Duodopa 20 mg/ml+5 mg/ml

Duodopa este un gel cu administrare intestinală continuă. Pentru administrarea pe termen îndelungat, gelul trebuie administrat cu ajutorul unei pompe portabile, direct în duoden sau în porţiunea superioară a jejunului, printr-un tub permanent montat prin gastrostomie endoscopică percutană, cu un tub extern transabdominal şi un tub intestinal intern. Alternativ, se poate lua în considerare o gastro-jejunostomie efectuată sub control radiologic, în cazul în care gastrostomia endoscopică percutană nu este recomandată dintr-un anumit motiv. Stabilirea dispozitivului transabdominal şi ajustarea dozei trebuie efectuate în cooperare cu o clinică neurologică.

Pentru a stabili dacă pacientul răspunde favorabil la această metodă de tratament înainte de introducerea unui tub jejunal (PEG-J) permanent montat prin gastrostomie endoscopică percutană, se utilizează un tub nazoduodenal/nazojejunal temporar. În cazul în care medicul consideră că acest test nu este necesar, se poate renunţa la etapa de testare nazojejunală şi tratamentul poate fi început direct cu amplasarea PEG-J. Doza trebuie ajustată individual pentru obţinerea unui răspuns clinic optim, ceea ce înseamnă maximizarea timpului funcţional ON în timpul zilei prin minimalizarea numărului şi duratei episoadelor OFF (bradikinezie) şi minimalizarea timpului ON cu diskinezie invalidantă. A se vedea recomandările de la Doze.

Se recomandă ca Duodopa să fie administrat iniţial ca monoterapie. Dacă este necesar, se poate administra concomitent şi altă medicaţie pentru boala Parkinson. Pentru administrarea de Duodopa se

va utiliza doar pompa CADD-legacy 1400 (Marcat CE). Un manual cu instrucţiunile de utilizare pentru pompa portabilă este furnizat împreună cu pompa.

Tratamentul cu Duodopa utilizând un tub permanent poate fi întrerupt în orice moment prin retragerea tubului, permiţând rănii să se vindece. În acest caz tratamentul trebuie continuat cu medicamente administrate oral care conţin levodopa/carbidopa.

Doze Doza totală zilnică de Duodopa include trei doze ajustate individual: doza bolus de dimineaţă, doza continuă de întreţinere şi doze bolus suplimentare, administrate de-a lungul a aproximativ 16 ore. Tratamentul este administrat, de obicei, în timpul perioadei de veghe a pacientului. Duodopa poate fi administrat până la 24 ore dacă există o recomandare medicală justificată.

Casetele cu medicament sunt pentru o singură utilizare şi nu trebuie utilizate mai mult de 24 ore, chiar dacă o parte din medicament rămâne neutilizată. A nu se reutiliza o casetă deschisă.

Spre sfârşitul perioadei de păstrare, gelul poate deveni uşor gălbui. Acest lucru nu influenţează concentraţia medicamentului sau tratamentul.

Doza de dimineaţă: doza bolus de dimineaţă este administrată cu ajutorul pompei pentru a atinge rapid nivelul terapeutic (în 10-30 de minute). Doza se calculează pe baza dozei de levodopa administrată pacientului în dimineaţa precedentă, la care se adaugă volumul de umplere a tubului. În general, doza totală de dimineaţă este de 5-10 ml, corespunzător la 100-200 mg levodopa. Se recomandă ca doza totală de dimineaţă să nu depăşească 15 ml (300 mg levodopa).

Doza continuă de întreţinere: doza de întreţinere este ajustabilă în etape de 2 mg/oră (0,1 ml/oră). Doza trebuie calculată în funcţie de doza totală de levodopa administrată în ziua precedentă. Atunci când terapia asociată este întreruptă, doza de Duodopa trebuie ajustată. Ajustarea dozei continue de întreținere se face individual. Doza trebuie menţinută într-un interval de 1-10 ml/oră (20-200 mg levodopa/oră) şi uzual este de 2-6 ml/oră (40-120 mg levodopa/oră). Doza maximă zilnică recomandată este 200 ml (vezi pct. 4.4). În cazuri excepţionale poate fi necesară o doză mai mare.

Exemplu: Doza zilnică de Duodopa: 1640 mg pe zi Doza bolus de dimineaţă: 140 mg = 7 ml (excluzând volumul de umplere a tubului intestinal) Doza continuă de întreţinere: 1500 mg pe zi 1500 mg pe zi: 20 mg/ml = 75 ml Duodopa pe zi. Doza calculată pentru 16 ore: 75 ml/16 ore = 4,7 ml/oră.

Dozele bolus suplimentare: se vor administra în cazul în care este necesar, dacă pacientul devine hipokinetic pe parcursul zilei. Doza suplimentară trebuie ajustată individual, în mod normal fiind de 0,5-2 ml. În cazuri rare, poate fi necesară o doză mai mare. Dacă necesarul de doze suplimentare depășește 5 pe zi, doza de întreţinere trebuie crescută.

După stabilirea dozei iniţiale, pe parcursul următoarelor săptămâni se vor face ajustări fine ale dozei bolus de dimineaţă, ale dozei de întreţinere şi ale dozelor suplimentare.

Monitorizarea tratamentului: o deteriorare bruscă a răspunsului la tratament cu fluctuaţii motorii recurente, trebuie să ridice suspiciunea ca partea distală a tubului să se fi deplasat din duoden/jejun în stomac. Localizarea tubului se va face cu raze X, iar repoziţionarea capătului tubului în duoden/jejun se face sub control radiologic.

Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi: Nu există date relevante pentru utilizarea Duodopa la copii şi adolescenţi pentru indicaţia tratamentul bolii Parkinson, în stadiu avansat, care răspunde la levodopa, cu fluctuaţii motorii severe şi hiperkinezie/diskinezie.

Vârstnici: Experienţa utilizării combinaţiei levodopa/carbidopa la pacienţii vârstnici este considerabilă. Dozele pentru toţi pacienţii, inclusiv pentru vârstnici, sunt ajustate individual.

Insuficienţă hepatică/renală: Nu există studii cu privire la farmacocinetica carbidopa și levodopa la pacienți cu insuficiență hepatică sau renală. Doza de Duodopa este individualizată prin ajustare pentru un efect optim (care corespunde la expunerile plasmatice optime individuale de levodopa și carbidopa); prin urmare, efectele potențiale ale insuficienței hepatice sau renale asupra expunerii la levodopa și carbidopa sunt luate în calcul indirect pentru stabilirea ajustării dozei. Ajustarea dozelor trebuie efectuată cu precauție la pacienții cu insuficiență renală și hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Întreruperea tratamentului Pacienţii trebuie atent monitorizaţi în cazul în care este necesară reducerea bruscă a dozei sau dacă devine necesară întreruperea tratamentului cu Duodopa, în special la pacienţii trataţi cu antipsihotice, a se vedea pct. 4.4.

În cazurile de demenţă suspectată sau diagnosticată, cu prag de confuzie scăzut, pompa pacientului trebuie manipulată doar de către personalul medical specializat sau de o persoană care îngrijește pacientul, capabilă să utilizeze pompa.

Pentru utilizare, caseta se ataşează la pompa portabilă şi sistemul se conectează la tubul nazoduodenal sau la tubul duodenal/jejunal pentru administrare, conform instrucţiunilor furnizate.

Unele din atenţionările şi precauţiile de mai jos sunt generale pentru levodopa, prin urmare sunt valabile şi pentru Duodopa:

• Duodopa nu este indicat pentru tratamentul reacţiilor extrapiramidale induse de către medicamente;
• La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, tulburări renale, hepatice sau endocrine, la cei cu antecedente de ulcer peptic sau convulsii, Duodopa trebuie administrat cu precauţie;
• La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, care au aritmii atriale nodale sau ventriculare reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenție în perioada de ajustare a dozei iniţiale;

• Toţi pacienţii aflaţi în tratament cu Duodopa trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia tulburărilor psihice, a depresiei cu tendinţe de suicid şi a altor tulburări psihice grave. Pacienţii cu psihoze în antecedente sau în prezent trebuie atent monitorizaţi;
• Administrarea concomitentă a antipsihoticelor blocante ale receptorilor dopaminergici, în special a antagoniştilor de receptori D2, trebuie făcută cu precauţie, pacientul fiind atent monitorizat în ceea ce priveşte scăderea efectului antiparkinsonian sau agravarea simptomelor parkinsoniene, vezi pct. 4.5;
• Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis cronic pot fi trataţi cu precauţie cu Duodopa, cu condiţia ca presiunea intraoculară să fie bine controlată şi pacienţii atent monitorizaţi în ceea ce priveşte modificările presiunii intraoculare;
• Duodopa poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, Duodopa trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent şi alte medicamente care pot determina hipotensiune arterială ortostatică, vezi pct. 4.5;
• Levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boală Parkinson, astfel încât este necesară o atenţie sporită în cazul conducerii de autovehicule sau a folosirii de utilaje (vezi pct. 4.7);
• În cazul în care medicaţia anti-parkinsoniană a fost întreruptă brusc a fost raportată apariţia unui sindrom complex, similar sindromului neuroleptic malign (SNM), ce include următoarele simptome: rigiditate musculară, febră, tulburări neuro-psihice (de exemplu agitaţie, confuzie, comă) şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfokinazei. Rar a fost observată rabdomioliza secundară sindromului neuroleptic malign sau diskinezie severă la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, pacienţii trebuie atent monitorizaţi atunci când dozele de levodopa/carbidopa sunt reduse brusc sau este întreruptă administrarea, în special dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente antipsihotice; nu s-a raportat nici SNM şi nici rabdomioliză asociate tratamentului cu Duodopa.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru dezvoltarea tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de pacienţi trebuie avertizaţi că simptomele comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, libidoul crescut şi hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv temporare şi permanente pot să apară la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice conţinând levodopa, inclusiv Duodopa. Dacă apar astfel de simptome, se recomandă reevaluarea tratamentului.
• Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii cu boală Parkinson au un risc mai mare de apariţie a melanomului faţă de populaţia generală. Nu se cunoaşte dacă riscul crescut observat este determinat de boala Parkinson sau de alţi factori, cum sunt medicamentele utilizate pentru tratamentul bolii Parkinson. De aceea, atunci când se utilizează Duodopa pentru orice indicație, pacienţii şi furnizorii de servicii medicale sunt sfătuiţi să monitorizeze în mod regulat pacienţii din punctul de vedere a apariţiei melanomului. Ideal, ar trebui efectuate examene cutanate periodice de către persoane calificate corespunzător ( de exemplu dermatologi).
• Dacă este necesară efectuarea unei anestezii generale, tratamentul cu Duodopa poate fi continuat atât timp cât pacientului i se permite administrarea pe cale orală de lichide şi medicamente. Dacă tratamentul cu Duodopa trebuie întrerupt temporar, reluarea tratamentului se va face cu aceeaşi doză ca cea utilizată anterior, imediat ce este posibilă administrarea orală de lichide;
• Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de Duodopa, prin scăderea acesteia, pentru a evita diskinezia indusă de levodopa;
• Evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală este recomandată în cazul tratamentului de lungă durată cu Duodopa;
• Duodopa conţine hidrazină, un produs de degradare al carbidopa, care poate fi genotoxic şi posibil carcinogen. Doza medie zilnică recomandată este de 100 ml, conţinând 2 g levodopa şi 0,5 g carbidopa. Doza maximă zilnică recomandată este de 200 ml. Aceasta include hidrazina până la o expunere medie de 4 mg pe zi, cu un maxim de 8 mg pe zi. Semnificaţia clinică a acestei expuneri la hidrazină nu este cunoscută.
• Intervenţiile chirurgicale anterioare, la nivelul etajului abdominal superior pot determina dificultăţi în efectuarea gastrostomiei sau jejunostomiei;

• Complicaţiile raportate în studii clinice şi după punerea pe piaţă includ abces, bezoar, ileus, leziune/ulcer la locul de implant, hemoragii intestinale, ischemie intestinală, obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală, invaginaţie, pancreatită, peritonită, pneumonie (inclusiv pneumonie de aspirație), pneumoperitoneu, infecţii ale plăgii post-operatorii și septicemie. Bezoarurile sunt concrețiuni de produse greu de digerat (cum sunt fibrele vegetale sau fibrele din fructe nedigerabile) reţinute în tractul intestinal. Cele mai multe bezoaruri se întâlnesc în stomac, dar bezoarurile pot fi întâlnite și în altă parte a tractului intestinal. Un bezoar format în jurul vârful tubului jejunal poate funcționa ca un punct de plecare pentru obstrucție intestinală sau formarea invaginației. Durerea abdominală poate fi un simptom al complicațiilor enumerate mai sus. Unele evenimente pot duce la efecte grave, cum sunt necesitatea unei intervenţii chirurgicale și/sau deces. Pacienții trebuie sfătuiți să anunțe medicul dacă apare oricare dintre simptomele asociate cu evenimentele menţionate mai sus.
• Capacitatea scăzută de manevrare a sistemului (pompă, dispozitivele de conectare ale tubului) poate duce la apariţia de complicaţii. În astfel de cazuri, pacienţii trebuie asistaţi de o persoană (de exemplu: asistentă medicală, asistentă care acordă îngrijire la domiciliu, rudă apropiată);
• O înrăutăţire bruscă sau treptată a bradikineziei poate indica o obstrucţie a dispozitivului din orice cauză şi trebuie verificat.
• Sindromul de dereglare dopaminergică (SDD), observat la unii pacienți tratați cu levodopa/carbidopa, este o tulburare caracterizată de dependență care duce la utilizarea excesivă a produsului. Înainte de inițierea tratamentului, pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie avertizate cu privire la riscul potențial de dezvoltare a SDD (vezi de asemenea pct. 4.8).
• Polineuropatia a fost raportată la pacienții tratați cu levodopa/carbidopa gel intestinal. Înainte de începerea terapiei, se evaluează pacienții pentru antecedente sau semne de polineuropatie și factori de risc cunoscuți, și ulterior în mod periodic.

Reacţiile adverse în legătură cu medicamentul, întâlnite frecvent la utilizarea sistemului Duodopa, includ greaţa şi dischinezia.

Reacţiile adverse legate de dispozitiv şi procedură care apar frecvent la utilizarea sistemului Duodopa includ dureri abdominale, complicaţii induse de inserţia dispozitivului, ţesut de granulaţie excesiv, eritem la nivelul inciziei, infecție postoperatorie a plăgii, scurgeri după procedură, dureri determinate de procedură și reacții la nivelul locului procedurii.

Cele mai multe dintre aceste reacții adverse au fost raportate în studii clinice în perioada de început, ca urmare a procedurii de gastrostomie endoscopică percutană, și au avut loc în primele 28 de zile.

Reacţii adverse raportate la Duodopa

Siguranța Duodopa a fost comparată cu forma de administrare orală standard de levodopa/carbidopa (100 mg/25 mg), la un total de 71 de pacienți cu boală Parkinson avansată care au participat la un studiu activ controlat, randomizat, dublu-orb, double-dummy (cu mascare a formei farmaceutice), pe o perioadă de 12 săptămâni. Informații suplimentare privind siguranța au fost colectate într-o studiu deschis, la 354 de pacienţi cu boala Parkinson avansată, cu o durată de 12 luni și în studii deschise extensive.

În toate studiile a fost efectuată o analiză pentru pacienţii trataţi cu Duodopa, indiferent de modelul studiului (dublu-orb sau deschis), pentru a permite o sinteză a reacțiilor adverse legate de medicament. O altă analiză a fost efectuată în toate studiile la pacienții la care s-a administrat Duodopa sau gel placebo printr-o gastrostomie endoscopică percutană cu tub jejunal (PEG-J) pentru a permite o sinteză a reacțiilor adverse legate de procedură și dispozitiv, indiferent de modelul de studiu (dublu-orb sau deschis).

Reacțiile adverse în legătură cu medicamentul, procedura și dispozitivul, bazate pe frecvențe de tratament emergente, indiferent de cauzalitatea atribuită, în plus față de reacțiile adverse identificate în perioada de folosire a Duodopa de după punerea pe piaţă, sunt prezentate în tabelul 1.

Tabel 1. Date privind reacţiile adverse provenite din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Tulburări ale Dischinezie, Ameţeli, Ataxie, sistemului Boală Distonie, Convulsii, nervos Parkinson Cefalee, Tulburări de Hipoestezie, mers Fenomen „on-off”, Parestezie, Polineuropatie, Somnolenţă, Sincopă, Tremor Tulburări Glaucom cu oculare unghi închis, Blefarospasm, Diplopie,

Tulburări Hipotensiune Hipertensiune Flebită vasculare arterială arterială, ortostatică Hipotensiune arterială Tulburări Dispnee, Durere toracică, Respiraţie respiratorii, Durere Disfonie anormală toracice şi orofaringiană mediastinale Tulburări Greaţă, Distensie Sialoree Bruxism, gastro- Constipație abdominală, Modificare de intestinale Diaree, culoare a Xerostomie, salivei, Disgeuzie, Glosodinie, Dispepsie, Sughiţ Disfagie, Flatulenţă, Vărsături Afecţiuni Dermatită de Alopecie, Modificare de cutanate şi ale contact, Eritem, culoare a ţesutului Hiperhidroză, Urticarie transpirației, subcutanat Edem Melanom periferic, malign (vezi Prurit, pct. 4.4) Erupție cutanată tranzitorie Tulburări Spasme musculo-musculare, scheletice şi Durere la ale ţesutului nivelul gâtului conjunctiv Tulburări Incontinenţă Cromaturie Priapism renale şi ale urinară, căilor urinare Retenţie urinară Tulburări Fatigabilitate, Stare generală generale şi la Durere, de rău nivelul locului Astenie de administrare Leziuni, Cădere intoxicaţii şi

Reacțiile adverse în legătură cu procedura și dispozitivul Infecţii şi Infecţii ale Celulită la Abces septicemie infestaţii plăgii nivelul postoperator postoperator inciziei, Infecţie după procedură Tulburări Dureri Disconfort Bezoar (vezi Perforaţie gastro-abdominale abdominal, pct. 4.4), gastrică, intestinale Durere la Colită Perforaţie nivelul ischemică, gastro-abdomenului Ischemie intestinală, superior, gastro- Ischemie a Peritonită, intestinală, intestinului Pneumo- Obstrucţie subţire, peritoneu gastro- Perforaţie a intestinală, intestinului Invaginaţie, subţire Pancreatită, Hemoragie a intestinului subţire, Ulcer al intestinului subţire, Perforație a intestinului gros Tulburări Pneumonie de respiratorii, aspiraţie toracice şi mediastinale Afecţiuni Ţesut de cutanate şi ale granulaţie în ţesutului exces subcutanat Tulburări Complicaţii Dislocare a generale şi la ale inserţiei dispozitivului, nivelul locului dispozitivuluie Ocluzie a de dispozitivului administrare Leziuni, Eritem la Complicaţii ale intoxicaţii şi nivelul stomei gastro-complicaţii inciziei, intestinale, ale procedurii Scurgeri după Durere la procedură, nivelul Durere inciziei, determinată de Ileus post procedură, intervenţie chirurgicală,

Dislocarea tubului intestinal înapoi în stomac sau o obstrucție a dispozitivului duce la reapariția fluctuațiilor motorii.

Următoarele reacții adverse (prezentate conform termenilor MedDRA) au fost observate cu levodopa/carbidopa sub forma farmaceutică cu administrare orală și pot să apară şi la Duodopa:

Valori de laborator: următoarele valori anormale ale investigaţiilor de laborator au fost raportate în timpul tratamentului cu levodopa/carbidopa şi, prin urmare, trebuie luate în calcul la pacienţii trataţi cu Duodopa: creştere a uremiei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere a valorilor serice ale transaminazelor (AST, ALT), creştere a concentraţiei plasmatice a LDH, creştere a bilirubinemiei, creştere a glicemiei, creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi test Coombs pozitiv, scădere a valorilor hemoglobinei şi hematocritului. A fost raportată prezenţa leucocitelor, bacteriilor și sângelui în urină. Levodopa/carbidopa şi, de asemenea, Duodopa poate determina un rezultat fals pozitiv, în cazul determinării cetonei urinare cu benzile de testare; această reacţie nu este modificată prin fierberea probei de urină. Utilizarea metodelor glucozoxidazei poate duce la un rezultat fals negativ pentru glucozurie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro