Acnee unghiilor, subcutanat Psoriazis (inclusiv psoriazis pustulos)a,b, Reacţii cutanate severea Tulburări Dureri musculo-musculo-scheletice scheletice şi ale Mialgii ţesutului Artralgii conjunctiv Tulburări renale Polakiurie şi ale căilor urinare Tulburări ale Menoragii aparatului genital şi sânului Tulburări Durere generale şi la Asteniea nivelul locului de administrare Investigaţii Scădere ponderală diagnostice Scădere a numărului de neutrofileb Scădere a numărului de leucociteb Creştere a valorilor plasmatice ale creatin fosfokinazei Leziuni, Durere post-intoxicaţii şi traumatică complicaţii legate de procedurile utilizate a vă rugăm să citiţi paragraful cu descrierea detaliată b vezi pct. 4.4 c la copii și adolescenți, frecvența este „frecvente” pe baza unui studiu clinic controlat, efectuat la copii și adolescenți; la adulți, frecvența este „mai puțin frecvente”

Descrierea reacţiilor adverse selectate Alopecie Alopecia, manifestată sub formă de subţiere a firului de păr, scădere a densităţii părului, cădere a părului, asociate sau nu cu modificarea texturii părului, a fost raportată la 13,9% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 5,1% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai multe cazuri au descris căderea difuză sau generalizată pe tot scalpul (nu a fost raportată căderea completă a părului), au apărut cel mai frecvent în primele 6 luni de tratament şi s-au remis la 121 din 139 de pacienţi (87,1%) trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg. Întreruperea tratamentului din cauza alopeciei a fost de 1,3% în grupul tratat cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 0,1% în grupul la care s-a administrat placebo.

Reacţii hepatice În cadrul studiilor placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, au fost depistate următoarele:

Creştere a valorilor serice ale ALT (pe baza datelor de laborator), faţă de valorile de la momentul iniţial – evaluarea siguranţei populaţiei din studiile placebo-controlate Placebo (N=997) Teriflunomidă 14 mg (N=1002) >3 LSVN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 LSVN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) >10 LSVN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) >20 LSVN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALT >3 LSVN şi bilirubinemia totală >2 LSVN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)

Creşteri uşoare ale valorilor serice ale transaminazelor, valori serice ale ale ALT mai mici sau egale cu de 3 ori LSVN au fost mai frecvent observate în grupurile de tratament cu teriflunomidă, comparativ cu placebo. Frecvenţa creşterilor de peste 3 ori LSVN sau mai mari a fost echilibrată în cadrul grupurilor de tratament. Aceste creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut, mai ales, în primele 6 luni de tratament şi au fost reversibile după oprirea acestuia. Timpul de remitere a variat între luni şi ani.

Reacţii asupra tensiunii arteriale În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, au fost stabilite următoarele:

• tensiunea arterială sistolică a fost mai mare de 140 mmHg la 19,9% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 15,5% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo;
• tensiunea arterială sistolică a fost mai mare de 160 mmHg la 3,8% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 2,0% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo;
• tensiunea arterială diastolică a fost mai mare de 90 mmHg la 21,4% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 13,6% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Infecţii În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, nu a fost observată creşterea incidenței infecţiilor grave la administrarea teriflunomidei în doză de 14 mg (2,7%), comparativ cu placebo (2,2%). Infecţii oportuniste grave au apărut la 0,2% din subiecţii fiecărui grup. După punerea pe piaţă, au fost raportate infecţii severe, inclusiv sepsis, uneori letale.

Reacţii hematologice În studiile placebo-controlate efectuate cu BOZILOS la pacienți adulți, a fost observată o scădere medie a numărului de leucocite (WBC) (sub 15% faţă de valorile la momentul iniţial, în principal scăderea neutrofilelor şi limfocitelor), cu toate că la anumiţi pacienţi a fost observată o scădere mai mare. Această scădere a numărului mediu faţă de momentul iniţial a apărut în timpul primelor 6 săptămâni, apoi s-a stabilizat în timp, pe parcursul tratamentului, dar la valori scăzute (o scădere cu mai puţin de 15% faţă de momentul iniţial). Efectul asupra numărului eritrocitelor (RBC) (sub 2%) şi trombocitelor (sub 10%) a fost mai puţin pronunţat.

Neuropatie periferică În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, neuropatia periferică, incluzând atât polineuropatia, cât şi mononeuropatia (de exemplu sindrom de tunel carpian), a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu teriflunomidă, decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile placebo-controlate tip pivot, incidenţa neuropatiei periferice diagnosticată prin teste de determinare a vitezei de conducere nervoasă a fost de 1,9% (17 pacienţi din 898) pentru teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 0,4% (4 pacienţi din 898) pentru placebo. Tratamentul a fost întrerupt la 5 pacienţi cu neuropatie periferică, trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg. Recuperarea a fost raportată la 4 dintre aceşti pacienţi, după întreruperea tratamentului.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) În experienţa din studiile clinice nu pare să existe un risc crescut de afecţiuni maligne la administrarea teriflunomidei. Riscul afecţiunilor maligne, în special al afecţiunilor limfoproliferative, este crescut la utilizarea unor alte medicamente care influenţează sistemul imunitar (efect de clasă).

Reacţii cutanate severe După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate severe la administrarea teriflunomidei (vezi pct. 4.4).

Astenie În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți, frecvența asteniei a fost 2,0%, 1,6% și 2,2% în cazul grupurilor de studiu cărora li s-a administrat placebo, teriflunomidă 7 mg și respectiv teriflunomidă 14 mg.

Psoriazis În studiile controlate cu placebo, frecvența psoriazisului a fost de 0,3%, 0,3% și 0,4% în grupurile cu placebo, teriflunomidă 7 mg și, respectiv, teriflunomidă 14 mg.

Tulburări gastro-intestinale În cadrul utilizării după punerea pe piață a teriflunomidei la adulți, a fost raportată rareori pancreatită, inclusiv cazuri de pancreatită necrozantă și pseudochist pancreatic. Evenimentele pancreatice pot apărea în orice moment în timpul tratamentului cu teriflunomidă, ceea ce poate duce la spitalizare și/sau poate necesita tratament corectiv.

Copii și adolescenţi Profilul de siguranță observat la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și 17 ani) cărora li s-a administrat teriflunomidă zilnic a fost, în general, similar cu cel observat la pacienții adulți. Cu toate acestea, în studiul pediatric (166 pacienți: 109 în grupul cu teriflunomidă și 57 în grupul cu placebo), au fost raportate cazuri de pancreatită la 1,8% (2/109) dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, comparativ cu niciunul din grupul cu placebo, în faza dublu-orb. Unul dintre aceste evenimente a dus la spitalizare și a necesitat tratament corectiv. La copii și adolescenți tratați cu teriflunomidă în faza deschisă a studiului, au fost raportate 2 cazuri suplimentare de pancreatită (unul a fost raportat ca eveniment grav, celălalt a fost un eveniment non-grav, de intensitate ușoară) și un caz de pancreatită acută gravă (cu pseudo-papilom). La doi dintre acești 3 pacienți, pancreatita a dus la spitalizare. Simptomele clinice au inclus dureri abdominale, greață și/sau vărsături, iar valorile amilazei și lipazei serice au fost crescute la acești pacienți. Toți pacienții și-au revenit după întreruperea tratamentului și efectuarea procedurii de eliminare accelerată (vezi pct. 4.4) și instituirea tratamentului corectiv.

Următoarele reacții adverse au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la populația adultă:

• Alopecia a fost raportată la 22,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 12,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
• Infecțiile au fost raportate la 66,1% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 45,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Dintre acestea, rinofaringita și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate mai frecvent pentru teriflunomidă.
• Creșterea valorilor CPK a fost raportată la 5,5% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea cazurilor au fost asociate cu exerciții fizice documentate.
• Parestezia a fost raportată la 11,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
• Durerea abdominală a fost raportată la 11,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro