Metotrexat Ebewe 10 mg/ml

Atenţionări importante referitoare la dozarea metotrexatului:

În tratamentul artritei reumatoide, artritei idiopatice juvenile activă (JIA) și psoriazisului Metotrexat Ebewe (metotrexat) trebuie utilizat doar o dată pe săptămână. Erorile de dozare în utilizarea Metotrexat Ebewe (metotrexat) pot duce la reacții adverse grave, inclusiv decesul. Vă rugăm să citiți foarte atent acest punct al rezumatului caracteristicilor produsului.

Metotrexat Ebewe trebuie prescris numai de către medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și o înțelegere completă a riscurilor terapiei cu metotrexat. Metotrexat Ebewe se administrează injectabil, o dată pe săptămână.

Trebuie comunicat pacientului în mod explicit că tratamentul cu Metotrexat Ebewe se administrează numai o dată pe săptămână. Medicul trebuie să precizeze o anumită zi din săptămână ca „zi pentru injecţie”.

Administrarea de rutină trebuie făcută de personalul medical. Dacă starea clinică permite, în anumite situaţii, medicul poate decide ca pacientul să-şi autoadministreze medicamentul. În aceste cazuri, este obligatorie instruirea detaliată a pacientului, efectuată de către medic, în vederea administrării medicamentului.

Pacienții trebuie informați și instruiți cu privire la tehnica corectă de injectare, în cazul autoadministrării de metotrexat. Prima injecție cu Metotrexat Ebewe trebuie efectuată sub supraveghere medicală directă.

Doze la pacienţi cu artrită reumatoidă: Se recomandă efectuarea unei doze test, administrată parenteral cu o săptămână înainte de iniţierea terapiei, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.

Doza iniţială recomandată este 7,5 mg metotrexat, o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular sau intravenos. În funcţie de modul individual de manifestare a bolii şi de tolerabilitatea manifestată de către pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat cu câte 2,5 mg pe săptămână. Alternativ, se poate utiliza o doză inițială mai mare. Doza medie săptămânală este de 15 mg – 20 mg de metotrexat. Nu trebuie depăşită doza de 25 mg pe săptămână. Totuşi, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat după aproximativ 4-8 săptămâni. După ce s-au obţinut rezultatele terapeutice dorite, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere posibilă. Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.

Copii și adolescenți Doze la copii (> 3 ani) şi adolescenţi cu forme poliartritice ale artritei juvenile idiopatice: Doza recomandată este 10 – 15 mg /m2 suprafaţă corporală (BSA)/săptămână. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 suprafaţă corporală /săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei este indicată o creştere a frecvenţei monitorizării tratamentului. Din cauza datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată şi intramusculară. Pacienţii cu AJI trebuie să se adreseze totdeauna unităţilor de reumatologie specializate în tratamentul copiilor/adolescenţilor.

Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea administrării la această grupă de pacienţi ( vezi pct. 4.4).

Doza la pacienţi cu forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică: Doza inițială recomandată (în raport cu un adult cu greutate corporală medie de 70 kg): Este recomandată o doză test unică de 2,5-5 mg este pentru evaluarea toxicității. Dacă parametrii de laborator rămân nemodificați 1 săptămână mai târziu, se va continua cu o doză de aproximativ 7,5 mg. Doza este crescută treptat (cu creșteri de 5-7,5 mg pe săptămână), în timp ce se monitorizează parametrii de laborator, până la obținerea unui rezultat optim al tratamentului. În general, nu trebuie depășită o doză săptămânală de 25 mg metotrexat. După obținerea rezultatului dorit, doza trebuie redusă treptat, pe cât posibil, până la cea mai mică doză de întreținere eficientă pentru fiecare pacient individual. Răspunsul la terapie apare în general după 4-8 săptămâni. După aceea, terapia este continuată sau întreruptă în funcție de tabloul clinic și modificările parametrilor de laborator.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Metotrexat Ebewe trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală.

În tabelul următor sunt enumerate dozele recomandate pentru pacienții cu insuficiență renală; datorită variabilității farmacocinetice pronunțate de la o persoana la alta, poate fi necesară o ajustare suplimentară a dozei.

Clearance-ul creatinine (ml / min) % din doza standard recomandată > 80 100 ~ 60-80 ~ 63-75 <60 Utilizarea unei terapii alternative

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special indusă de consumul de alcool etilic. Metotrexatul este contraindicat dacă valorile bilirubinemiei sunt > 5 mg/dl (85,5 μmol/l).

Vârstnici Trebuie luată în considerare reducerea dozelor la pacienţii vârstnici din cauza reducerii funcţiilor hepatice şi renale, precum şi a scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă.

Utilizarea la pacienţi cu al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită) Deoarece la pacienţii cu al treilea spaţiu de distribuţie timpul de înjumătăţire plasmatică al Metotrexat Ebewe poate fi prelungit de 4 ori față de valoarea normală, pot fi necesare reducerea dozei sau în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).

Durată şi mod de administrare: Medicamentul este numai pentru o singură utilizare. Metotrexat Ebewe soluţie injectabilă poate fi injectat pe cale intramusculară, intravenoasă sau subcutanată. La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus. Vă rugăm, vedeţi de asemenea şi pct. 6.6.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

Soluţia injectabilă trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluţia limpede, lipsită de particule vizibile.

Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! În caz de contaminare, zona afectată trebuie clătită imediat cu multă apă! Vezi pct. 6.6.

Tratamentul cu Metotrexat Ebewe în poliartrita reumatoidă, artrita juvenilă idiopatică, psoriazisul vulgar sever şi artrita psoriazică este pe termen lung.

Poliartrita reumatoidă Răspunsul la tratament la pacienţii cu artrită reumatoidă este de aşteptat să apară după 4-8 săptămâni. Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.

Forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat după 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator.

Notă: Când se face trecerea de la administrarea orală la administrarea parenterală, poate fi necesară o reducere a dozelor, din cauza biodisponibilităţii variabile după administrare pe cale orală.

Conform ghidurilor actuale de tratament trebuie luată în considerare administrarea de suplimente cu acid folic sau folinic.

Atenționări speciale Medicul trebuie să specifice ziua de administrare a medicamentului pe prescripția medicală. Medicul trebuie să se asigure că pacienții înțeleg că metotrexatul trebuie administrat doar o dată pe săptămână. Pacienții trebuie instruiți cu privire la importanța administrării medicamentului doar o dată pe săptămână.

Pacienţii trebuie informaţi în mod clar că medicamentul se administrează o dată pe săptămână, iar administrarea accidentală zilnică a dozei recomandate de metotrexatului poate duce la apariția unor reacții adverse grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.2 și 4.9). În special la vârstnici, au fost raportate decese ca urmare a utilizării accidentale zilnice a dozei săptămânale. Metotrexatul trebuie prescris numai de medici care au o experiență suficientă în tratarea bolii cu metotrexat.

Fertilitate și reproducere Fertilitate S-a raportat că metotrexatul a cauzat apariția oligospermiei, disfuncției menstruale și amenoreei, în timpul terapiei la om și pentru o perioadă scurtă după întreruperea tratamentului, și a redus fertilitatea, afectând spermatogeneza și ovogeneza în perioada de administrare – efecte care par a fi reversibile la întreruperea tratamentului.

Teratogenitate – Riscul asupra reproducerii S-a raportat că metotrexatul produce la om embriotoxicitate, avort și malformații fetale. Prin urmare, aspectele privind efectele posibile asupra reproducerii, avortul și malformațiile congenitale trebuie discutate cu pacientele aflate la vârstă fertilă (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de utilizarea metotrexatului. În cazul tratamentului femeilor aflate la vârstă fertilă, măsurile de contracepție eficace trebuie utilizate în timpul tratamentului și cel puțin șase luni după întreruperea acestuia.

Pentru recomandări privind contracepția la bărbați, vezi pct. 4.6.

Toxicitate Psoriazis Datorită posibilității unor reacții toxice severe (care pot fi letale), metotrexatul trebuie utilizat numai la pacienții cu psoriazis sever, care nu răspund adecvat la alte tratamente. Pacienții tratați cu metotrexat trebuie monitorizați cu atenție, astfel încât semnele de posibile efecte toxice sau reacții adverse să poată fi detectate și evaluate cât mai repede.

Paciențiilor trebuie să li se aducă la cunoștința beneficiile și riscurile posibile (inclusiv semnele precoce și simptomele de toxicitate) ale terapiei cu metotrexat. În plus, aceștia trebuie să fie informați despre necesitatea consultării imediate a medicului dacă apar simptome de intoxicație cât și despre monitorizarea ulterioară a simptomelor de intoxicație (inclusiv teste de laborator).

Întreruperea metotrexatului nu duce întotdeauna la o remisiune completă a reacțiilor adverse.

Metotrexatul este eliminat încet din acumularea patologică a lichidului în cavitățile corporale (“spațiul al treilea”), cum ar fi ascitele sau efuziunile pleurale, ceea ce duce la prelungirea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și a toxicității neașteptate. Exfuziile pleurale și ascita trebuie evacuate înainte de inițierea tratamentului cu metotrexat.

Sistemul hematopoietic Metotrexatul poate suprima hematopoieza, provocând anemie, anemie aplastică, pancitopenie, leucopenie, neutropenie și / sau trombocitopenie. Primele semne de complicații care pot pune viața în pericol pot fi: febră, durere în gât, ulcerații ale mucoasei orale, simptome asemănătoare gripei, epuizare puternică, epistaxie și dermatoragie. În special în timpul terapiei pe termen lung la pacienții geriatrici s-a raportat anemie megaloblastică.

Funcția hepatică Din cauza potențialului său efect hepatotoxic, se recomandă să nu se administreze concomitent un alt medicament hepatotoxic sau medicamente considerate hepatotoxice și se recomandă încetarea consumului de alcool sau reducerea la minim în timpul tratamentului cu metotrexat.

Metotrexatul poate provoca un risc potențial de hepatită acută și hepatotoxicitate cronică cu potențial letal (fibroză și ciroză), care poate apărea în mod obișnuit numai după o utilizare prelungită. Creșteri acute ale enzimelor hepatice sunt frecvent observate. Acestea sunt de obicei tranzitorii și asimptomatice și nu prezintă semne de boli hepatice ulterioare.

Toxicitatea cronică apare de obicei după o utilizare prelungită (în general, după 2 ani sau mai mult) și după o doză cumulată totală mai mare de 1,5 g. În studiile efectuate la pacienți cu psoriazis s-a constatat că hepatotoxicitatea este asociată cu doza totală cumulată, iar toxicitatea este mărită de abuzul de alcool, obezitate, diabet și vârsta înaintată. Biopsiile hepatice efectuate după utilizarea prelungită au prezentat adesea modificări histologice; de asemenea, raportarea fibrozei și a cirozei.

Reactivarea indusă de metotrexat a infecției cu virusul hepatitei B sau agravarea infecțiilor cu virus hepatitic C, poate avea rezultate letale în unele cazuri. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B au apărut după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Pentru evaluarea bolii hepatice preexistente clinic la pacienții cu infecție anterioară cu hepatită B sau C, trebuie efectuate teste clinice și de laborator. Ca urmare, tratamentul cu metotrexat se poate dovedi a fi inadecvat pentru unii pacienți.

În plus, în prezența unei infecții cronice inactive, cum ar fi herpes zoster sau tuberculoză, este necesară o atenție deosebită datorită unei posibile reactivări.

La pacienții cu diabet zaharat dependenți de insulină, trebuie să se acorde o atenție sporită, deoarece, în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică s-a dezvoltat în cazuri izolate fără creșterea intermitentă a transaminazelor.

Funcția renală

Deoarece metotrexatul este excretat în principal la nivel renal, la pacienții cu funcția renală afectată, apar concentrații serice crescute pe termen lung, ceea ce poate duce la reacții adverse grave.

La pacienții cu insuficiență renală (de exemplu pacienții vârstnici), metotrexatul trebuie utilizat cu precauție și în doze mici, din cauza eliminării întârziate a acestuia la nivel renal (vezi pct. 4.2).

Atunci când sunt prezenți factori de risc, cum ar fi disfuncțiile renale, inclusiv insuficiență renală ușoară, nu este recomandată administrarea concomitentă cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.

Terapia cu metotrexat poate determina deteriorarea funcției renale, cu o creștere a anumitor valori de laborator (creatinină, uree, acid uric seric) care pot determina insuficiență renală acută cu oligurie / anurie. Aceasta se datorează, probabil, precipitării metotrexatului și a metaboliților săi în tubulii renali.

Toxicitate gastro-intestinală Condițiile care conduc la deshidratare, cum ar fi emeză, diaree, stomatită pot crește toxicitatea metotrexatului datorită nivelurilor crescute de metotrexat. În aceste cazuri, trebuie inițiată o terapie de susținere și utilizarea metotrexatului trebuie întreruptă până la încetarea simptomelor.

Dacă apare stomatita ulcerativă sau diareea, hematemeza, scaun de culoare neagră sau prezența sângelui în scaun, tratamentul trebuie întrerupt, deoarece poate să apară enterita hemoragică și decesul datorat perforării intestinale.

Sistem imunitar Din cauza efectului său asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate induce rezultate false ale vaccinurilor și ale testelor de laborator (proceduri imunologice pentru înregistrarea reacției imune). Vaccinările în timpul tratamentului cu metotrexat pot fi ineficiente.

Datorită riscului crescut de infecție, vaccinurile care conțin vaccinuri vii nu trebuie utilizate în timpul tratamentului cu metotrexat.

Funcția pulmonară

Se recomandă o atenție specială la pacienții cu funcție pulmonară afectată.

Urmatoarele simptome pot apărea în timpul tratamentului cu metotrexat si pot fi semne ale unor afecțiuni grave cu potențial letal: complicații pulmonare, revărsare pleurală, alveolita sau pneumonie cu simptome cum ar fi tuse uscată, febră, stare generală de rău, tuse, durere toracică, dispnee, hipoxemie și infiltrate pulmonare observate pe radiografia toracică sau pneumonie nespecifică. Biopsiile biologice au furnizat descoperiri diferite (de exemplu, edem interstițial, infiltrate mononucleare sau granulome fără cazeificare).

La suspiciunea acestor complicații, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat și este necesară o investigație aprofundată, excluzând infecțiile și tumorile. Bolile pulmonare induse de metotrexat pot să apară în orice moment al tratamentului, nu au fost întotdeauna complet reversibile și au fost raportate la doze mici de 7,5 mg pe săptămână.

În plus, s-a raportat hemoragie alveolară pulmonară atunci când s-a administrat metotrexat în indicații reumatologice sau corelate cu acestea. Acest eveniment poate fi, de asemenea, asociat cu vasculita și alte comorbidități. Investigațiile trebuie să fie luate în considerare atunci când se suspectează că hemoragia alveolară pulmonară confirmă diagnosticul.

În timpul tratamentului cu metotrexat, pot apărea infecții oportuniste letale, inclusiv pneumonia cu pneumocystis-jirovecii. La pacienții care prezintă simptome pulmonare, trebuie luată în considerare și posibilitatea apariției pneumoniei cu pneumocystis-jirovecii.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Au fost raportate reacții cutanate grave, ocazional letale, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) după administrarea unică sau continuă de metotrexat.

Fotosensibilitate La unele persoane care iau metotrexat a fost observată fotosensibilitate manifestată printr-o reacție de arsură solară mai intensă (vezi pct. 4.8). Expunerea la lumina solară puternică sau razele ultraviolete vor fi evitate dacă nu există o recomandare medicală. Pacienții vor utiliza protecție solară adecvată pentru a se feri de lumina solară intensă.

Dermatita indusă de radiații sau arsuri solare poate reapărea în timpul tratamentului cu metotrexat (reacție de reactivare). Leziunile psoriazice se pot exacerba în timpul iradierii UV și a administrării concomitente de metotrexat.

Tumori Apariția de limfoame maligne a fost raportată mai puțin frecvent în timpul utilizării metotrexatului în doze reduse; s-au diminuat în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat. În cazul apariției limfoamelor, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt și numai dacă limfomul nu scade, trebuie inițiată o terapie adecvată.

Sistemul nervos Administrarea intravenoasă a metotrexatului poate determina encefalită acută și encefalopatie acută cu rezultate letale. S-au raportat cazuri de leukoencefalopatie la pacienții care au primit metotrexat pe cale orală.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu metotrexat, în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letală și trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.

Folosirea acidului folic Deficitul de folat poate crește toxicitatea metotrexatului (vezi pct. 4.5).

Utilizarea acidului folic sau a acidului folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptome gastro-intestinale, stomatită, alopecie și creșterea enzimelor hepatice). Înainte de a lua preparate pe bază de acid folic, se recomandă verificarea nivelului de vitamina B12, deoarece aportul de folat poate masca deficiența de vitamina B12, în special la adulții cu vârsta peste 50 de ani.

Examinări recomandate şi măsuri de siguranţă:

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu metotrexat. Monitorizarea include hidratarea adecvată, alcalinizarea urinei, determinarea nivelului de metotrexat seric și evaluarea funcției renale, pentru a detecta rapid simptomele de intoxicație.

Înainte de inițierea terapiei se evaluează:

• Hemoleucograma completă cu formula leucocitară
• Enzimele hepatice (ALT [GPT], AST [GOT]), bilirubina
• Albumina serică
• Radiografia toracică dacă este necesar
• Teste ale funcției pulmonare dacă este necesar
• Teste ale funcției renale (dacă este necesar clearence-ul creatininei)
• Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se va exclude tuberculoza
• Serologie hepatită (A, B, C)

În cursul terapiei (săptămânal în primele două săptămâni, apoi la interval de două săptămâni în prima lună, apoi în funcţie de numărul de leucocite şi de stabilitatea pacientului aproximativ în fiecare lună: În cazul creşterii dozelor trebuie luată în considerare creşterea frecvenţei monitorizării (spre exemplu datorită deshidratării, toxicității crescute a metotrexatului).

1. Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.

2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.

Tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat dacă apare o scădere semnificativă a globulelor sanguine.

3. Monitorizarea enzimelor hepatice:

S-au raportat creșteri tranzitorii ale transaminazelor, de două până la de trei ori, cu o frecvență de 13- 20% dintre pacienți. Acesta nu este, de obicei, un motiv pentru schimbarea regimului de tratament. Anomaliile persistente ale enzimelor hepatice și / sau scăderea albuminei serice pot fi indicative pentru hepatotoxicitate severă.

Diagnosticul pe baza valorilor enzimelor hepatice nu permite o predicție corectă a dezvoltării unei hepatotoxicități morfologice detectabile, adică chiar și în cazul transaminazelor normale, fibroza hepatică poate fi identificată doar histologic sau mai rar poate fi prezentă și hepatocirhoza.

Dacă persistă creșterea valorilor enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. La pacienții cu insuficiență hepatică persistentă, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt definitiv. Pentru cele mai severe forme de psoriazis, consultați și punctul 4 “Biopsia hepatică”.

4. Biopsia hepatică: Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata sa, sunt prezente sau apar rezultate anormale persistente sau semnificative ale testelor funcţionale hepatice, ale altor investigații neinvazive privind fibroza hepatică sau ale biopsiei hepatice. La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale valorilor serice ale transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de 13-20%. Creșteri constante ale valorilor serice ale enzimelor hepatice și/sau scăderea albuminei serice pot constitui indicatori ai hepatotoxicității severe. În cazul unei creșteri persistente a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau chiar întreruperea tratamentului. Este posibil ca modificările histologice, fibroza și, mai rar, ciroza hepatică să nu fie precedate de rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice. Există situații, în caz de ciroză, când valorile serice ale transaminazelor sunt normale. Prin urmare, trebuie avute în vedere metodele de diagnosticare neinvazive pentru monitorizarea statusului hepatic, suplimentar față de testele funcționale hepatice. Biopsia hepatică trebuie avută în vedere de la caz la caz, luând în considerare comorbiditățile pacientului, antecedentele medicale și riscurile asociate biopsiei. Factorii de risc pentru hepatotoxicitate includ antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii valorilor serice ale enzimelor hepatice, antecedentele de afecţiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă mare de timp. Nu trebuie utilizate medicamente hepatotoxice suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în mod evident necesar. Consumul de alcool etilic trebuie evitat (vezi pct. 4.3 și 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare atentă a valorilor serice ale enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice. Este necesară precauție suplimentară la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece, în cazuri izolate, în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică se poate dezvolta fără nicio creștere a valorilor serice ale transaminazelor.

Incidența şi severitatea reacţiilor adverse depind de obicei de valorile dozelor şi frecvenţa administrării de metotrexat. Având în vedere că reacțiile adverse pot să apară chiar şi la doze mici, în orice moment pe parcursul tratamentului, este absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienţii cu regularitate, la intervale scurte. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Cu toate acestea, unele reacții adverse menționate mai jos pot conduce la deces în cazuri foarte rare. Dacă apar astfel de reacţii adverse, doza trebuie redusă sau terapia trebuie întreruptă, în funcție de severitatea simptomelor şi trebuie instituite măsurile corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie administrată cu precauţie, sub o evaluare atentă a necesităţii tratamentului şi cu o preocupare crescută privind posibila recidivă a toxicităţii.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt trombocitopenia, leucopenia, cefalee, vertij, tuse, pierderea apetitului, diaree, dureri abdominale, greață, vărsături, stomatită ulcerativă (în special în primele 24-48 de ore după administrarea metotrexatului) creștere a valorilor enzimelor hepatice și a bilirubinei, alopecie, scăderea clearance-ului creatininei, oboseală și stare de rău.

Stomatita ulcerativa este de obicei primul semn de toxicitate

pneumonie), virusul herpes simplex hepatitei C diseminat, nocardioză, pneumonie cu pneumocystis-jiroveci Neoplasme Limfoame Cancer de benigne, maligne piele (vezi și maligne și secțiunea nespecifica 4.5) te (inclusiv chisturi și polipi) Tulburări Leucopenie, Anemie, Anemie Anemie aplastică, hematologi trombocitop pancitopenie, megaloblas eozinofilie, ce şi enie mielosupresie, tică neutropenie, limfatice agranulocitoză limfadenopatia

• (parțial reversibilă), afecțiunile limfoproliferative (vezi “descriere” de mai jos).

Tulburări Reacţii Hipogamaglobuli ale alergice, care nemie sistemului pot ajunge imunitar până la şoc anafilactic, imunosupresi e Tulburări Diabet metabolice zaharat şi de nutriţie Tulburări Depresie Tulburări psihice ale dispoziţiei, tulburări de percepție tranzitorii Tulburări Cefalee, Somnolență, Hemipareză, Pareză, Durerea și Neurotoxicit ale vertij parestezii confuzie, tulburări de miastenie la ate, sistemului convulsii, vorbire, extremități, arahnoidita, nervos leucoencefal inclusiv disgeuzie (gust paraplegie, opatie/encefa dizartrie și metalic), amorțire, lopatie afazie meningită ataxie, aseptică acută, demență, meningism creșterea (paralizie, presiunii vărsături), fluidului sindromul cefalorahidi nervului cranian, an parestezie/hipoest ezie

Tulburări Conjuctivită Tulburări Edem periorbital, Retinopatie oculare vizuale blefarită, epiforă, (parțial fotofobie, orbire severe), tranzitorie, tromboză pierderea vederii venoasă retiniană Tulburări Pericardită, cardiace efuziunea pericardică, tamponada pericardică Tulburări Vasculită, Hipotensiu vasculare vasculită ne arterială, alergică evenimente trombembo lice (incluzând tromboză cerebrală şi arterială, tromboflebi te, tromboza venelor profunde) Tulburări Tuse Complicaţii Fibroză Faringită, Boala pulmonară Hipoxie, respiratorii pulmonare pulmonară, dificultăți interstițială Hemoragie, toracice determinate de efuziune respiratorii, cronică, reacții alveolară şi alveolita pulmonară embolism asemănătoare pulmonară mediastina interstiţială/pn pulmonar astmului bronșic le eumonită şi cu tuse, dispnee, decese în constatări relaţie cu patologice în acestea testul funcției (independent pulmonare de doză şi durata tratamentului cu metotrexat). Tulburări Pierdere a Ulceraţii şi Enterită, Hematemeză, Peritonită gastro-apetitului hemoragii la melenă, non-intestinale alimentar, nivelul gingivită infecțioasă,

• diaree (în tractului megacolon special în gastro-toxic, cursul intestinal, perforație primelor 24-pancreatită intestinală, 48 ore după glosită administrare a de metotrexat), greaţă, vărsături, dureri abdominale, inflamaţii şi

ulceraţii ale mucoasei bucale şi faringiene (în special în cursul primelor 24- 48 ore după administrare a de metotrexat Tulburări Creştere a Hepatotoxicit Hepatită Necroză hepatică hepatobilia valorilor ate, steatoză acută acută, degenerare re (vezi de serice ale hepatică, hepatică acută, asemenea enzimelor fibroză insuficiență notele hepatice hepatică hepatică privind (ALAT, cronică biopsia ASAT, și hepatică la fosfataza hepatociroză, pct. 4.4). alcalină şi scăderea bilirubină) albuminei serice Afecţiuni Alopecie Exantem, Ca fenomene Acnee, Paronichie acută, Reacție cutanate şi eritem, prurit, toxice peteșii, furunculoză, medicament ale ulcerații severe: echimoze, telangiectazii. oasă cu ţesutului cutanate erupție eritem eozinofilie subcutanat herpetiformă polimorf, și simptome a pielii, erupții sistemice sindrom cutanate (DRESS), Stevens-eritematoas dermatită, Johnson, e, descuamare necroliză modificări a pielii/ epidermică pigmentare dermatită toxică ale exfoliativă (sindrom unghiilor, Lyell), onicoliză. urticarie, pigmentare pronunțată a pielii, noduloză, perturbarea vindecării rănilor, leziuni dureroase ale plăcilor psoriazice, reacții de fotosensibilit ate Tulburări Artralgii, Fracturi de Osteonecroz musculo-mialgii, stres ă,osteonecro scheletice osteoporoză za şi ale maxilarului ţesutului (secundară conjunctiv tulburărilor

limfoprolife rative) Tulburări Scăderea Nefropatie, Hiperurice Proteinurie renale şi clearence-insuficiență mia, Hematurie ale căilor ului renală, cistită concentrații urinare creatininei cu ulcerații crescute de (posibil cu uree și hematurie), creatinină, tulburare de azotemie golire a vezicii urinare, disurie, oligurie, anurie

Malformații Avort Moarte fetală Sarcină, fetale lehuzie și condiții perinatale Tulburări Inflamaţii şi Oligosperm Ovogeneză / Disfuncție ale ulceraţii ale ie spermatogeneză urogenitală aparatului vaginului tranzitorie, perturbată, genital şi tulburări infertilitate, sânului menstruale tulburări de ciclu tranzitorii menstrual, pierderea libidoului, impotență, ginecomastie, scurgeri vaginale Tulburări Astenie Pirexie Dureri în generale şi piept, la nivelul frisoane, locului de necroză la administrar locul e injectării, edem

• Pentru reacții adverse grave, vezi pct. 4.4

Descrierea reacțiilor adverse selectate Limfom/Tulburări limfoproliferative: au existat rapoarte de cazuri individuale de limfom și alte tulburări limfoproliferative, care au apărut odată cu întreruperea tratamentului.

Atunci când metotrexatul este administrat intramuscular, reacţiile adverse locale (senzaţie de arsură) sau afectarea ţesuturilor local (formarea de abcese sterile sau distrugerea ţesutului adipos) pot să apară frecvent. Administrarea subcutanată a metotrexatului este de obicei bine tolerată local. Pe parcursul tratamentului s-au observat numai reacţii cutanate locale uşoare ce s-au redus în intensitate.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro