Lapatinib Stada 250 mg

Tratamentul cu Lapatinib trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Tumorile care exprimă HER2 (ErbB2) în exces sunt definite ca IHC3+, sau IHC2+ cu amplificare genică, sau doar amplificare genică. Starea HER2 trebuie determinată prin metode precise şi validate.

Doze Mod de administrare al asocierii Lapatinib / capecitabină

Doza recomandată de Lapatinib este 1250 mg (adică cinci comprimate) o dată pe zi, continuu.

Doza recomandată de capecitabină este de 2000 mg/m2 /zi, administrată în 2 prize, la interval de 12 ore, în zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile (vezi pct. 5.1). Capecitabina trebuie administrată în timpul mesei sau în primele 30 de minute după masă. Vă rugăm să consultaţi informaţiile complete de prescriere ale capecitabinei.

Mod de administrare al asocierii Lapatinib / trastuzumab Doza recomandată de Lapatinib este 1000 mg (adică 4 comprimate) o dată pe zi, administrate continuu. Doza recomandată de trastuzumab este de 4 mg/kg administrată intravenos ca doză de atac, urmată de o doză de 2 mg/kg intravenos săptămânal (vezi pct. 5.1). Vă rugăm să consultaţi informaţiile complete de prescriere ale trastuzumab.

Mod de administrare al asocierii Lapatinib / inhibitor de aromatază Doza recomandată de Lapatinib este 1500 mg (adică şase comprimate) o dată pe zi, continuu. Pentru detalii referitoare la doză, vă rugăm să consultaţi informaţiile complete de prescriere ale inhibitorului de aromatază administrat în asociere.

Amânarea dozei şi scăderea dozei

Evenimente cardiace Administrarea Lapatinib trebuie întreruptă la pacienţii cu simptome asociate unei scăderi a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS), de gradul 3 conformINC CTCEA (Institutului Naţional de Cancer, Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ) sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub limita inferioară a normalului(vezi pct. 4.4). Lapatinib poate fi readministrat, într-o doză redusă (750 mg/zi în asociere cu trastuzumab, 1000 mg/zi în asociere cu capecitabină sau 1250 mg/zi în asociere cu un inhibitor de aromatază) după un interval de cel puţin 2 săptămâni şi dacă FEVS revine la normal, iar pacientul este asimptomatic.

Pneumonie interstiţială / pneumonie Administrarea Lapatinib trebuie oprită definitiv la pacienţii care au simptome pulmonare de gradul 3 INC CTCEA sau mai mare (vezi pct. 4.4).

Diareea Administrarea Lapatinib trebuie întreruptă la pacienţi cu diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicaţii (crampe abdominale moderate spre severe, greaţă sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 INC CTCEA, status de performanţă scăzut, febră, sepsis, neutropenie, hemoragii francă sau deshidratare) (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Lapatinib poate fi reintrodus într-o doză mai mică (scăzută de la 1000 mg/zi la750 mg/zi, de la 1250 mg/zi la 1000 mg/zi sau de la 1500 mg/zi la 1250 mg/zi) când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puţin. Administrarea Lapatinib trebuie oprită definitiv la pacienţii cu diaree de gradul 4 INC CTCEA.

Alte toxicităţi Oprirea sau întreruperea temporară a administrării de Lapatinib poate fi luată în considerare atunci când un pacient dezvoltă toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 INC CTCEA. Administrarea poate fi reluată, atunci când toxicitatea se ameliorează până la grad 1 sau mai mic, fie cu 1000 mg/zi în asociere cu trastuzumab,1250 mg/zi în asociere cu capecitabină sau 1500 mg/zi în asociere cu un inhibitor de aromatază. Dacă toxicitatea reapare, atunci Lapatinib trebuie reiniţiat cu o doză mai mică (750 mg/zi în asociere cu trastuzumab,1000 mg/zi în asocire cu capecitabină sau 1250 mg/zi în asociere cu un inhibitor de aromatază).

Insuficienţa renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă prudenţă, întrucât nu există experienţă cu Lapatinib la această grupă populațională (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa hepatică Tratamentul cu Lapatinib trebuie întrerupt dacă modificările funcţiei hepatice sunt severe și nu trebuie reinițiat la acești pacienţi.(vezi pct. 4.4).

Administrarea de Lapatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudenţă, având în vedere expunerea crescută la medicament. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Vârstnici Datele privind administrarea de Lapatinib / capecitabină şi Lapatinib / trastuzumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani sunt limitate. Într-un studiu clinic de fază III cu Lapatinib în asociere cu letrozol, din numărul total al pacienţilor cu neoplasm mamar metastatic cu receptori hormonali prezenţi (populaţia cu intenţie de tratament N = 642), 44% au avut ≥65 ani. În general, nu au fost observate diferenţe privind eficacitatea şi siguranţa asocierii Lapatinib cu letrozol între aceşti pacienţi şi pacienţii <65 ani.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării Lapatinib la copii şi adolescenţi cu vârsta de sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Lapatinib este pentru administrare orală. Doza zilnică de Lapatinib nu trebuie divizată în mai multe prize. Lapatinib trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau după ingestia de alimente. Pentru a scădea variabilitatea interindividuală, administrarea de Lapatinib trebuie standardizată în relaţie cu ingestia de alimente, de exemplu, întotdeauna cu o oră înainte de masă (vezi pct. 4.5 şi 5.2 pentru informaţii privind absorbţia).

Dozele omise nu trebuie înlocuite, administrarea reluându-se cu următoarea doză zilnică stabilită (vezi pct. 4.9).

Trebuie consultate informaţiile complete de prescriere ale medicamentului administrat concomitent pentru a afla detalii importante referitoare la doze, care includ scăderea dozei, contraindicaţiile şi informaţiile privind siguranţa.

Datele clinice au arătat că Lapatinib în asociere cu chimioterapie este mai puţin eficient decât trastuzumab în asociere cu chimioterapie.

Toxicitate cardiacă Lapatinib a fost asociat cu raportări de scăderi ale FEVS (vezi pct 4.8). Lapatinib nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică. La pacienţii cu afecţiuni care pot influenţa funcţia ventriculului stâng (incluzând administrarea concomitentă de medicamente cu potenţial cardiotoxic), Lapatinib trebuie administrat cu prudenţă. Evaluarea funcţiei cardiace, incluzând determinarea FEVS,trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea iniţierii tratamentului cu Lapatinib, pentru a verifica dacă la momentul iniţial pacientul are o FEVS în limitele valorilor normale. FEVS trebuie evaluată în continuare de-a lungul tratamentului cu Lapatinib, pentru a depista o eventuală scădere sub valoarea normală (vezi pct. 4.2). În unele cazuri, scăderea FEVS poate fi severă şi poate duce la insuficienţă cardiacă. Au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morţii fiind incertă. În studii efectuate în cadrul programului clinic de dezvoltare a lapatinib, au fost raportate evenimente cardiace care includ scăderi ale FEVS la aproximativ 1% din pacienţi. Scăderi simptomatice ale FEVS au fost observate la aproximativ 0,3% din pacienţii trataţi cu lapatinib. Totuşi, într-un studiu pivot când lapatinib a fost administrat în asociere cu trastuzumab în tratamentul cancerului metastatic, incidenţa evenimentelor

cardiace, inclusiv scăderi ale FEVS, a fost mai mare (7%) comparativ cu grupul în care lapatinib a fost administrat în monoterapie (2%). Evenimentele cardiace observate în acest studiu au fost comparabile în natura lor şi ca severitate cu cele observate anterior cu lapatinib.

Într-un studiu dedicat, controlat cu placebo, încrucişat, la subiecți cu tumori solide în stadiu avansat, a fost demonstrată o prelungire a intervalului QTc dependentă de doză.

Se recomandă precauţie dacă Lapatinib este administrat la pacienţi cu afecţiuni care pot determina prelungirea intervalului QTc (incluzând hipokaliemie, hipomagneziemie și sindrom QT lung congenital), administrarea concomitentă cu alte medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau afecțiuni care cresc expunerea la lapatinib, cum este administrarea concomitentă cu inhibitori potenți CYP3A4. Hipokaliemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului. Trebuie efectuate electrocardiograme, cu măsurarea intervalului QT, cu una până la două săptămâni înainte de începerea terapiei cu Lapatinib. Când este indicat clinic, adică după inițierea unui tratament concomitent care poate afecta intervalul QT sau care poate interacționa cu lapatinib, trebuie avută în vedere, de asemenea, efectuarea de EKG.

Boală pulmonară interstiţială şi pneumonie Lapatinib a fost asociat cu raportări de toxicitate pulmonară, inclusiv boală pulmonară interstiţială şi pneumonie (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de toxicitate pulmonară (dispnee, tuse, febră) şi tratamentul oprit în cazul pacienţilor ale căror simptome sunt de grad 3 INC CTCEA sau mai mare. Toxicitatea pulmonară poate fi severă şi poate determina insuficienţă respiratorie. Au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morţii fiind incertă.

Hepatoxicitate În timpul utilizării Lapatinib apare hepatotoxicitate, care, în cazuri rare, poate fi letală. Hepatotoxicitatea poate apărea în decurs de câteva zile până la câteva luni după iniţierea tratamentului. În momentul iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi despre potenţialul hepatotoxic. Funcţia hepatică (valorile transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline) trebuie monitorizată înaintea începerii tratamentului şi apoi lunar, sau în funcţie de starea clinică. Tratamentul cu Lapatinib trebuie întrerupt dacă modificările funcţiei hepatice sunt severe, iar pacienţii nu trebuie să fie repuși pe tratament. Pacienţii purtători ai alelelor HLA DQA102:01 şi DRB107:01 prezintă risc crescut de hepatotoxicitate asociată cu administrarea Lapatinib. Într-un studiu clinic randomizat, de amploare, în care s-a administrat Lapatinib în monoterapie (n = 1194), frecvenţa cumulată a leziunilor hepatice severe (ALT > 5 ori decât limita superioară a normalului, INC CTCEA grad 3) după 1 an de tratament a fost 2,8%. Frecvenţa cumulată la purtătorii de alele DQA102:01 şi DRB107:01 a fost de 10,3%, iar la non-purtători a fost de 0,5%. Riscul prezenţei alelelor HLA este frecvent (15 până la 25%) la populaţia caucaziană, asiatică, africană şi hispanică, dar este mai mic (1%) la populaţia japoneză.

Prudenţa este obligatorie dacă Lapatinib este prescris la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă și la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Diareea Diareea, inclusiv diareea severă, a fost raportată în tratamentul cu Lapatinib (vezi pct. 4.8). Diareea poate pune viaţa în pericol dacă e însoţită de deshidratare, insuficienţă renală, neutropenie şi/sau dezechilibru electrolitic şi au fost raportate cazuri letale. Diareea apare în general devreme în timpul tratamentului cu Lapatinib, la aproape jumătate din pacienţi apărând diareea în primele 6 zile de tratament. Acesta durează, de obicei, 4-5 zile. Diareea indusă de Lapatinib este, de obicei, de grad mic, diareea severă de grad 3 şi 4 INC CTCEA apărând la <10% și <1% dintre pacienţi. În momentul începerii tratamentului, trebuie determinate caracteristicile tranzitului intestinal al pacienţilor şi orice alte simptome (de exemplu febră, crampe dureroase, greaţă, vărsături, ameţeli şi senzaţia de sete)pentru a permite sesizarea modificărilor care apar pe parcursul tratamentului şi pentru a ajuta identificarea pacienţilor cu risc crescut de diaree. Pacienţii trebuie sfătuiţi să semnaleze rapid orice modificare a tranzitului intestinal. În potenţialele cazuri severe de diaree, trebuie luată în considerare determinarea numărului de neutrofile şi măsurarea temperaturii corpului. Tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice este important. Cazurile severe de diaree pot necesita

administrarea orală sau intravenoasă de electroliţi şi lichide, administrarea de antibiotice cum ar fi fluorochinolone (în special dacă diareea persistă peste 24 de ore, este prezentă febra sau gradul 3 sau 4 de neutropenie) şi întreruperea temporară sau oprirea terapiei cu Lapatinib (vezi pct. 4.2 – amânarea dozei şi scăderea dozei – diareea).

Reacţii cutanate grave În urma administrării Lapatinib au fost raportate reacţii cutanate grave. Tratamentul cu Lapatinib trebuie întrerupt dacă se suspectează eritem multiform sau reacţii care pun viaţa în pericol, cum este sindromul Stevens-Johnson, sau necroliză toxică epidermică (adică erupţie cutanată progresivă cu pustule sau leziuni ale mucoasei).

Tratamentul concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A4 Tratamentul concomitent cu inductori ai CYP3A4 trebuie evitat datorită riscului de scădere a expunerii la lapatinib (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat datorită riscului de expunere crescută la lapatinib (vezi pct. 4.5).

Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu Lapatinib (vezi pct. 4.5).

Administrarea orală concomitentă de Lapatinib cu medicamente cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 şi/sau CYP2C8 trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care cresc pH-ul gastric, deoarece solubilitatea şi absorbţia lapatinib pot scădea (vezi pct. 4.5).

Lapatinib conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa lapatinibului a fost evaluată în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice pentru diverse neoplazii la mai mult de 20 000 pacienţi, și anume la 198 pacienţi care au primit lapatinib în asociere cu capecitabină, 149 pacienţi care au primit lapatinib în asociere cu trastuzumab şi 654 pacienţi care au primit lapatinib în asociere cu letrozol (vezi pct. 5.1).

Cele mai frecvente reacţii adverse (>25%) în timpul terapiei cu lapatinib au fost cele gastrointestinale (cum sunt diaree, greaţă şi vărsături) şi erupţiile cutanate tranzitorii. De asemenea, eritrodisestezia palmo-plantară (EPP) a fost frecventă (> 25%) când lapatinib a fost administrat în asociere cu capecitabină. Incidenţa EPP a fost similară în braţul cu lapatinib plus capecitabină cât şi în braţul cu capecitabină în monoterapie. Diareea a fost cea mai frecventă dintre reacţiile adverse care au dus la oprirea tratamentului la administrarea lapatinib în asociere cu capecitabină sau cu letrozol.

Nu au fost raportate reacţii adverse suplimentare privind asocierea lapatinibului cu trastuzumab. A fost înregistrată o creştere a incidenţei toxicității cardiace, dar aceste evenimente au fost comparabile prin natura şi severitatea lor cu cele raportate din programul clinic al lapatinibului ( vezi pct 4.4 – toxicitate cardiacă). Datele au fost obţinute dintr-un studiu pivot în care 149 de pacienţi au fost expuşi acestei combinaţii.

Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității, în cadrul fiecărei grupe de frecvență

Tulburări ale sistemului imunitar

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hiperbilirubinemie, hepatotoxicitate (vezi pct. 4.4) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv dermatită acneiformă) (vezi pct. 4.2 –amânarea dozei şi reducerea dozei – alte toxicităţi), xerodermie+, eritrodisestezie palmo-plantară, alopecie+, prurit+. Frecvente Afecţiuni ale unghiilor, incluzând paronichie, fisuri cutanate Cu frecvenţă Reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens Johnson necunoscută (SJS) și necroliză epidemică toxică (NET) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Dureri ale extremităţilor+, dorsalgii+, artralgii+ †.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate, inflamaţii ale mucoaselor, astenie+

• Aceste reacţii adverse au fost observate la administrarea lapatinib în asociere cu capecitabină. + Aceste reacţii adverse au fost observate la administrarea lapatinib în asociere cu letrozol. Reacții adverse din raportări spontane și literatura de specialitate.

Descrierea anumitor reacţii adverse Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng şi prelungirea intervalului QT Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) a fost raportată la circa 1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib, şi a fost asimptomatică în peste 70% dintre cazuri. Scăderile FEVS s-au remis ori s-au ameliorat la peste 70% dintre cazuri, dintre acestea aproximativ 60% la oprirea tratamentului cu lapatinib iar la aproximativ 40% din aceste cazuri tratamentul cu lapatinib a fost continuat. Scăderi simptomatice ale FEVS au fost observate la aproximativ 0,3% dintre pacienţii

cărora li s-a administrat monoterapie cu lapatinib sau lapatinib în asociere cu alte medicamente antineoplazice. Reacţiile adverse observate au fost dispnee, insuficienţă cardiacă şi palpitaţii. În general 58% dintre aceşti pacienţi simptomatici şi-au revenit. Scăderea FEVS a fost raportată la 2,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu capecitabină, comparativ cu 1,0% în cazul capecitabinei în monoterapie. Scăderea FEVS a fost raportată la 3,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu letrozol, comparativ cu 1,3% în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat letrozol plus placebo. Au fost raportate scăderi ale FEVS la 6,7% din pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în combinaţie cu trastuzumab, comparativ cu 2,1% la pacienţii cărora li s-a administrat numai lapatinib.

Într-un studiu dedicat privind intervalul QT, la pacienții cu tumori solide în stadiu avansat, a fost observată o prelungire dependentă de concentraţie, a intervalului QTcF (medie maximă ΔΔQTcF 8,75 ms; IÎ 90% 4,08, 13,42) (vezi pct. 4.4).

Diareea Diareea a survenit la aproximativ 65% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu capecitabină şi la 64% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu letrozol şi la 62% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu trastuzumab. Cele mai multe cazuri de diaree au fost de gradul 1 sau 2 şi nu au dus la oprirea tratamentului cu lapatinib. Diareea răspunde bine la tratamentul preventiv (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, au fost raportate câteva cazuri de insuficienţă renală acută secundară deshidratării severe determinată de diaree.

Erupţie cutanată tranzitorie Erupţiile cutanate tranzitorii au survenit la aproximativ 28% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu capecitabină,la 45% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu letrozol şi la 23% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu trastuzumab. Erupţia a fost în general de grad scăzut şi nu a dus la oprirea tratamentului cu lapatinib. Se recomandă ca medicii prescriptori să solicite efectuarea unui consult dermatologic înaintea iniţierii tratamentului şi în mod frecvent în timpul acestuia. Pacienţii cu reacţii cutanate trebuie sfătuiţi să evite expunerea la soare şi să utilizeze creme cu spectru larg de protecţie şi cu factor de protecţie solară (SPF) ≥30. În cazul unei reacţii cutanate se recomandă efectuarea unui examen fizic complet la fiecare vizită și încă o lună după vindecare. Pacienţii cu reacţii cutanate extensive sau persistente trebuie îndrumaţi să se adreseze unui medic dermatolog.

Hepatotoxicitate Riscul de hepatotoxicitate indusă de administrarea de lapatinib a fost asociat cu prezenţa alelelor HLA DQA102:01 şi DRB107:01 (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro