Mirzaten® 30 mg

Doze

Adulţi Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza iniţială este de 15 sau 30 mg. Mirtazapina începe să-şi exercite efectele în general după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o doză adecvată trebuie să producă un răspuns pozitiv în 2-4 săptămâni. La un răspuns insuficient, doza poate fi crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după alte 2-4 săptămâni, tratamentul trebuie oprit.

Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă de cel puţin 6 luni, pentru dispariţia completă a simptomelor.

Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului pentru a evita simptomele de întrerupere (vezi pct. 4.4).

Vârstnici Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub o strictă supraveghere pentru a obţine un răspuns sigur şi satisfăcător.

Insuficienţă renală Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei <40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie Mirzaten la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie Mirzaten la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Mirzaten nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece în două studii clinice de scurtă durată nu a fost demonstrată eficacitatea (vezi pct. 5.1) şi din cauza problemelor de siguranţă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Mod de administrare Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20-40 ore şi de aceea Mirzaten este adecvat pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrat într-o singură doză seara la culcare. De asemenea, Mirzaten în două prize egale pe parcursul zilei, (o dată dimineaţa şi o dată seara, doza mai mare trebuie luată seara). Comprimatele trebuie administrate oral, cu lichid, şi înghiţite fără a fi mestecate.

Copii şi adolescenţi Mirzaten nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamente asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresiune, comportament opoziţional şi furie) au fost observate în studiile clinice mai frecvent printre copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, bazat pe necesitate clinică, este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru apariţia simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung pentru copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.

Suicid/Ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a studiilor clinice controlate placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani. Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la dispoziţie cea mai mică doză eficace de Mirzaten, conform ghidurilor de bună practică, pentru evitarea riscului supradozării.

Deprimarea funcţiei măduvei osoase În timpul tratamentului cu mirtazapină, a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei osoase, manifestată de obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată rar în studiile clinice cu mirtazapină. În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei, au fost raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape toate cazurile letale au fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul trebuie să fie atent la apariţia de simptome precum febră, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea simptome, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma.

Icter Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.

Situaţii care necesită supraveghere Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă şi regulată este necesară la pacienţii cu:

• epilepsie şi sindrom cerebral organic: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul tratamentului cu mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, Mirzaten trebuie introdus cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei convulsiilor.
• insuficienţă hepatică: După o doză orală unică de 15 ml mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a fost scăzut cu aproximativ 35 % la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu aproximativ 55 %.
• insuficienţă renală: După o doză orală unică de 15 ml mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei s-a redus cu aproximativ 30 % şi respectiv 50 % la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 40 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55 % şi respectiv 115 %. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) comparativ cu grupul de control.
• boli cardiace cum ar fi tulburările de conducere, angina pectorală şi infarctul miocardic recent, când trebuie luate masurile de precauţie uzuale şi medicamentele concomitente trebuiesc administrate atent.
• hipotensiune arterială.

• diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot altera controlul glicemiei. Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomantă o monitorizare atentă.
• În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei, au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT, torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară şi moarte subită. Majoritatea rapoartelor au apărut în asociere cu supradozajul sau la pacienţi cu alţi factori de risc de prelungire a intervalului QT, inclusiv la utilizarea medicamentelor care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5 şi 4.9). Se recomandă precauţie la prescrierea Mirzaten Q-Tab la pacienţi cu afecţiuni cardiace cunoscute sau cu istoric familial de prelungire a intervalului QT, precum şi la utilizarea concomitentă cu medicamente despre care se apreciază că ar putea prelungi intervalul QTc.

Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele:

• Agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide.
• Când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la orice pacient care intră în faza maniacală.
• Deşi Mirzaten nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că întreruperea bruscă a tratamentului după administrarea de lungă durată poate conduce uneori la simptome de întrerupere. Majoritatea reacţiilor de întrerupere sunt uşoare şi autolimitate. Printre diversele simptome de întrerupere raportate, cele mai frecvent raportate sunt ameţeli, agitaţie, anxietate, cefalee şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate considera că aceste simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomandă întreruperea gradată a tratamentului cu mirtazapină
• Trebuie avut grijă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la pacienţii cu glaucom acut cu unghi îngust şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt de aşteptat probleme deoarece Mirzaten posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică).
• Acatizia/neliniştea psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.

Hiponatremia Hiponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH), a fost raportată foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc, cum ar fi pacienţii vârstnici sau pacienţi trataţi concomitent cu medicamente cunoscute că determină hiponatremie.

Sindrom serotoninergic Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale parametrilor vitali, schimbări ale statusului mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă progresând către delir şi comă. Se recomandă prudenţă şi o monitorizare clinică atentă atunci când aceste substanţe active sunt asociate cu mirtazapină. Tratamentul cu mirtazapină trebuie întrerupt dacă apar astfel de evenimente şi trebuie iniţiat tratament simptomatic de susţinere. Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu Mirzaten în monoterapie (vezi pct. 4.8).

Vârstnici Pacienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale antidepresivelor. În timpul cercetării clinice cu Mirzaten, reacţiile adverse nu au fost raportate mai frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă.

Lactoză Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Pacienţii depresivi prezintă o serie de simptome care sunt asociate cu boala însăşi. De aceea, uneori este dificil de spus care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care sunt datorită tratamentului cu Mirzaten.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5 % dintre pacienţii trataţi cu mirtazapină în studii clinice randomizate controlate placebo (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare, xerostomie, creşterea greutăţii, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi astenie.

Toate studiile clinice randomizate controlat placebo la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţiile adverse ale mirtazapinei. Meta-analiza a evaluat 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 de pacienţi (134 de persoane ani) primind doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 de pacienţi (79 persoane ani) primind placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a menţine compatibilitatea cu tratamentul placebo. Tabelul 1 arată incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină faţă de tratamentul cu placebo, la care s-au adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan se bazează pe rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan fără corespondent în studiile clinice randomizate controlate placebo la pacienţi au fost clasificate ca având „frecvenţă necunoscută”.

Tabel 1. Reacţii adverse ale mirtazapinei

Tulburări Deprimarea hematologice funcţiei măduvei şi limfatice osoase (granulocito-penie, agranulocitoză, anemie aplastică, trombocito-penie) Eozinofilie Tulburări ale Somnolenţă1,4 Letargie1 Parestezie2 Mioclonie Convulsii, sistemului Sedare1,4 Ameţeli Picioare sindrom nervos Cefalee2 Tremor neliniştite serotoninergic, Sincopă parestezie orală, disartrie Tulburări Xerostomie Greaţă3 Hipoestezie orală Pancreatit Edeme la nivelul gastro- Diaree2 ă gurii intestinale Vărsături2 Hipersecreţie Constipație1 salivară Afecţiuni Exantem2 Sindrom cutanate şi ale Stevens-ţesutului Johnson, subcutanat dermatită buloasă, eritem polimorf, necroliză epidermică toxică Tulburări Artralgie Rabdomioliză musculo- Mialgie scheletice şi Dorsalgie1 ale ţesutului conjunctiv Tulburări Retenţie urinară renale şi ale căilor urinare Tulburări Creşterea Hiponatremie metabolice şi apetitului de nutriţie alimentar1 Tulburări Hipotensiune Hipotensiune vasculare arterială arterială2 ortostatică Tulburări Edem Somnambulism generale şi la periferic1 nivelul locului Astenie de administrare Investigaţii Creşterea diagnostice creatin-kinazemiei Tulburări Creşterea hepatobiliare activităţii transami-nazelor serice

Tulburări Vise Coşmaruri2 Agresivita Ideaţie psihice neobişnuite Manie te suicidară6 Confuzie Agitaţie2 Comportament Anxietate2,5 Halucinaţii suicidar6 Insomnie3,5 Nelinişte psihomototie, (inclusiv acatizie, hiperchinezie) Tulburări Secreţie endocrine inadecvată de hormon antidiuretic

În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină, faţă de placebo. În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de mirtazapină, totuşi, fără a avea semnificaţie statistică. În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de mirtazapină. N.B. reducerea dozei în general nu conduce la reducerea somnolenţei/sedării dar poate compromite eficacitatea antidepresivă. În timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi insomniei în timpul tratamentului cu mirtazapină. Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor şi gamaglutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai frecvent decât cu placebo).

Copii şi adolescenţi Următoarele evenimente adverse au fost observate frecvent în studiile clinice la copii: creştere în greutate, urticarie şi hipertrigliceridemie (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.