Linezolid Krka 600 mg

Doze

Linezolid Krka comprimate filmate poate fi utilizat ca tratament inițial. Pacienţii care încep tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100%.

Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi:

Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.

Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice. Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice.

Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi nici prelungirea duratei de tratament.

Dozele recomandate de comprimate filmate sunt:

Tipul infecției Doze Durata tratamentului Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv Pneumonie comunitară dobândită Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, 600 mg de 2 ori pe zi complicate

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). Datele disponibile momentan sunt descrise în punctele 4.8, 5.1 și 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind dozele pentru această categorie de pacienți.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min): Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului, la pacienţii cu insuficienţă renală severă linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.

Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, linezolidul trebuie administrat după şedinţa de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.

Până în prezent, nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare

Doza recomandată de linezolid se administrează oral, de 2 ori pe zi. Calea de administrare: administrare orală. Comprimatele filmate pot fi administrate independent de mese.

Mielosupresie La pacienţii la care s-a administrat linezolid s-a raportat mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, la întreruperea administrării de linezolid, parametrii hematologici modificaţi au crescut spre valorile anterioare tratamentului. Riscul

acestor reacţii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apariţie a discraziilor sanguine, comparativ cu pacienţii tineri. Poate apărea, mai frecvent, trombocitopenie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, fie că efectuează şedinţe de dializă, fie că nu, și la cei cu insuficiență hepatică moderată până la severă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei la pacienţii care prezintă anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistente, utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de hemoglobină, reduc numărul de globule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia trombocitelor, prezintă insuficienţă renală severă sau insuficiență hepatică moderată până la severă, utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile. Linezolid trebuie administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea atentă a valorilor hemoglobinei, hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.

Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit dacă nu se consideră că este absolut necesară continuarea tratamentului, caz în care trebuie întreprinse monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.

În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valorile hemoglobinei, trombocitelor şi numărul total şi diferenţial al leucocitelor) la pacienţii la care se administrează linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul iniţial.

În studii cu utilizarea medicamentului ca tratament de ultimă instanță, s-a raportat o incidenţă mai crescută a anemiei grave la pacienţii la care s-a administrat linezolid o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile. La aceşti pacienţi au fost necesare mai des transfuzii de sânge. Ulterior punerii pe piaţă s-au raportat, de asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesară transfuzia de sânge, cel mai mare număr de cazuri apărând la pacienţii la care s-a administrat tratament cu linezolid timp de mai mult de 28 zile.

Ulterior punerii pe piaţă s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea momentul debutului, cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult de 28 zile. Cei mai mulţi dintre pacienţi s-au recuperat total sau parţial după oprirea administrării linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.

Dezechilibrul ratei mortalității într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine cu microorganisme Gram pozitiv, asociate cu utilizarea cateterelor La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi, cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Factorul principal care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infecţiilor cu microorganisme Gram pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu infecţii cauzate numai de microorganisme Gram pozitiv (raportul probabilităţilor 0,96; interval de încredere 95%: 0,58-1,59), însă au fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) în grupul tratat cu linezolid la pacienţii cu infecții cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial (raportul probabilităţilor 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a înregistrat în timpul tratamentului şi într-un interval de 7 zile după oprirea administrării medicamentului de studiu. Mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu linezolid au dobândit infecţii cu germeni patogeni Gram negativ în timpul studiului şi au decedat din cauza infecţiilor produse de germeni patogeni Gram negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu infecţie concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram negativ numai dacă nu sunt disponibile opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva germenilor Gram negativ.

Diaree şi colită asociate antibioticelor S-au raportat diaree asociată antibioticelor şi colită asociată antibioticelor, inclusiv colită pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utilizarea aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree

gravă în timpul utilizării linezolid sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează sau confirmă diaree asociată antibioticelor sau colită asociată antibioticelor trebuie oprit tratamentul în curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid, şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice adecvate. În această situaţie, sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.

Acidoză lactică În cazul utilizării de linezolid s-a raportat acidoză lactică. La pacienţii la care în timpul tratamentului cu linezolid apar semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, concentrații plasmatice scăzute de bicarbonat sau hiperventilaţie, trebuie instituită asistenţă medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile continuării tratamentului cu linezolid cu riscurile potenţiale.

Disfuncţie mitocondrială Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea reacţii adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), aceste reacţii fiind mai frecvente, atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.

Sindrom serotoninergic Au existat raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau opioidele (vezi pct. 4.5). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazului în care este esenţială administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice. În acele cazuri, pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncţia cognitivă, hiperpirexia, hiperreflexia şi lipsa coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.

Rabdomioliză A fost raportată rabdomioliză la utilizarea linezolidului. Linezolidul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză. Dacă sunt observate semne sau simptome de rabdomioliză, administrarea linezolidului trebuie întreruptă și trebuie inițiat un tratament adecvat.

Hiponatremie și SIADH La unii pacienți tratați cu linezolid au fost observate hiponatremie și/sau sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului de sodiu seric la pacienții cu risc de hiponatremie, cum ar fi pacienții vârstnici sau pacienții care iau medicamente care pot scădea nivelul de sodiu din sânge (de exemplu, diuretice tiazidice, cum ar fi hidroclorotiazida).

Neuropatie periferică şi optică La pacienţii trataţi cu Linezolid Krka s-au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi nevrită optică, care progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal la pacienţii trataţi o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile. Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum sunt modificarea acuităţii vizuale, modificarea vizualizării culorilor, vederea înceţoşată sau defectele de câmp vizual. În astfel de cazuri, se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog, dacă este necesar. În cazul în care un pacient utilizează Linezolid Krka o perioadă mai lungă decât cea recomandată de 28 zile, trebuie monitorizată periodic funcţia vizuală a acestuia. Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării Linezolid Krka cu riscurile potenţiale. Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.

Convulsii

S-a raportat apariţia de convulsii la pacienţii trataţi cu Linezolid Krka. În majoritatea acestor cazuri, s-au raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţilor trebuie să li se recomande să informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.

Inhibitori ai monoaminoxidazei Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO) însă, la dozele utilizate pentru tratamentul antibacterian, nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate provenind din studii privind interacţiunile medicamentoase şi siguranţa utilizării de linezolid, când este administrat la pacienţi cu afecţiuni preexistente şi/sau care utilizează tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină Pacienţilor trebuie să li se recomande să nu consume cantităţi mari de alimente cu conţinut crescut de tiramină (vezi pct. 4.5).

Suprainfectarea Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice. Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la înmulţirea în exces a microorganismelor rezistente. De exemplu, în timpul studiilor clinice, aproximativ 3% dintre pacienţii la care s-au administrat dozele de linezolid recomandate au prezentat candidoză asociată cu utilizarea medicamentului. Dacă în timpul tratamentului apare suprainfectarea, trebuie luate măsuri adecvate.

Grupe speciale de pacienţi Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci când se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Se recomandă ca linezolid să fie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă numai atunci când beneficiul preconizat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Afectarea fertilității Linezolid a redus reversibil fertilitatea și a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la masculii adulți de șobolan, în cazul valorilor de expunere aproximativ egale cu cele obţinute după administrarea dozelor recomandate la om; nu se cunosc efectele posibile ale linezolidului asupra funcţiei de reproducere la bărbaţi (vezi pct. 5.3).

Studii clinice Siguranţa şi eficacitatea linezolid în cazul administrării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost stabilite. Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de etiologie diabetică la nivelul picioarelor, escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa provenind din utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afecţiuni este limitată.

Linezolid Krka conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Tabelul de mai jos furnizează o listă a reacţiilor adverse, cu frecvențe bazate pe datele complete privind cauzalitatea din studiile clinice care au inclus mai mult de 6 000 pacienţi adulţi, cărora li s-au administrat dozele de linezolid recomandate, timp de până la 28 zile.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost diaree (8,94%), greață (6,9%), vărsături (4,3%), cefalee (4,2%).

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea medicamentului.

Reacţiile adverse suplimentare, raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt incluse în tabel la categoria de frecvenţă „Cu frecvenţă necunoscută”, deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din datele disponibile.

Clasificarea pe Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă aparate, (≥ 1/100 și < 1/10) frecvente (≥ 1/10 000 și necunoscută (care nu sisteme şi (≥ 1/1 000 și < 1/1 000) poate fi estimată din organe < 1/100) datele disponibile) Infecţii şi candidoză orală, colită asociată infestări candidoză vaginală, antibioticelor, candidoză, infecţii inclusiv colită fungice pseudomembrano asă, vaginită

Tulburări trombocitopenie, pancitopenie, anemie mielosupresie hematologice şi anemie† leucopenie, sideroblastică limfatice neutropenie, eozinofilie Tulburări ale anafilaxie sistemului imunitar Tulburări hiponatremie acidoză lactică metabolice şi de nutriţie Tulburări insomnie psihice Tulburări ale cefalee, perturbare convulsii, sindrom serotoninergic sistemului a gustului (gust neuropatie nervos metalic), ameţeli periferică, hipoestezie, parestezie Tulburări neuropatie modificări legate nevrită optică, pierdere a oculare optică, vedere de defectul de vederii, modificare a înceţoşată câmp vizual acuităţii vizuale, modificare a vizualizării culorilor Tulburări tinitus acustice şi vestibulare Tulburări aritmie cardiace (tahicardie) Tulburări hipertensiune accidente vasculare arterială ischemice tranzitorii, flebită, tromboflebită Tulburări diaree, greaţă, pancreatită, modificări ale gastrointestinale vărsături, durere gastrită, distensie culorii abdominală abdominală, smalţului dinţilor localizată sau xerostomie, generală, glosită, scaune constipaţie, moi, stomatită, dispepsie modificări ale culorii limbii sau afecţiuni la nivelul limbii Tulburări rezultate anormale valori crescute hepatobiliare ale ale bilirubinemiei probelor hepatice; totale valori plasmatice crescute ale AST, ALT sau ale fosfatazei alcaline Afecţiuni prurit, erupţie angioedem, necroliză alopecie cutanate şi ale cutanată tranzitorie urticarie, epidermică

ţesutului subcutanat dermatită, toxică#, sindrom dermatită Stevens-buloasă, Johnson#, diaforeză hipersensibiltiate, vasculită Tulburări musculo-rabdomioliză scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale valori crescute ale insuficienţă şi ale căilor BUN renală, valori urinare crescute ale creatininemiei, poliurie Tulburări ale afecţiune aparatului genital şi vulvovaginală sânului Tulburări febră, durere frisoane, generale şi la nivelul localizată fatigabilitate, locului de durere la locul de administrare injectare, sete crescută Investigaţii Chimie Chimie diagnostice Valori crescute ale Valori crescute concentraţiilor ale plasmatice ale concentraţiilor LDH, creatin-plasmatice ale kinazei, lipazei, sodiului sau amilazei sau calciului. Valori glicemiei scăzute ale postprandiale. glicemiei Valori scăzute ale postprandiale. concentraţiilor Valori crescute plasmatice ale sau scăzute ale proteinelor totale, concentraţiilor albuminei, sodiului plasmatice ale sau calciului. clorului. Valori crescute sau scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi bicarbonatului.

Hematologie Număr crescut de Hematologie neutrofile sau Valori crescute eozinofile. Valori ale numărului de scăzute ale reticulocite. hemoglobinei, Valori scăzute ale hematocritului sau numărului de ale numărului de neutrofile. eritrocite. Valori crescute sau

scăzute ale numărului de trombocite sau leucocite.

• Vezi pct. 4.4. Vezi pct. 4.3 şi 4.5 # Frecvență a reacțiilor adverse estimată utilizând “Regula lui 3” † Vezi mai jos Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate: durere abdominală localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială. †În studiile clinice controlate în care s-a administrat linezolid timp de până la 28 zile, s-a raportat anemie la 2% dintre pacienţi. Într-un program cu utilizarea medicamentului ca tratament de ultimă instanţă, efectuat la pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi cu comorbidităţi subiacente, procentul de pacienţi la care a apărut anemie la administrarea de linezolid timp de ≤ 28 zile a fost de 2,5% (33/1 326), comparativ cu 12,3% (53/430), când tratamentul a durat > 28 zile. Procentul de cazuri în care s-a raportat anemie gravă asociată medicamentului şi care a necesitat transfuzii de sânge a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi timp de ≤ 28 zile şi de 15% (8/53) la cei trataţi > 28 zile.

Copii și adolescenți Datele referitoare la siguranţă provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienţi copii şi adolescenţi (de la naştere până la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid pentru pacienţii copii şi adolescenţi diferă de cel pentru pacienţii adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro