Busulfan Accord 6 mg/ml

Administrarea de Busulfan Accord trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pregătitor dinaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice.

Busulfan Accord se administrează înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice (TCPH)

Doze Busulfan Accord în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan Adulţi Doza şi schema de administrare recomandate sunt:

• 0,8 mg busulfan/kg de greutate corporală (GC) sub formă de perfuzie cu durata de două ore, la interval de 6 ore, timp de 4 zile consecutive, 16 doze în total.

• urmate de administrarea de ciclofosfamidă în doză de 60 mg/kg şi zi, pe o perioadă de 2 zile, la cel puţin 24 de ore de la administrarea celei de-a 16-a doze de Busulfan Accord (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani) Doza recomandată de Busulfan Accord este după cum urmează:

urmată de:

• 4 cicluri cu administrarea dozei de 50 mg ciclofosfamidă/kg de greutate corporală (GC) (BuCy4) sau
• o singură administrare a 140 mg melfalan/m² (BuMel) iniţiată cu cel puţin 24 de ore de la administrarea celei de-a 16-a doze de Busulfan Accord (vezi pct. 4.5)

Busulfan Accord se administrează în perfuzie cu durata de două ore, la interval de 6 ore, timp de 4 zile consecutive, în total 16 doze, anterior utilizării ciclofosfamidei sau melfalanului şi transplantului de celule precursoare hematopoietice (TCPH).

Pacienţi vârstnici Pacienţii cu vârsta peste 50 de ani (n=23) au fost trataţi cu succes cu Busulfan Accord, fără ajustarea dozei. Cu toate acestea, datele disponibile privind utilizarea în siguranţă a Busulfan Accord la pacienţi cu vârsta peste 60 de ani sunt limitate. La persoanele vârstnice trebuie administrată aceeaşi doză (vezi pct. 5.2) ca şi la adulţi (<50 ani).

Busulfan Accord în asociere cu fludarabină (FB) Adulţi Doza recomandată şi schema de administrare este:

• fludarabină administrată zilnic, în perfuzie unică, cu durata de o oră, în doză de 30 mg/m², timp de 5 zile consecutive sau în doză de 40 mg/m², timp de 4 zile consecutive.
• Busulfan Accord va fi administrat zilnic, în doză de 3,2 mg/kg, în perfuzie unică cu durata de trei ore, imediat după administrarea fludarabinei, timp de 2 sau 3 zile consecutive.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani) Siguranţa şi eficacitatea FB la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită.

Pacienţi vârstnici Administrarea schemei de tratament cu FB nu a fost investigată în mod special la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, peste 500 de pacienţi cu vârsta de 55 de ani şi peste au fost menționați în cadrul unor publicaţii cu scheme de tratament pregătitor cu FB, obţinându-se rezultate cu o eficacitate similară cu a cea obținută la pacienţi mai tineri. Nu s-a considerat necesară ajustarea dozei.

Pacienţi obezi La adulţi Pentru aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o schemă de tratament bazată pe greutatea corporală ideală ajustată (GCIA).

Greutatea corporală ideală (GCI) se calculează după cum urmează: GCI bărbaţi (kg)=50 + 0,91x (înălţime în cm-152); GCI femei (kg)= 45 + 0,91x (înălţime în cm-152). Greutatea corporală ideală ajustată (GCIA) se calculează după cum urmează: GCIA= GCI+0,25x (greutatea corporală reală – GCI).

La copii şi adolescenţi Medicamentul nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi obezi, cu indicele de masă corporală (kg)/(m²) > 30 kg/m², până când vor fi disponibile noi informaţii în acest sens.

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu au fost efectuate studii referitoare la pacienţi cu insuficienţă renală. Totuşi, deoarece busulfan este excretat în urină în mod moderat, nu se recomandă modificarea dozei la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Busulfan Accord, la fel ca şi busulfan, nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Se recomandă precauţie, în special la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare Măsuri de precauţie necesare înainte de a manipula sau administra medicamentul Busulfan Accord trebuie diluat înainte de administrare. Trebuie să se ajungă la o concentraţie finală de aproximativ 0,5 mg/ml busulfan. Busulfan Accord trebuie administrat în perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos central.

Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi punctul 6.6.

Busulfan Accord nu trebuie administrat intravenos rapid, în bolus sau într-o venă periferică.

Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze în prealabil medicamente anticonvulsivante pentru a preveni crizele convulsive raportate ca urmare a administrării de doze mari de busulfan. Se recomandă administrarea de anticonvulsivante cu 12 ore înainte de începerea tratamentului cu Busulfan Accord şi până la 24 de ore după ultima doză de Busulfan Accord.

În cadrul studiilor efectuate la adulţi, adolescenți şi copii, pacienţilor li s-au administrat fenitoină sau benzodiazepine, ca tratament profilactic al crizelor convulsive (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Trebuie administrate antiemetice înaintea primei doze de Busulfan Accord, şi în continuare, potrivit unei sheme terapeutice stabilite, conform cu practicile locale, pe toată durata administrării acestuia.

Tratamentul cu Busulfan Accord în doza şi cu frecvenţa recomandate are drept consecinţă apariţia, la toţi pacienţii, a mielosupresiei marcate. Pot apărea forme severe de granulocitopenie, trombocitopenie, anemie sau orice combinaţii ale acestora. Hemoleucograma completă, incluzând numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărul de plachete, trebuie monitorizată pe durata tratamentului şi până la obţinerea remisiunii. Trebuie avută în vedere utilizarea profilactică sau empirică a tratamentului antiinfecţios (bactericid, antifungic, antiviral) pentru prevenirea şi abordarea terapeutică a infecţiilor pe perioada neutropeniei. Administrarea suplimentară de produse care conțin hematii şi plachete, precum şi produse care conțin factori de creştere, cum este factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF), trebuie efectuată potrivit recomandărilor medicale. Pacienții tratați concomitent cu doza convențională de busulfan și itraconazol sau metronidazol trebuie urmăriți îndeaproape pentru semnele de toxicitate a busulfanului. În cazul administrării acestor substanțe active concomitent cu busulfan se recomandă efectuarea săptămânală a hemoleucogramei (vezi pct. 4.5)

La adulţi, atingerea unei valori < 0,5×109/l a numărului absolut de neutrofile a avut loc la 100% dintre pacienţi, după o perioadă cu o valoare mediană de 4 zile post-transplant, iar recuperarea a intervenit după o perioadă cu valoarea mediană de 10 zile şi 13 zile după un transplant autolog, respectiv, alogen valoarea mediană a perioadei de neutropenie a fost de 6, respectiv, 9 zile). Trombocitopenia (< 25×109/l sau care necesită transfuzie de plachete) a survenit după o perioadă cu o valoare mediană de 5-6 zile la 98% dintre pacienţi. Anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) a survenit la 69% dintre pacienţi.

La copii şi adolescenţi, atingerea unei valori < 0,5×109/l a numărului absolut de neutrofile a avut loc la 100% dintre pacienţi, după o perioadă cu o valoare mediană de 3 zile post-transplant şi a durat 5 zile la pacienţii cu transplant autolog şi 18,5 zile la cei cu transplant alogen. La copii și adolescenți trombocitopenia (< 25×109/l sau care necesită transfuzie de plachete) a apărut la 100% din pacienţi. Anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) a survenit la 100% dintre pacienţi.

La copii cu greutatea < 9 kg, poate fi justificată o monitorizare terapeutică a medicamentului, de la caz la caz, în special la copiii de vârstă extrem de mică şi nou-născuţi (vezi pct. 5.2).

Celulele din anemia Fanconi prezintă hipersensibilitate încrucişată. Există experienţă clinică limitată privind administrarea de busulfan ca o componentă a regimului pregătitor anterior TCPH la copii cu anemie Fanconi. Ca atare, Busulfan Accord trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi.

Insuficienţă hepatică Busulfan Accord, ca şi busulfan, nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece busulfan este metabolizat în principal în ficat, este necesară prudenţă atunci când se administrează Busulfan Accord la pacienţi cu afectare preexistentă a funcţiei hepatice, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă. Se recomandă ca în cursul tratamentului acestor pacienţi să se monitorizeze în mod regulat transaminazele serice, fosfataza alcalină şi bilirubina, timp de 28 de zile după transplant, pentru detectarea precoce a hepatotoxicităţii.

Boala veno-ocluzivă hepatică este o complicaţie majoră, care poate apare în timpul tratamentului cu Busulfan Accord. Pacienţii care în prealabil au fost iradiaţi într-un grad echivalent cu minimum trei cicluri de chimioterapie sau cei la care s-a efectuat un transplant de celule precursoare pot prezenta un risc crescut (vezi pct. 4.8).

Este necesară prudenţă în cazul administrării paracetamolului anterior (mai puţin de 72 de ore) sau simultan cu Busulfan Accord, din cauza unei posibile scăderi a metabolizării busulfanului (vezi pct. 4.5).

Potrivit datelor obţinute în urma studiilor clinice, niciun pacient tratat nu a prezentat tamponadă cardiacă sau alte toxicităţi cardiace specifice legate de terapia cu busulfan. Cu toate acestea, funcţia cardiacă a pacienţilor trataţi cu busulfan trebuie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 4.8).

Apariţia unui sindrom de detresă respiratorie acută urmat de insuficienţă respiratorie asociată cu fibroză pulmonară interstiţială a fost raportat în cadrul studiilor cu busulfan la un pacient care a decedat, deşi nu s-a identificat o etiologie clară. În plus, este posibil ca busulfan să producă toxicitate pulmonară, care se poate adăuga efectelor produse de alte medicamente citotoxice. De aceea, trebuie să se acorde atenţie acestui aspect pulmonar la pacienţii cu antecedente de iradiere mediastinală sau pulmonară (vezi pct. 4.8).

Pe durata tratamentului cu Busulfan Accord trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a funcţiei renale. (vezi pct. 4.8).

La tratamentul cu doze mari de busulfan s-a semnalat apariţia convulsiilor. Se impune o prudenţă deosebită la administrarea dozei recomandate de Busulfan Accord la pacienţii cu convulsii în antecedente. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament profilactic anticonvulsivant adecvat. La adulţi, adolescenți şi copii, informaţiile referitoare la busulfan au fost obţinute în condiţiile administrării concomitente de fenitoină sau benzodiazepine pentru profilaxia crizelor convulsive. Efectul acestor substanțe anticonvulsivante în farmacocinetica busulfanului a fost investigat în cadrul unui studiu de fază II. (vezi pct. 4.5 ).

Trebuie să se explice pacientului riscul apariţiei unei a doua afecţiuni maligne. Pe baza datelor obţinute la om, busulfan a fost clasificat de Agenţia Internaţională pentru Cercetare în domeniul Cancerului (AICC) drept carcinogen uman. Organizaţia Mondială a Sănătăţii a concluzionat că există o relaţie cauzală între expunerea la busulfan şi cancer. La pacienţii cu leucemie trataţi cu busulfan a apărut o multitudine de anomalii celulare şi la unii dintre aceştia s-au dezvoltat carcinoame. Busulfan se consideră a fi leucemogen.

Fertilitate Busulfan poate afecta fertilitatea. Ca atare, bărbaţii trataţi cu Busulfan Accord sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după acesta şi să solicite consiliere privind crio-conservarea spermei înaintea tratamentului, din cauza posibilităţii apariţiei unei infertilităţi ireversibile induse de terapia cu Busulfan Accord. La pacientele în pre-menopauză apar frecvent supresie ovariană şi amenoree însoţită de simptome de menopauză. Tratamentul cu busulfan la o persoană de sex feminin aflată în perioada dinaintea adolescenţei a împiedicat instalarea pubertăţii din cauza insuficienţei ovariene. La pacienţii de sex masculin au apărut impotenţă, sterilitate, azoospermie şi atrofie testiculară. Solventul dimetilacetamidă (DMA) poate afecta, de asemenea, fertilitatea. DMA scade fertilitatea la rozătoarele de sex masculin şi feminin (vezi pct. 4.6 şi 5.3)

După transplantul de celule hematopoietice (TCH), au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, inclusiv cazuri letale, în cazul utilizării schemelor terapeutice de condiționare, cu doze mari, în care busulfanul a fost administrat în asociere cu alt tratament de condiţionare.

Rezumatul profilului de siguranţă

Busulfan în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan Adulţi Informaţiile privind evenimentele adverse provin din două studii clinice (n=103) cu busulfan. Toxicităţile severe implicând sistemele hematologic, hepatic şi respirator au fost considerate ca fiind consecinţe anticipate ale regimului pregătitor şi ale transplantului. Acestea includ infecţii şi boala grefă contra gazdă (BGCG), care deşi nu au fost legate direct una de alta, au constituit cauzele principale de morbiditate şi mortalitate, în special la TCPH alogen.

Tulburări hematologice şi limfatice: Mielosupresia şi imunosupresia au fost efectele terapeutice aşteptate ale regimului pregătitor. Ca atare, toţi pacienţii au prezentat citopenie marcată: leucopenie 96%, trombocitopenie 94% şi anemie 88%. Valoarea mediană până la apariţia neutropeniei a fost de 4 zile, atât la pacienţii cu transplant autogen, cât şi la cei cu transplant alogen. Durata mediană a neutropeniei a fost de 6 zile la pacienţi cu transplant autolog şi de 9 zile la cei cu transplant alogen.

Tulburări ale sistemului imunitar: Datele privind incidenţa formei acute a bolii grefă contra gazdă (BGCG acută) au fost strânse în cadrul studiului OMC-BUS-4 (transplant alogen) (n=61). În total, 11 pacienţi (18%) au prezentat BGCG. Incidenţa BGCG acute de gradele I-II a fost de 13% (8/61), în timp ce incidenţa BGCG acute de gradele III-IV a fost de 5% (3/61). Forma gravă a BGCG acute s-a înregistrat la 3 pacienţi. Forma cronică a BGCG a fost raportată numai în cazul în care a fost gravă sau cauzatoare de deces şi a fost semnalată ca reprezentând cauza decesului a 3 pacienţi.

Infecţii şi infestării: 39% dintre pacienţi (40/103) au prezentat unul sau mai multe episoade de infecţie, dintre care 83% (33/40) au fost clasificate drept uşoare sau moderate. Pneumonia a fost letală la 1% (1/103) şi a pus viața în pericol la 3% dintre pacienţi. Alte infecţii au fost considerate severe la 3% dintre pacienţi. S-a raportat febră la 87% dintre pacienţi, aceasta fiind clasificată drept uşoară/moderată la 84% şi severă la 3%. 47% dintre pacienţi au prezentat frisoane, care au fost uşoare/moderate la 46% şi severe la 1%.

Tulburări hepatobiliare: La 15% dintre pacienţi s-a semnalat hepatotoxicitate. Boala veno-obstructivă hepatică (BVOH) este o complicaţie potenţială recunoscută a terapiei post-transplant. Şase din 103 pacienţi (6%) au prezentat BVOH. BVOH a apărut la 8,2% (5/61) dintre pacienţii cu transplant alogen (letală la 2 pacienţi) şi la 2,5% (1/42) dintre pacienţii cu transplant autolog. S-au observat, de asemenea, valori crescute ale bilirubinei (n=3) şi ale AST (n=1). Doi dintre cei patru pacienţi de mai sus cu hepatotoxicitate serică gravă s-au numărat printre pacienţii diagnosticaţi cu BVOH.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: În cadrul studiilor cu busulfan, un pacient a prezentat un caz letal de detresă respiratorie acută, urmată de insuficienţă respiratorie asociată cu fibroză interstiţială pulmonară.

Copii şi adolescenţi Informaţiile privind evenimentele adverse provin din studiile clinice efectuate la copii și adolescenți (n=55). Toxicităţile grave implicând ficatul şi aparatul respirator au fost considerate drept consecinţe anticipate ale regimului pregătitor şi ale transplantului.

Afecţiuni ale sistemului imunitar: Datele privind incidenţa formei acute a bolii grefă contra gazdă (BGCG acută) au fost obţinute de la pacienţii cu transplant alogen (n=28). Un număr total de 14 pacienţi (50%) a prezentat BGCG acută.

Incidenţa BGCG acute de gradul I-II a fost de 46,4% (13/28), în timp ce incidenţa BGCG acute de gradul III-IV a fost de 3,6% (1/28). BGCG cronică a fost raportată numai dacă a fost cauzatoare de moarte: un pacient a decedat la 13 luni după transplant.

Infecţii şi infestări: La 89% dintre pacienţi (49/55) au apărut infecţii (neutropenie febrilă diagnosticată şi nediagnosticată). La 76% dintre pacienţi s-a înregistrat febră uşoară/moderată.

Tulburări hepatobiliare: La 24% dintre pacienţi s-a semnalat creşterea valorii serice a transaminazelor (gradul 3). La 15% (4/27) dintre transplanturile autologe şi la 7% (2/28) dintre cele alogene s-a raportat boală veno-ocluzivă hepatică (BVOH). BVOH observată nu a fost nici letală, nici severă şi s-a remis în toate cazurile.

Busulfan în asociere cu fludarabină (FB) Adulţi Profilul de siguranţă al busulfan în asociere cu fludarabină (FB) a fost examinat printr-o analiză a reacţiilor adverse raportate în datele publicate în studiile clinice cu schema de tratament PIR. În aceste studii, la un număr de 1574 pacienţi s-a administrat FB ca schemă de tratament pregătitor de intensitate redusă (PIR) înaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice.

Efectele terapeutice dorite în aceste scheme de tratament pregătitoare au fost mielosupresia şi imunosupresia, aşadar acestea nu au fost considerate reacţii adverse.

Infecţii şi infestări: Apariţia episoadelor infecţioase sau reactivarea infecțiilor cu micrroorganisme oportuniste reflectă în principal starea imună a pacientului la care se administrează o schemă de tratament pregătitor.

Cele mai frecvente reacţii adverse infecţioase au fost reactivarea Citomegalovirusului (CMV) [între 30,7% şi 80,0%], reactivarea virusului Epstein-Barr (EBV) [între 2,3% şi 61%], infecţii bacteriene [între 32,0% şi 38,9%] şi infecţii virale [între 1,3% şi 17,2%].

Tulburări gastro-intestinale: Cea mai mare frecvenţă a greţurilor şi vărsăturilor a fost de 59,1% şi cea mai mare frecvenţă a stomatitei a fost de 11%.

Tulburări renale şi ale căilor urinare: S-a sugerat faptul că schemele de tratament pregătitoare cu fludarabină au fost asociate cu o incidenţă mai mare a infecţiilor cu microorganisme oportuniste după transplant, din cauza efectului imunosupresor al fludarabinei. Cistitele hemoragice tardive, apărute la 2 săptămâni post-transplant sunt mai curând legate de infecţiile/reactivările virale. Cistita hemoragică, inclusiv cistita hemoragică determinată de infecţiile virale a fost raportată cu o frecvenţă cuprinsă între 16% şi 18,1%.

Tulburări hepatobiliare: BVOH a fost raportată cu o frecvenţă cuprinsă între 3,9% şi 15,4%.

Mortalitatea asociată cu tratamentul/mortalitatea fără recădere (MAT/MFR) raportate până în ziua +100 post-transplant au fost, de asemenea, examinate printr-o analiză a datelor publicate în studiile clinice. Aici au fost incluse decesele ce pot fi atribuite reacţiilor adverse secundare după TCPH şi care nu au legătură cu recăderea/progresia afecţiunilor hematologice maligne de fond.

Cele mai frecvente cauze ale MAT/MFR raportate au fost infecţiile/sepsisul, BGCG, afecţiunile pulmonare şi insuficienţa multi-organ.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

• boala veno-ocluzivă hepatică este mai frecventă în rândul copiilor și adolescenților. raportată din experienţa de după punerea pe piaţă a busulfan administrat intravenos raportată din experienţa de după punerea pe piaţă a busulfan administrat oral

Tulburări hepatobiliare Boală veno-ocluzivă Icter hepatică Afecţiuni hepatice Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate ale ţesutului tranzitorii subcutanat Tulburări renale şi Cistită hemoragică Tulburări renale Oligurie ale căilor urinare Tulburări generale şi la Mucozită Astenie nivelul locului de Edem administrare Durere Investigaţii diagnostice Valori crescute ale Valori crescute ale Valori crescute ale lactat transaminazelor creatininei dehidrogenazei serice Valori crescute ale Valori crescute ale bilirubinei acidului uric seric Valori crescute ale Valori crescute ale ureei fosfatazei alcaline serice Valori crescute ale GGT Greutate crescută

• raportată din experienţa de după punerea pe piaţă include cistita hemoragică determinată de infecţiile virale

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.