Izgrev 300 mg/12,5 mg

Doze Izgrev se poate administra o dată pe zi, cu sau fără alimente. Se poate recomanda creşterea treptată a dozelor prin administrarea separată a fiecărui component (adică irbesartan şi hidroclorotiazidă). Când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţiile fixe:

• Izgrev 150 mg/12.5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu hidroclorotiazidă sau cu irbesartan 150 mg, în monoterapie;
• Izgrev 300 mg/12.5 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu irbesartan 300 mg sau cu Izgrev 150 mg/12.5 mg;
• Irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg mg poate fi administrat la pacienţi insuficient controlaţi terapeutic cu irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/12.5 mg. Nu se recomandă doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă o dată pe zi.

Când este necesar, combinația în doză fixă Izgrev se poate asocia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Din cauza prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţia sa, Izgrev nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). La această grupă de pacienţi, diureticele de ansă sunt de preferat tiazidelor. La pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Insuficienţă hepatica Izgrev nu este indicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie folosite cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozelor de Izgrev la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3).

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Izgrev la vârstnici.

Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea Izgrev la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Pentru administrare orală

Hipotensiune arterială – Pacienţi cu depleţie de volum: irbesartan/hidroclorotiazidă a fost asociat rareori cu hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii hipertensivi care nu au alţi factori de risc pentru hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la pacienţi cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu irbesartan/ hidroclorotiazidă.

Stenoză a arterei renale – Hipertensiune arterială renovasculară: există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional, dacă aceştia sunt trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II. Poate fi anticipat un efect similar pentru irbesartan /hidroclorotiazidă, cu toate că nu a fost dovedit.

Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când irbesartan/ hidroclorotiazidă este utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi acidului uric. Nu există experienţă privind administrarea irbesartan / hidroclorotiazidă la pacienţi cu transplant renal recent. Irbesartan / hidroclorotiazidă nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retenţia azotată asociată diureticelor tiazidice poate să apară la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30

ml/min. Cu toate acestea, la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min, dar < 60 ml/min), această asociere în doză fixă trebuie administrată cu prudenţă.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Insuficienţă hepatică: tiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu boală hepatică evolutivă, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică privind utilizarea irbesartan/ hidroclorotiazidă la pacienţi cu insuficienţă hepatică.

Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă folosirea irbesartan/hidroclorotiazidă la, pacienţi cu hiperaldosteronism primar.

Efecte metabolice şi endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide. Irbesartanul poate induce hipoglicemie, mai ales la pacienții cu diabet zaharat. La pacienții tratați cu insulină sau cu medicamente antidiabetice, trebuie luată în considerare o monitorizare adecvată a glicemiei; atunci când este indicat, poate fi necesară o ajustare a dozei de insulină sau medicamente antidiabetice (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu diuretice tiazidice s-a asociat cu creşteri ale concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride; cu toate acestea, pentru doza de 12,5 mg hidroclorotiazidă conţinută de Irbesartan /Hidrochlorotiazidă nu s-au raportat asemenea efecte sau acestea au fost minime.

La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi declanşat un atac de gută.

Dezechilibru electrolitic: ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, este necesară determinarea periodică a electroliţilor plasmatici, la intervale adecvate.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare care preced dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscăciunea gurii, setea, slăbiciunea, letargia, somnolenţa, neliniştea, dureri sau crampele musculare, epuizarea musculară, hipotensiunea arterială, oliguria, tahicardia şi tulburările gastro-intestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile.

Cu toate că poate să apară hipokaliemie în timpul utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu irbesartan poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Cel mai mare risc de apariţie a hipokaliemiei îl au pacienţii cu ciroză hepatică, cei care prezintă diureză excesivă, pacienţii cu aport oral inadecvat de electroliţi şi cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotrivă, din cauza componentei irbesartan din Irbesartan/ Hidrochlorotiazidă, poate să apară hiperkaliemie, în special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau a insuficienţei cardiace şi a diabetului zaharat. La pacienţii cu risc, se recomandă o monitorizare adecvată a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul,

suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii trataţi cu Irbesartan/hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.5).

Nu există dovezi că irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este, în general, uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.

Tiazidele pot să scadă eliminarea urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.

S-a demonstrat că tiazidele determină creşterea eliminării urinare a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagneziemie.

Litiu: nu este recomandată asocierea litiului cu irbesartan /hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.5).

Test antidoping: hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate induce o reacţie pozitivă la testul de control antidoping.

Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu boală renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, care afectează acest sistem, s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori, cu insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.5). Ca în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea pronunţată a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau cu boală cardiovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.

La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot să apară reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţi cu astfel de antecedente.

După utilizarea de diuretice tiazidice, s-au raportat cazuri de agravare sau de activare a lupusului eritematos sistemic.

S-au raportat cazuri de reacţii de fotosensibilitate la diureticele tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă se consideră necesară reluarea diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Sarcina: tratamentul cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu alte medicamente antihipertensive, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când se constată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Efuziune coroidiană, miopie acută şi glaucomul secundar acut cu unghi închis: medicamentele de tip sulfonamide sau medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reacţie indiosincrazică, ducând la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, apariţia tranzitorie a miopiei şi a glaucomului acut cu unghi închis. Având în vedere că hidroclorotiazida este o sulfonamidă, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi închis au fost raportate până în prezent la hidroclorotiazidă. Simptomele includ debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod caracteristic, apar într-un interval de ore până la săptămâni după începerea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate determina pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în întreruperea administrării medicamentului cât mai curând posibil. Este posibil ca tratamentul medical sau chirurgical să fie necesar imediat dacă tensiunea intraoculară nu poate fi controlată. Factorii de risc pentru dezvoltarea

glaucomului acut cu unghi închis pot include antecendente de alergie la sulfonamide sau peniciline (vezi pct. 4.8).

Cancer cutanat non-melanom A fost observat un risc crescut de cancer cutanat non-melanom (non-melanoma skin cancer – CCNM) [carcinom cu celule bazale (CCB) și carcinom cu celule scuamoase (CCS)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru CCNM Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu CCNM (vezi și pct. 4.8).

Toxicitate respiratorie acută După administrarea de hidroclorotiazidă, au fost raportate cazuri severe foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA). Edemul pulmonar se dezvoltă de obicei în câteva minute până la ore după administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune arterială. Dacă se suspectează diagnosticul de SDRA, Izgrev trebuie întrerupt și trebuie administrat tratamentul adecvat. Hidroclorotiazida nu trebuie administrată la pacienții care au prezentat anterior SDRA după administrarea de hidroclorotiazidă.

Lactoză: Acest medicament conţine lactoză. Pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu: Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă Dintre cei 898 de pacienţi hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazidă (cuprinse în intervalul 37,5 mg/6,25 mg şi 300 mg/25 mg) în studiile clinice controlate cu placebo, 29,5% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost ameţeală (5,6%), oboseală (4,9%), greaţă/vărsături (1,8%) şi micţiune anormală (1,4%). În plus, în studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN) (2,3%), creatin-kinazei (1,7%) şi creatininei (1,1%).

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate din raportările spontane şi în studiile clinice controlate cu placebo.

Tabelul 1: Reacţii adverse din studii clinice controlate cu placebo şi din raportările spontane

Investigaţii diagnostice: Frecvente creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN), creatininei şi creatin-kinazei Mai puțin frecvente scăderi ale concentraţiilor serice de sodiu şi potasiu Tulburări cardiace Mai puţin frecvente sincopă, hipotensiune arterială, tahicardie, edem Tulburări ale sistemului nervos Frecvente ameţeli Mai puţin frecvente ameţeli ortostatice Cu frecvenţă cefalee necunoscută Tulburări acustice şi vestibulare: Cu frecvenţă tinitus necunoscută Tulburări respiratorii, toracice şi Cu frecvenţă tuse mediastinale necunoscută Tulburări gastro-intestinale Frecvente greaţă/vărsături Mai puţin frecvente diaree Cu frecvenţă dispepsie, disgeuzie necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente micţiune anormală Cu frecvenţă alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri necunoscută izolate de insuficienţă renală la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.4 ) Tulburări musculo-scheletice şi ale Mai puţin frecvente )edeme ale extremităţilor ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă artralgie, mialgii necunoscută Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă hiperkaliemie necunoscută Tulburări vasculare Mai puţin frecvente înroşirea bruscă a feţei

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente fatigabilitate locului de administrare Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă cazuri de reacţii de hipersensibilitate cum sunt necunoscută angioedemul, erupţiile cutanate tranzitorii, urticaria Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente icter

Cu frecvenţă hepatită, funcţie hepatică anormală necunoscută Tulburări ale aparatului genital şi Mai puţin frecvente disfuncţie sexuală, modificări ale libidoului sânului

Informaţii suplimentare despre fiecare componentă: în plus faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus pentru această asociere, alte reacţii adverse raportate anterior separat pentru componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale la Irbesartan/Hidroclorotiazidă. Tabelele 2 şi 3 detaliază reacţiile adverse raportate pentru fiecare componentă a Irbesartan/Hidroclorotiazidă.

Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării irbesartanului în monoterapie Tulburări hematologice și limfatice Cu frecvenţă anemie, trombocitopenie necunoscută

Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin durere toracică locului de adminsitrare frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență reacție anafilactică, inclusiv șoc anafilactic necunoscută Tulburări metabolice şi de Cu frecvență hipoglicemie nutriţie necunoscută

Tabelul 3: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie

Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă dezechilibru electrolitic (inclusiv hipokaliemie şi necunoscută hiponatremie, vezi pct. 4.4), hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor Tulburări cardiace Cu frecvenţă aritmii cardiace necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă anemie aplastică, deprimarea măduvei osoase, necunoscută neutropenie/agranulocitoză, anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie Tulburări ale sistemului nervos Cu frecvenţă vertij, parestezii, stare confuzivă, nelinişte necunoscută Tulburări oculare Cu frecvenţă vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie, miopie necunoscută acută şi glaucom secundar acut cu unghi închis, efuziune coroidiană Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA) mediastinale (vezi pct 4.4)

Cu frecvenţă detresă respiratorie (inclusiv pneumopatie şi necunoscută edem pulmonar)

Tulburări gastro-intestinale Cu frecvenţă pancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, gastrită, necunoscută sialadenită, pierderea apetitului alimentar

Tulburări renale şi ale căilor Cu frecvenţă nefrită interstiţială, disfuncţie renală urinare necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Cu frecvenţă reacţii anafilactice, necroliză epidermică toxică, subcutanat necunoscută angeite necrozante (vasculite, vasculite cutanate), reacţii asemănătoare celor din lupusul eritematos cutanat, reactivarea lupusului eritematos cutanat, reacţii de fotosensibilitate, erupţii cutanate, urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale Cu frecvenţă Slăbiciune musculară, spasm muscular ţesutului conjunctiv necunoscută Tulburări vasculare Cu frecvenţă hipotensiune arterială ortostatică necunoscută Tulburări generale şi la nivelul Cu frecvenţă febră locului de administrare necunoscută Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă icter (icter colestatic intrahepatic) necunoscută Tulburări psihice Cu frecvenţă depresie, tulburări de somn necunoscută Tumori benigne, maligne și Cu frecvenţă cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu nespecificate (incluzând chisturi și necunoscută celule bazale și carcinom cu celule scuamoase) polipi)

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și CCNM dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Reacţiile adverse dependente de doză ale hidroclorotiazidei (în special dezechilibrele electrolitice) pot fi intensificate de creşterea dozei de hidroclorotiazidă

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro