Antinevralgic Forte

Pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:

• pentru tratamentul acut al cefaleei uşoare sau moderate în episoadele de migrenă cu sau fără aură,
• pentru tratamentul cefaleei de tip tensional.

Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat

• în caz de hipersensibilitate la acid acetilsalicilic, paracetamol, cafeină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• în caz de hipersensibilitate la salicilaţi sau alte AINS, care s-a manifestat ca astm, urticarie, polipi nazali, angioedem sau alte reacţii alergice;
• la pacienţi cu ulcere gastrointestinale active;
• la pacienți cu insuficiență hepatică severă;
• la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
• la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă, necontrolată terapeutic;
• la pacienţi cu diateză hemoragică (de exemplu, hemofilie);
• dacă se administrează concomitent metotrexat într-o doză de 15 mg sau mai mult săptămânal;
• în ultimul trimestru de sarcină;
• la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani;
• la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 17 ani cu boală febrilă virală (varicelă sau boli asemănătoare gripei) din cauza riscului de apariție a sindromului Reye (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic

Metotrexat Acidul acetilsalicilic inhibă secreţia tubulară a metotrexatului. Ca urmare, administrarea concomitentă duce la creşterea concentraţiei plasmatice a metotrexatului. Acest lucru creşte riscul reacțiilor adverse ale metotrexatului care sunt în mod special grave la doze mari (utilizate în oncologie). Administrarea

concomitentă cu doze mari de metotrexat (15 mg pe săptămână şi mai mari) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Când se utilizează metotrexat în doze mai mici de 15 mg pe săptămână, se recomandă precauţii suplimentare.

Ibuprofen Date experimentale sugerează că ibuprofenul poate să inhibe efectul unor doze mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare când sunt utilizate concomitent. Cu toate acestea, limitările acestor date şi neclarităţile referitoare la extrapolarea datelor obţinute ex vivo la situaţiile clinice implică faptul că nu se pot trage concluzii ferme pentru utilizarea regulată de ibuprofen, şi niciun efect clinic relevant nu este considerat probabil să apară pentru utilizarea ocazională a ibuprofenului (vezi pct. 5.1).

Alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Administrarea concomitentă a altor AINS creşte riscul unor efecte negative asupra mucoasei gastrointestinale din cauza inhibării sintezei prostaglandinelor citoprotectoare.

Derivaţi de sulfoniluree și insulină Salicilaţii pot potenţa efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree și insulinei. Câteva raportări de cazuri indică acest fapt. Mecanismul nu este clar dar poate include o scădere a legării derivaţilor de sulfoniluree de albumina plasmatică. Contrar acestui fapt, a fost observată o scădere a concentraţiei serice totale a glibenclamidei şi o creştere a clearance-ului oral atunci când este administrată concomitent cu acidul acetilsalicilic. De aceea, poate fi necesară scăderea dozei medicamentului antidiabetic în cazul în care sunt utilizate doze mari de salicilaţi. Se recomandă creşterea numărului de testări ale glicemiei.

Uricozurice (cum sunt probenecid, sulfinpirazonă, benzbromaronă) Salicilaţii au efect opus probenecidului, sulfinpirazonei, benzbromaronei – aceştia reduc efectul uricozuric. Nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Acid valproic Administrarea concomitentă a salicilaţilor şi a acidului valproic poate să ducă la scăderea legării acidului valproic de proteine şi la inhibarea metabolizării acidului valproic, având ca rezultat creşterea nivelului seric a acidului valproic total şi liber.

Digoxină şi litiu Acidul acetilsalicilic scade excreţia renală a digoxinei şi litiului, ducând la creşterea concentraţiei plasmatice a acestora. Este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a digoxinei şi litiului când se începe şi când se întrerupe un tratament cu acid acetilsalicilic. Poate fi necesară ajustarea dozelor.

Fenitoină Salicilaţii scad legarea fenitoinei de albumina plasmatică. Acest lucru poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, dar la creşterea fracţiei de fenitoină nelegate de proteinele plasmatice. Concentraţia fracţiunii nelegate, şi ca urmare efectul terapeutic, nu pare să fie modificat semnificativ.

Corticosteroizi Cresc riscul de ulceraţii gastrointestinale şi sângerare (vezi pct. 4.4).

Medicamente asociate cu risc de sângerare Există un risc crescut de sângerare, din cauza potenţialului efect aditiv. Administrarea concomitentă a medicamentelor asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă.

Anticoagulante Antinevralgic Forte poate creşte efectul anticoagulantelor cum este warfarina (vezi pct. 4.4).

Medicamente antiagregante plachetare, trombolitice şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Cresc riscul de sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.4).

Alcool etilic Creşte toxicitatea acidului acetilsalicilic, de exemplu alcoolul etilic poate creşte riscul de afectare gastrointestinală când este consumat cu acid acetilsalicilic.

Diuretice şi antihipertensive Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pot scădea efectul antihipertensiv al diureticelor (de exemplu spironolactonă, furosemid) şi altor medicamente antihipertensive. Tensiunea arterială trebuie monitorizată atent. Similar altor AINS, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic cu inhibitori ECA creşte riscul de insuficienţă renală acută.

Ciclosporină şi tacrolimus S-a sugerat că administrarea concomitentă a AINS şi ciclosporinei sau tacrolimusului creşte efectul nefrotoxic al ciclosporinei şi tacrolimusului. Trebuie monitorizată funcţia renală atunci când sunt administrate concomitent acidul acetilsalicilic şi oricare din cele două medicamente.

Acetazolamidă Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a salicilaţilor cu acetazolamidă deoarece există un risc crescut de acidoză metabolică.

Levotiroxină Salicilaţii, în special la doze mai mari de 2,0 g/zi, pot să inhibe legarea hormonilor tiroidieni de proteinele transportoare şi, prin aceasta, să conducă la o creştere iniţială tranzitorie a hormonilor tiroidieni liberi, urmată de o scădere globală a concentraţiilor totale de hormoni tiroidieni. Trebuie monitorizate concentraţiile de hormoni tiroidieni (vezi pct. 4.4).

Vaccin împotriva varicelei Se recomandă ca administrarea salicilaţilor să se facă după un interval de şase săptămâni la pacienţii care au primit vaccin împotriva varicelei. Au existat cazuri de sindrom Reye ca urmare a folosirii salicilaţilor în timpul infecţiilor cu varicelă.

Nicorandil La pacienţii care urmează tratament concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid acetilsalicilic și acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor grave, cum sunt ulceraţii, perforaţii şi hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.4).

Tenofovir Administrarea concomitentă a fumaratului de tenofovir disoproxil şi a AINS poate creşte riscul de insuficienţă renală.

Metamizol Metamizolul poate reduce efectul acidului acetilsalicilic asupra agregării trombocitelor, când aceste medicamente sunt luate concomitent. Prin urmare, această combinație trebuie utilizată cu prudență la pacienții care utilizează doze mici de acid acetilsalicilic pentru cardioprotecție.

Paracetamol

Inductoare enzimatice hepatice În studii de farmacocinetică, medicamentele inductoare enzimatice cum sunt unele antiepileptice (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, glutetimidă) scad ASC plasmatică a paracetamolului la aproximativ 60%. Alte substanţe cu proprietăţi inductoare enzimatice (de exemplu rifampicină, barbiturice, sunătoarea) pot de asemenea să ducă la scăderea concentraţiilor plasmatice ale paracetamolului. În plus, riscul de afectare hepatică în timpul tratamentului cu doza maximă

recomandată de paracetamol este probabil mai mare la pacienţii la care se administrează medicamente inductoare enzimatice.

Riscul de toxicitate la paracetamol poate fi crescut la pacienţii trataţi cu alte medicamente cu potenţial hepatotoxic sau medicamente inductoare ale enzimelor hepatice microzomale, cum sunt anumite antiepileptice (precum fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina, topiramatul), rifampicina şi alcoolul etilic. Metabolismul indus duce la o producţie crescută a metabolitului oxidativ hepatotoxic al paracetamolului. Hepatotoxicitatea va apărea dacă acest metabolit depăşeşte capacitatea normală de legare a glutationului.

Alcool etilic Consumul cronic de alcool etilic duce la inducţia enzimelor hepatice şi creşte semnificativ riscul hepatotoxicităţii paracetamolului.

Propantelină Administrarea concomitentă cu medicamente care întârzie evacuarea conţinutului stomacului, cum este propantelina, poate întârzia absorbţia paracetamolului şi debutul acţiunii acestuia.

Medicamente prokinetice (metoclopramidă, domperidonă) Dacă medicamentul este utilizat concomitent cu medicamente prokinetice, cum este metoclopramida sau domperidona, se poate accelera viteza de absorbţie a paracetamolului şi debutul acţiunii acestuia.

Cloramfenicol Administrarea concomitentă de paracetamol şi cloramfenicol poate întârzia marcat eliminarea cloramfenicolului crescând riscul de efecte toxice. Este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a cloramfenicolului dacă este administrat concomitent paracetamol cu cloramfenicol injectabil.

Zidovudină Administrarea concomitentă de paracetamol şi zidovudină creşte tendinţa la neutropenie. Acest medicament trebuie utilizat concomitent cu zidovudină doar la recomandarea unui medic.

Izoniazidă Unele raportări au sugerat că izoniazida poate creşte hepatotoxicitatea potenţială a paracetamolului. Trebuie acordată o atenţie deosebită la dovezile clinice şi de laborator ale hepatotoxicităţii în cazul administrării concomitente.

Lamotrigină La administrarea concomitentă de paracetamol cu lamotrigină a fost raportată reducerea eficacităţii lamotriginei prin creşterea clearance-ului său hepatic.

Probenecid Probenecidul inhibă legarea paracetamolului de acidul glucuronic, astfel ducând la o reducere a clearance-ului paracetamolului cu un factor de aproximativ 2 și conduce la o toxicitate mai ridicată. La pacienţi care iau concomitent probenecid, doza de paracetamol trebuie redusă.

Rășini fixatoare de acizi biliari (colestiramină) Rășinile fixatoare de acizi biliari pot reduce absorbţia gastrointestinală a paracetamolului și chiar pot scădea eficacitatea acestuia dacă sunt administrate simultan cu acesta. În general, trebuie să existe un interval mai mare de 2 ore între administrarea rășinii și a paracetamolului, dacă este posibil.

Anticoagulante (warfarină şi alți antagoniști ai vitaminei K) Efectul anticoagulant al warfarinei şi al altor antagoniști ai vitaminei K poate fi crescut prin utilizarea regulată prelungită a paracetamolului cu creşterea riscului de sângerare. Dozele administrate ocazional nu au un efect semnificativ. Pacienţii care utilizează paracetamol şi antagoniști ai vitaminei K trebuie monitorizaţi pentru o coagulare adecvată şi apariţia de complicaţii hemoragice.

Influenţa paracetamolului asupra investigaţiilor paraclinice Rezultatele determinării concentraţiei plasmatice a acidului uric prin intermediul acidului fosfotungstic precum şi ale determinării concentraţei plasmatice a glucozei prin intermediul reacţiei glucozoxidazei-peroxidazei pot fi influenţate prin administrarea de paracetamol.

Flucloxacilină Trebuie luate măsuri de precauție atunci când paracetamolul este utilizat concomitent cu flucloxacilină, deoarece administrarea concomitentă a fost asociată cu acidoză metabolică cu decalaj anionic ridicat, în special la pacienții cu factori de risc (vezi pct. 4.4).

Cafeină Izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2) este principala enzimă implicată în metabolismul cafeinei la om. Ca urmare, sunt posibile interacţiuni ale cafeinei cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai CYP1A2.

Antibiotice de tipul chinolonelor (cum sunt ciprofloxacină, norfloxacină) Administrarea concomitentă de medicamente inhibitoare ale girazei de tip chinolone poate întârzia eliminarea cafeinei și a produsului de degradare a acesteia, paraxantină:

• Metabolismul cafeinei este inhibat de ciprofloxacină. Acest lucru are ca rezultat o creştere de două ori a concentraţiei sale plasmatice.

• Studii realizate cu perfloxacină au arătat că principalul său metabolit norfloxacina poate scădea clearance-ul cafeinei la jumătate.

Fenilpropanolamină Fenilpropanolamina creşte concentraţia plasmatică a cafeinei de 4 ori comparativ cu monoterapia. Pot apărea reacţii adverse aditive la nivelul SNC. A fost observat un caz de psihoză maniacală când s-a administrat concomitent cafea (echivalent cu aproximativ 1 g cafeină pe zi) şi fenilpropanolamină (150 mg). În plus, s-a raportat că această administrare concomitentă duce la o creştere mai mare a tensiunii arteriale decât fiecare substanţă administrată separat.

Fluvoxamină Fluvoxamina este un inhibitor potent in vitro al CYP1A2. Studii experimentale la voluntari sănătoşi au arătat că fluvoxamina scade clearance-ul cafeinei de la 107 ml/min la 21 ml/min. Acest lucru poate duce la intoxicaţie cu cafeină dacă fluvoxamina şi cafeina sunt administrate concomitent.

Carbamazepină Carbamazepina determină creşterea metabolizării cafeinei la copii şi adolescenţi.

Clozapină Concentraţia plasmatică a clozapinei este afectată de consumul de cafeină. Aceasta scade cu aproximativ 50% dacă pacienţilor li se administrează o dietă fără cafeină pe parcursul a 5 zile. Concentraţiile clozapinei cresc la valorile iniţiale atunci când pacienţii revin la un consum normal de cafeină. Mecanismul este probabil inhibarea prin cafeină a metabolizării clozapinei mediată de CYP1A2.

Litiu Cafeina creşte clearance-ul litiului. Într-un studiu la om a fost observată o situaţie contrară atunci când consumul de cafeină din dietă a dus la o creştere de aproximativ 20% a litiului plasmatic.

Teofilină Cafeina scade eliminarea teofilinei şi astfel poate potenţa efectele farmacodinamice şi toxice ale acesteia.

Cimetidină, contraceptive orale, disulfiram Cimetidina, contraceptivele orale, disulfiramul scad metabolizarea cafeinei la nivelul ficatului.

Medicamente cu efect sedativ Cafeina antagonizează efectul sedativ al mai multor substanţe, cum sunt barbituricele, antihistaminicele, etc.

Simpatomimetice, tiroxină Cafeina întăreşte sinergic efectele unor substanţe care determină tahicardie, de exemplu simpatomimetice, tiroxină etc.

Barbiturice şi fumat Barbituricele şi fumatul accelerează metabolizarea cafeinei.

Substanţe de tipul efedrinei Cafeina creşte potenţialul de a produce dependenţă al substanţelor de tipul efedrinei.

Cafeină, paracetamol, acid acetilsalicilic şi potenţialul de dependenţă Nu sunt disponibile dovezi care să arate o creştere a potenţialului de a produce dependenţă al unor analgezice cum sunt acidul acetilsalicilic sau paracetamolul prin cafeină. Chiar dacă se poate asuma acest potenţial bazat pe consideraţii teoretice, nu a fost evidenţiată nicio dovadă a potenţialului de a produce dependenţă al cafeinei în combinaţie cu acidul acetilsalicilic sau paracetamolul.

Sarcina Nu există date adecvate despre utilizarea medicamentului cu această combinaţie de substanţe în doză fixă în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului când este absolut necesar, Antinevralgic Forte nu trebuie administrat la femei în primul şi al doilea trimestru de sarcină din cauza conţinutului de acid acetilsalicilic. Dacă o femeie care intenţionează să rămână gravidă utilizează acid acetilsalicilic, sau dacă acidul acetilsalicilic este utilizat în primul şi al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică şi durata tratamentului cât mai scurtă posibil. Din cauza acidului acetilsalicilic conţinut, este contraindicată utilizarea Antinevralgic Forte în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină.

Acid acetilsalicilic

Doze de 100-500 mg/zi: Nu există experienţă clinică suficientă privind utilizarea de doze mai mari de 100 mg pe zi până la 500 mg pe zi. Ca urmare, recomandările de mai jos pentru doze de 500 mg pe zi şi mai mari se aplică de asemenea pentru acest interval de doze.

Doze de 500 mg/zi şi mai mari: Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrionului/fătului. Date din studii epidemiologice indică un risc crescut de avort, de malformaţii cardiace după utilizarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în stadiile incipiente ale sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a fost crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. Datele epidemiologice disponibile pentru acidul acetilsalicilic indică un risc crescut de gastroschizis. Efectele toxicității asupra funcției de reproducere au fost observate în experimentele la animal (vezi pct. 5.3). La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor a dus la pierderi pre-şi postimplantare şi la mortalitate embriofetală. În plus, a fost raportată creşterea incidenţei unor malformaţii variate, inclusiv cardiovasculare, la animale la care s-a administrat unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în timpul perioadei de organogeneză. În timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină acidul acetilsalicilic nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar. Dacă acidul acetilsalicilic este utilizat de o femeie care încearcă să conceapă un copil, sau în timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie menţinută cât mai mică şi durata cât mai scurtă posibil.

În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune fătul la:

• toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară);
• disfuncţie renală, care poate progresa spre insuficienţă renală cu oligohidramnios;

mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la:

• posibilă prelungire a timpului de sângerare şi efect antiagregant care poate apărea chiar şi la doze foarte mici.
• inhibare a contracţiilor uterine, rezultând travaliu amânat sau prelungit.

În consecinţă, acidul acetilsalicilic în doze mai mari de 100 mg/zi este contraindicat în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină.

Paracetamol Un volum mare de date privind femeile gravide nu au indicat nici efecte malformative, nici toxicitate fetală/neonatală. Studiile epidemiologice asupra dezvoltării sistemului nervos la copii expuși la paracetamol în timpul vieții intrauterine au dat rezultate neconcludente. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii; cu toate acestea, trebuie utilizat în doza minimă eficace, pentru o perioadă de timp cât mai scurtă posibil şi cu o frecvenţă cât se poate de mică.

Cafeină Un număr mic de studii au arătat că poate exista un risc crescut de avort sau moarte a fătului în cazul consumului crescut de cafeină (mai mult de 200-300 mg pe zi), în special în combinaţie cu fumatul şi alcoolul sau în cazul consumului unei cantităţi foarte mari de cafeină (mai mult de 800 mg pe zi).

Alăptarea Acidul acetilsalicilic, paracetamolul şi cafeina se excretă în laptele uman în cantităţi foarte mici. După consumul matern al unor doze mari de cafeină există posibilitatea să fie influenţat comportamentul copilului hrănit la sân putând apărea nervozitate şi somn agitat.

Doze mari de acid acetilsalicilic administrate regulat pot afecta coagularea la nou-născut. În plus, acidul acetilsalicilic nu este recomandat în timpul alăptării din cauza riscului posibil de sindrom Reye precum şi de sângerare a nou-născutului din cauza hipoprotrombinemiei.

Paracetamolul, dacă este considerat necesar pentru mamă, este de ales în timpul alăptării. În experienţa pe termen lung cu administrarea de paracetamol nu a fost raportată nicio reacţie adversă la sugarii hrăniţi la sân cu excepţia unui singur caz de erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară.

Utilizarea de scurtă durată a Antinevralgic Forte în dozele recomandate, nu necesită întreruperea alăptării. Cu toate acestea monoterapia cu paracetamol este de ales. Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat pe termen lung sau în doze mari în timpul alăptării.

Fertilitatea Există unele dovezi conform cărora medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor pot determina afectări ale fertilităţii femeilor prin efect asupra ovulaţiei. Acest efect este reversibil la oprirea tratamentului.

Fiecare comprimat conţine acid acetilsalicilic 250 mg, paracetamol 250 mg şi cafeină 50 mg. Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 21,83 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Lactoză monohidrat Amidon de porumb Dioxid de siliciu coloidal anhidru Acid stearic

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.