C02KX01 · Alte antihipertensive Prescripție restrictivă

Bopaho 125 mg

Comprimate filmate · DCI: Bosentanum

Comprimatele Bopaho conţin bosentan, care blochează un hormon natural, numit endotelina 1 (ET-1), care provoacă îngustarea vaselor de sânge.

Cum citiți informația

De unde vin aceste informații? Pacient = Prospect · Medic = RCP. Ambele aprobate de ANMDMR.

Nu reformulăm liber textul medical. „Pentru pacient” urmează Prospectul; „Pentru medic” urmează Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP). Fiecare secțiune indică documentul-sursă.

Indicații

Prospect · pct. 1 RCP · pct. 4.1

Comprimatele Bopaho conţin bosentan, care blochează un hormon natural, numit endotelina 1 (ET-1), care provoacă îngustarea vaselor de sânge. Prin urmare, Bopaho provoacă lărgirea vaselor de sânge şi aparţine unei clase de medicamente numite „antagonişti ai receptorilor endotelinei”.

Bopaho este utilizat pentru tratamentul:

Hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP). HAP este o boală datorată îngustării severe a vaselor de sânge din plămâni, ceea ce determină o presiune mare în vasele de sânge (arterele pulmonare) care transportă sângele de la inimă la plămâni. Această tensiune scade cantitatea de oxigen care poate ajunge în sânge în plămâni, determinând desfăşurarea activităţii fizice cu o dificultate mai mare. Bopaho lărgeşte arterele pulmonare, facilitând astfel pomparea de sânge de către inimă prin acestea. Acest fenomen scade presiunea sângelui şi ameliorează simptomele.

Bopaho este utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu HAP de clasă III, pentru a ameliora capacitatea fizică (capacitatea de a desfăşura activităţi fizice) şi simptomele. „Clasa” reflectă gravitatea bolii: „clasa III” implică o limitare marcată a activităţii fizice. De asemenea, s-au evidenţiat unele ameliorări la pacienţii cu HAP de clasă II. „Clasa II” implică o limitare uşoară a activităţii fizice. HAP pentru care Bopaho este indicat poate fi:

primară (fără cauză identificată sau familială);
cauzată de sclerodermie (numită, de asemenea, şi scleroză sistemică, o boală în care apare o creştere anormală a ţesutului conjunctiv care susţine pielea şi alte organe);
provocată de un defect congenital (înnăscut) al inimii, cu formare de şunturi (căi anormale) care provoacă un flux anormal de sânge prin inimă şi plămâni.

Ulcere digitale: (inflamaţii ale degetelor de la mâini şi picioare), la pacienţi adulţi care suferă de o boală denumită sclerodermie. Bopaho scade numărul de ulcere nou apărute la nivelul degetelor de la mâini şi picioare.

Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP), pentru a ameliora capacitatea de efort şi simptomele la pacienţii diagnosticaţi cu HAP clasa funcţională III – clasificarea OMS.

Eficacitatea a fost demonstrată în:

hipertensiune arterială pulmonară primară (idiopatică şi ereditară)
hipertensiune arterială pulmonară secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială semnificativă
hipertensiune arterială pulmonară asociată unei cardiopatii congenitale cu şunturi sistemico-pulmonare (stânga-dreapta) şi sindrom Eisenmenger. Au fost demonstrate unele ameliorări şi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională II OMS (vezi pct. 5.1).

Bopaho este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de ulcere digitale nou apărute la pacienţii cu scleroză sistemică şi ulcere digitale evolutive (vezi pct. 5.1).

Text oficial · Prospect · pct. 1RCP · pct. 4.1

Dozaj & administrare

Prospect · pct. 3 RCP · pct. 4.2

Tratamentul cu Bopaho trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul HAP sau al sclerozei sistemice. Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza recomandată Adulţi La adulţi, tratamentul cu Bopaho se începe, de obicei, cu doza de 62,5 mg de două ori pe zi (dimineaţa şi seara) pentru primele 4 săptămâni, după care medicul vă va recomanda, de obicei, să luaţi un comprimat de 125 mg de două ori pe zi, în funcţie de felul cum reacţionaţi la Bopaho. O doză de 62,5 mg nu poate fi obținută cu Bopaho 125 mg.

Copii şi adolescenţi Recomandarea privind doza la copii se referă numai la HAP. Pentru copii cu vârsta de 1 an şi peste, tratamentul cu bosentan începe, de obicei, cu doza de 2 mg per kg de greutate corporală, de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Medicul dumneavoastră vă va sfătui în privinţa dozei.

Dacă aveţi impresia că efectul Bopaho este prea puternic sau prea slab, spuneţi medicului dumneavoastră ca acesta să afle dacă este necesar să vă modifice doza.

Cum să luaţi Bopaho Comprimatele trebuie luate (dimineaţa şi seara), prin înghiţire cu o cantitate suficientă de apă. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente.

Dacă luaţi mai mult Bopaho decât trebuie Dacă luaţi mai multe comprimate decât vi s-a recomandat să luaţi, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

Dacă uitaţi să luaţi Bopaho Dacă uitaţi să luaţi Bopaho, luaţi o doză imediat ce v-aţi amintit, apoi continuaţi să luaţi comprimatele următoare, la orele obişnuite. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatele uitate.

Dacă încetaţi să luaţi Bopaho Întreruperea bruscă a tratamentului cu Bopaho poate determina agravarea simptomelor dumneavoastră. Nu încetaţi să luaţi Bopaho dacă medicul dumneavoastră nu v-a recomandat acest lucru. Medicul dumneavoastră vă poate spune să reduceţi doza în decurs de câteva zile, înaintea întreruperii definitive a tratamentului.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Doze

Hipertensiunea arterială pulmonară Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul HAP. Ambalajul include un Card de avertizare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu Bopaho.

Adulţi

La pacienţii adulţi, tratamentul cu Bopaho trebuie început cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni; această doză este crescută ulterior până la doza de întreţinere de 125 mg, de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se aplică şi în cazul reluării administrării Bopaho după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). O doză de 62,5 mg nu poate fi obținută cu Bopaho 125 mg.

Copii şi adolescenţi Datele farmacocinetice la copii și adolescenți cu HAP cu vârsta între 1 an și 15 ani indică concentraţii plasmatice ale bosentanului mai mici, în medie, decât cele observate la pacienţii adulţi, şi care nu au crescut odată cu creşterea dozei de bosentan peste 2 mg/kg, sau prin creşterea frecvenţei de administrare de la două ori pe zi la trei ori pe zi (vezi pct. 5.2). Creşterea dozei sau a frecvenţei de administrare probabil nu va aduce un beneficiu clinic suplimentar. Conform acestor date farmacocinetice, atunci când este utilizat la copii cu HAP cu vârsta de 1 an şi peste, doza recomandată pentru iniţierea şi menţinerea tratamentului este 2 mg/kg dimineaţa şi seara. La nou născuţii cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou născutului (HPPN) beneficiul bosentanului nu a fost demonstrat în tratamentul standard. Nu pot fi făcute recomandări cu privire la posologie (vezi pct 5.1 şi 5.2).

Tratament în eventualitatea deteriorării clinice a HAP În eventualitatea deteriorării stării clinice (de exemplu: scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos cu durata de 6 minute, comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în ciuda tratamentului cu Bopaho timp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu doza de întreţinere), trebuie avute în vedere tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienţi care nu prezintă nici un răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Bopaho pot să răspundă favorabil după încă 4 la 8 săptămâni de tratament. În eventualitatea deteriorării tardive a stării clinice, în pofida tratamentului cu Bopaho (de exemplu, după câteva luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienţi care nu răspund bine la administrarea Bopaho în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o uşoară ameliorare a capacităţii de efort după creşterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza administrată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Întreruperea tratamentului Experienţa referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu Bopaho este limitată, la pacienţii cu HAP. Nu s-au observat dovezi ale fenomenului de rebound acut. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila apariţie a deteriorării clinice determinată de potenţialul efect de rebound, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătăţirea acesteia la interval de 3 -7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a administrării. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu Bopaho, aceasta trebuie să se facă treptat, concomitent cu introducerea unui tratament alternativ.

Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea sclerozei sistemice. Ambalajul include un Card de avertizare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu Bopaho.

Adulţi Tratamentul cu Bopaho trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bopaho după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4). O doză de 62,5 mg nu poate fi obținută cu Bopaho 125 mg. Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni (vezi pct. 5.1). Răspunsul pacientului la tratament şi necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluate în mod periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare toxicitatea hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi Nu există date referitoare la siguranţă şi eficacitate pentru pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Nu există date privind farmacocinetica bosentanului la copiii mici, în cazul acestei boli.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică Administrarea Bopaho este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (adică, clasa A Child-Pugh) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii la care se efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrate oral, dimineaţa şi seara, cu sau fără alimente. Comprimatele filmate se înghit cu o cantitate suficientă de apă.

Text oficial · Prospect · pct. 3RCP · pct. 4.2

Contraindicații

Prospect · pct. 2 RCP · pct. 4.3

dacă sunteţi alergic la bosentan sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6)
dacă aveţi afecţiuni ale ficatului (întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră)
dacă sunteţi gravidă sau puteţi rămâne gravidă deoarece nu utilizaţi metode contraceptive eficace. Vă rugăm să citiţi informaţiile de la paragraful „Contraceptive” şi „Bopaho împreună cu alte medicamente”.
dacă luaţi ciclosporină A (medicament utilizat după efectuarea unui transplant sau în tratamentul psoriazisului). Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă aflaţi în oricare dintre situaţiile amintite mai sus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Insuficienţă hepatică moderată până la severă, de exemplu, clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct. 5.2)
Valori serice iniţiale ale aminotransferazelor hepatice, adică aspartat aminotransferaza (AST) şi/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 × mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN; vezi pct. 4.4)
Utilizare concomitentă cu ciclosporină A (vezi pct. 4.5)
Sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Administrare la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6)

Text oficial · Prospect · pct. 2RCP · pct. 4.3

Atenționări & precauții

Prospect · pct. 2 RCP · pct. 4.4

Testele pe care medicul dumneavoastră vi le va efectua înaintea începerii tratamentului:

un test de sânge pentru a vă verifica funcţia ficatului
un test de sânge pentru a verifica dacă aveţi anemie (hemoglobină scăzută)
un test de sarcină, dacă sunteţi femeie la vârsta fertilă.

S-a constatat că unii pacienţi care iau Bopaho au rezultate anormale ale testelor funcţiei ficatului şi anemie (hemoglobină scăzută).

Testele pe care medicul dumneavoastră vi le va efectua pe parcursul tratamentului În cursul tratamentului cu Bopaho, medicul dumneavoastră vă va programa pentru teste de sânge la intervale regulate, pentru a vă verifica funcţia ficatului şi valorile hemoglobinei.

Referitor la toate aceste teste, vă rugăm să consultaţi şi Cardul de Avertizare Pentru Pacient (aflat în interiorul cutiei cu comprimate Bopaho). Este important să faceţi aceste teste de sânge cu regularitate, atâta timp cât luaţi Bopaho. Vă sugerăm să vă notaţi pe Cardul de Avertizare Pentru Pacient data celui mai recent test, precum şi data testului următor (întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră care este această dată), pentru a vă ajuta să vă amintiţi când trebuie efectuat următorul test.

Teste de sânge pentru investigarea funcţiilor ficatului: Acestea vor fi făcute în fiecare lună, pe toată durata tratamentului cu Bopaho. După o creştere a dozei, va fi făcut un test suplimentar după 2 săptămâni.

Teste de sânge pentru investigarea anemiei: Acestea se vor face în fiecare lună în primele 4 luni de tratament, apoi la interval de 3 luni, deoarece pacientul care ia Bopaho poate dezvolta anemie.

Dacă rezultatele sunt anormale, medicul dumneavoastră ar putea decide să reducă doza sau să oprească tratamentul cu Bopaho şi să efectueze teste suplimentare, pentru a afla cauza.

Nu s-a stabilit profilul de eficacitate a administrării bosentanului la pacienţii cu HAP severă. Trebuie avută în vedere înlocuirea cu un tratament recomandat în cazul stadiilor severe ale bolii (de exemplu, epoprostenol) dacă starea clinică se deteriorează (vezi pct. 4.2).

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării bosentanului la pacienţii cu HAP clasa funcţională I OMS.

Administrarea Bopaho trebuie începută doar dacă tensiunea arterială sistemică sistolică este mai mare de 85 mm Hg.

S-a constatat că bosentanul nu are un efect benefic în ceea ce priveşte vindecarea ulcerelor digitale existente.

Funcţia hepatică În cazul administrării de bosentan, creşterile valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice, adică aspartat şi alanin aminotransferazele (AST şi/sau ALT) sunt dependente de doza utilizată. Modificările valorilor serice ale enzimelor hepatice apar în mod tipic în cursul primelor 26 săptămâni de tratament, dar pot apărea şi mai târziu în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8). Aceste creşteri se pot atribui parţial inhibării competitive a sărurilor biliare la nivelul hepatocitelor, dar şi alte mecanisme, care nu au fost

stabilite cu certitudine, sunt implicate probabil în apariţia disfuncţiei hepatice. Nu sunt excluse acumularea bosentanului în hepatocite, fapt care determină citoliză cu afectarea potenţial severă a ficatului, sau existenţa unui mecanism imun. Au fost raportate cazuri rare de hepatită autoimună cu o latență de câteva luni până la ani. Riscul de apariţie a disfuncţiei hepatice poate fi crescut, de asemenea, când se administrează concomitent cu bosentan medicamente inhibitoare ale pompei de export a sărurilor biliare, de exemplu: rifampicină, glibenclamidă şi ciclosporină A (vezi pct. 4.3 şi 4.5), dar datele referitoare la aceasta sunt limitate.

Valorile serice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului şi ulterior lunar, pe durata tratamentului cu Bopaho. În plus, aceste valori serice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei.

Recomandări în eventualitatea creşterilor valorilor serice ale ALT/AST

Valorile serice ale ALT/AST. Recomandări pentru monitorizare şi tratament > 3 şi ≤ 5 x LSVN Rezultatele trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, trebuie luată o decizie pe baza valorilor individuale privind continuarea tratamentului cu Bopaho, posibil la o doză redusă, sau întreruperea administrării Bopaho (vezi pct. 4.2). Monitorizarea valorilor serice ale aminotransferazelor trebuie continuată la interval de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile serice ale aminotransferazelor revin la valorile determinate înainte de tratament, continuarea sau reluarea administrării Bopaho, conform recomandărilor descrise mai jos trebuie luată în considerare.

> 5 şi ≤ 8 x LSVN Rezultatele trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, tratamentul trebuie întrerupt şi valorile serice ale aminotransferazelor trebuie monitorizate la interval de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile serice ale aminotransferazelor revin la valorile determinate înainte de tratament, reluarea administrării Bopaho, conform recomandărilor descrise mai jos trebuie luată în considerare.

> 8 x LSVN Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie luată în considerare reluarea administrării Bopaho.

În eventualitatea asocierii simptomelor clinice de leziuni hepatice sau hepatită autoimună, de exemplu greaţă, vărsături, febră, durere abdominală, icter, letargie sau fatigabilitate neobişnuite, sindrom asemănător gripei (artralgii, mialgii, febră), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie luată în considerare reluarea administrării Bopaho.

Reluarea tratamentului Reluarea tratamentului cu Bopaho trebuie luată în considerare doar dacă beneficiile potenţiale ale tratamentului cu Bopaho depăşesc riscurile potenţiale şi doar când valorile serice ale aminotransferazelor sunt în limitele valorilor determinate înainte de tratament. Se recomandă solicitarea sfatului unui hepatolog. Reluarea tratamentului trebuie să urmeze ghidul detaliat de la pct. 4.2. Valorile serice ale aminotransferazelor trebuie determinate în decurs de 3 zile după reluarea tratamentului, apoi din nou după alte 2 săptămâni şi ulterior conform recomandărilor de mai sus. LSVN = limita superioară a valorilor normale

Concentraţia hemoglobinei Tratamentul cu bosentan a produs scăderi ale concentraţiei hemoglobinei, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentraţiei de hemoglobină legate de administrarea bosentanului nu au fost progresive şi s-au stabilizat după primele 4 – 12 săptămâni de tratament. Se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament şi apoi la interval de 4 luni. Dacă se observă o scădere relevantă clinic a concentraţiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluări şi investigaţii ulterioare, pentru a determina cauza acesteia şi necesitatea efectuării unui tratament specific. În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).

Femei aflate la vârsta fertilă Datorită faptului că în timpul tratamentului cu bosentan, contracepţia hormonală poate să nu fie eficientă şi, de asemenea, ţinând cont de riscul de agravare al hipertensiunii arteriale pulmonare în timpul sarcinii precum şi de efectele teratogene observate la animale:

Tratamentul cu Bopaho nu trebuie început la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazului în care acestea utilizează metode contraceptive sigure, iar rezultatul testului de sarcină efectuat înaintea începerii tratamentului este negativ
Contraceptivele hormonale nu trebuie să fie unica metodă contraceptivă în timpul tratamentului cu Bopaho.
În timpul tratamentului cu Bopaho se recomandă efectuarea de teste de sarcină lunare, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii. Pentru informaţii suplimentare vezi pct 4.5 şi 4.6.

Boală pulmonară veno-ocluzivă Au fost raportate cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând prostacicline) la pacienţii cu boală pulmonară veno-ocluzivă. De aceea, în cazul apariţiei semnelor edemului pulmonar în cursul administrării bosentanului la pacienţii cu HAP, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei boli veno-ocluzive asociate. În perioada de după punerea pe piaţă a bosentanului au fost raportate cazuri rare de edem pulmonar la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi la care este suspicionat diagnosticul de boală pulmonară veno-ocluzivă.

Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul AC-052-301/302 [ENABLE 1 şi 2]) a fost administrat un tratament cu o durată medie de 1,5 ani la 1611 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICCr) severă (la 804 pacienţi a fost administrat bosentan, iar la 807 pacienţi a fost administrat placebo). În acest studiu a existat o incidenţă crescută a numărului de spitalizări din cauza ICCr în primele 4–8 săptămâni de tratament cu bosentan, fapt care ar putea fi rezultatul retenţiei lichidiene. În acest studiu, retenţia lichidiană s-a manifestat prin creşterea rapidă în greutate, scăderea concentraţiei de hemoglobină şi creşterea incidenţei edemelor gambiere. La sfârşitul acestui studiu, nu au existat diferenţe între numărul total de spitalizări din cauza insuficienţei cardiace şi nici în ceea ce priveşte mortalitatea între grupul la care s-a administrat bosentan şi cel la care s-a administrat placebo. De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi pentru observarea semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu: creştere în greutate), în mod special dacă au concomitent insuficienţă sistolică severă. Dacă apare retenţia lichidiană, se recomandă începerea tratamentului cu diuretice, sau creşterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut în vedere tratamentul cu diuretice la pacienţii cu manifestări de retenţie lichidiană înaintea începerii tratamentului cu Bopaho.

Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu infecţie HIV Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu bosentan la pacienţii cu HAP asociată cu infecţie HIV şi care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Un studiu privind interacţiunea între bosentan şi asocierea lopinavir+ritonavir la subiecţi sănătoşi a indicat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan, cu atingerea unei valori maxime în cursul primelor 4 zile de tratament (vezi pct. 4.5). În cazul iniţierii tratamentului cu Bopaho la pacienţii care necesită tratament cu inhibitori de protează cu acţiune amplificată cu ritonavir, tolerabilitatea pacientului la Bopaho trebuie monitorizată îndeaproape cu atenţie deosebită, la începutul fazei de iniţiere, din punct de vedere al riscului de hipotensiune arterială şi din punct de vedere al rezultatelor testelor funcţiei hepatice. Nu poate fi exclusă o creştere de lungă durată a riscului de toxicitate hepatică şi de reacţii adverse hematologice în cazul utilizării bosentanului concomitent cu medicamentele antiretrovirale. De asemenea, din cauza potenţialului de interacţiuni legate de efectul inductor enzimatic al bosentanului asupra izoenzimelor CYP450 (vezi pct. 4.5), care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie referitor la infecţia cu HIV.

Pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC)

Siguranţa şi tolerabilitatea bosentanului au fost investigate în cadrul unui studiu exploratoriu, necontrolat, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 11 pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară BPOC severe (stadiul III conform clasificării GOLD). S-a observat creşterea frecvenţei respiratorii şi scăderea saturaţiei în oxigen, iar cel mai frecvent eveniment advers a fost dispneea, care a dispărut la întreruperea administrării bosentanului.

Utilizarea concomitentă cu alte medicamente Utilizarea concomitentă a Bopaho cu ciclosporină A este contraindicată (vezi pct 4.3 şi pct 4.5). Utilizarea concomitentă a Bopaho cu glibenclamidă, fluconazol şi rifampicină nu este recomandată. Pentru mai multe detalii vă rugăm să consultați pct. 4.5. Trebuie evitată administrarea concomitentă cu Bopaho, atât a inhibitorilor izoenzimei CYP3A4 cât şi a inhibitorilor izoenzimei CYP2C9 (vezi pct. 4.5).

Atenţionare cu privire la excipienţi Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic „nu conţine sodiu”.

Text oficial · Prospect · pct. 2RCP · pct. 4.4

Interacțiuni

Prospect · pct. 2 RCP · pct. 4.5

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. În mod deosebit, este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi:

Ciclosporină A (un medicament utilizat după efectuarea transplanturilor şi pentru tratamentul psoriazisului), care nu trebuie utilizată împreună cu Bopaho
Sirolimus sau tacrolimus, medicamente utilizate după transplante, deoarece acestea nu sunt recomandate pentru a fi utilizate împreună cu Bopaho
Glibenclamidă (un medicament pentru tratamentul diabetului zaharat), rifampicină (un medicament pentru tratamentul tuberculozei), fluconazol (un medicament pentru tratamentul infecțiilor fungice), ketoconazol (un medicament pentru tratamentul și sindromului Cushing) sau nevirapină (un medicament pentru tratamentul infecţiei HIV), deoarece aceste medicamente nu sunt recomandate pentru a fi utilizate împreună cu Bopaho
Alte medicamente pentru tratamentul infecţiei HIV, care pot necesita monitorizare specială dacă sunt utilizate împreună cu Bopaho
Contraceptive hormonale (deoarece acestea nu sunt eficace utilizate ca metodă contraceptivă unică în timp ce luaţi Bopaho). În interiorul cutiei cu Bopaho comprimate se află un Card de Avertizare Pentru Pacient, pe care trebuie să-l citiţi cu atenţie. Medicul dumneavoastră şi/sau medicul ginecolog va (vor) stabili ce metodă contraceptivă este potrivită pentru dumneavoastră.
Alte medicamente pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare: sildenafil și tadalafil.
Warfarină (un medicament anticoagulant) Simvastatină (utilizată pentru tratamentul hipercolesterolemiei)

Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP). Datele obţinute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor asupra CYP2C19. De aceea, concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă Bopaho se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului concomitent cu Bopaho. Bosentanul este metabolizat de către izoenzimele CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de bosentan (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influenţa inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului. Administrarea concomitentă necesită precauţie.

Fluconazolul şi alţi inhibitori ai CYP2C9 şi CYP3A4 Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând izoenzima CYP2C9, dar, într-o oarecare măsură, şi izoenzima CYP3A4, poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasmatice a bosentanului. Utilizarea concomitentă nu este recomandată. Din aceeaşi cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) cât şi a unui inhibitor al izoenzimei CYP2C9 (cum este voriconazolul) cu Bopaho nu este recomandată.

Ciclosporina A Administrarea concomitentă a Bopaho şi a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Atunci când acestea sunt administrate concomitent, concentraţiile plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele obţinute în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele obţinute în cazul administrării bosentanului în monoterapie. Mecanismul acestei interacţiuni este, cel mai probabil, inhibarea de către ciclosporină a captării bosentanului în hepatocite mediată de proteinele transportoare. Concentraţiile plasmatice de ciclosporină A (substrat al izoenzimei CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%. Acest lucru este determinat, cel mai probabil, de efectul inductor al bosentanului asupra izoenzimei CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus La om, nu s-a studiat administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu bosentan, dar utilizarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu bosentan poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrării în asociere a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă a bosentanului poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bosentanului cu tacrolimus sau sirolimus. Pacienţii care necesită utilizarea concomitentă trebuie monitorizaţi cu atenţie

pentru observarea evenimentelor adverse determinate de Bopaho şi pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus.

Glibenclamidă Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat al izoenzimei CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului de scădere a glicemiei. Concentraţiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o incidenţă crescută a valorilor serice mari ale aminotransferazelor la pacienţii care utilizau tratament concomitent. Atât glibenclamida, cât şi bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce poate explica valorile serice crescute ale aminotransferazelor. Aceste substanţe nu trebuie administrate concomitent. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile medicamentoase cu alţi derivaţi de sulfoniluree.

Rifampicina Administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi cu rifampicină, un inhibitor potent al CYP2C9 şi CYP3A4 a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale bosentanului cu 58%, dar această scădere poate să fie şi de aproximativ 90%, aşa cum a fost observat într-un singur caz. Prin urmare, este de aşteptat apariţia unui efect semnificativ scăzut al bosentanului în cazul administrării concomitente a acestuia cu rifampicina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a rifampicinei cu Bopaho. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai CYP3A4, de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină şi sunătoare, dar este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu poate fi exclusă o scădere clinic semnificativă a eficacităţii.

Lopinavir+ritonavir (şi alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir) Administrarea concomitentă de bosentan 125 mg, de două ori pe zi şi lipinavir+ritonavir 400+100 mg, de două ori pe zi, timp de 9,5 zile, la voluntari sănătoşi a condus la obţinerea unor concentraţii plasmatice minime iniţiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate după administrarea numai a bosentanului. În ziua a 9-a, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de aproximativ 5 ori mai mari decât în cazul administrării numai a bosentanului. Această interacţiune este, cel mai probabil, determinată de inhibarea de către ritonavir a captării în hepatocite, mediată de proteinele transportoare, şi a CYP3A4, scăzând astfel clearance-ul bosentanului. În cazul administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir, tolerabilitatea pacientului la bosentan trebuie monitorizată.

După administrarea asociată de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerii plasmatice la lopinavir şi ritonavir au scăzut într-o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu aproximativ 14% şi respectiv 17%). Totuşi, este posibil să nu se fi atins gradul complet de inducţie de către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentraţiilor inhibitorilor de protează nu poate fi exclusă. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de așteptat efecte similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir (vezi pct 4.4).

Alte medicamente antiretrovirale Nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale care sunt disponibile, datorită lipsei de date. Datorită hepatotoxicitătii marcate a nevirapinei, care se poate cumula cu toxicitatea hepatică a bosentanului, această asociere nu este recomandată.

Contraceptive hormonale Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singură doză dintr-un contraceptiv cu administrare orală care conţine noretisteron 1 mg + etinilestradiol 35 mcg, a determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecţi, chiar de 56% şi, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea de administrare (de exemplu, formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Warfarină Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de S-warfarină (substrat al izoenzimei CYP2C9) cât şi de R-warfarină (substrat al izoenzimei CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%. Experienţa clinică referitoare la administrarea concomitentă a bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu HAP nu a evidenţiat modificări semnificative clinic ale International Normalised Ratio (INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare iniţială comparativ cu valoarea de la sfârşitul studiilor clinice). În plus, frecvenţa modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor din cauza modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor anticoagulante similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan, dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere a dozei acestuia.

Simvastatină Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat al izoenzimei CYP3A4) şi a metabolitului său activ, β-hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%. Concentraţiile plasmatice de bosentan nu au fost modificate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea valorilor concentraţiei colesterolului seric şi efectuarea modificărilor corespunzătoare ale dozelor.

Ketoconazol Administrarea concomitentă, timp de 6 zile, de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a dozei de Bopaho. Deşi nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, sunt de aşteptat creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice de bosentan în cazul administrării concomitente cu alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării concomitente cu un inhibitor al izoenzimei CYP3A4, pacienţii care metabolizează în mai mică măsură substraturi ale izoenzimei CYP2C9 prezintă risc de creştere mai importantă a concentraţiilor plasmatice de bosentan, astfel încât să determine evenimente adverse cu potenţial nociv. O doză de 62,5 mg nu poate fi obținută cu Bopaho 125 mg.

Epoprostenol Datele limitate obţinute într-un studiu (AC-052-356 [BREATHE-3]) în care s-a administrat la 10 pacienţi copii asocierea dintre bosentan şi epoprostenol evidenţiază că, atât după administrarea unei doze unice cât şi a dozelor repetate, valorile Cmax şi ale ASC de bosentan au fost similare la pacienţii cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1).

Sildenafil Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC pentru sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC pentru bosentan. Se recomandă măsuri de precauţie în caz de administrare concomitentă.

Tadalafil Bosentanul (125 mg de două ori pe zi) a scăzut expunerea sistemică la tadalafil (40 mg o dată pe zi) cu 42% și Cmax cu 27%, în urma administrării concomitente a mai multor doze. Tadalafilul nu a afectat expunerea (ASC și Cmax) la bosentan sau la metaboliții acestuia.

Digoxină Administrarea concomitentă, timp de 7 zile, a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi cu digoxină a determinat scăderea ASC, Cmax şi Cmin pentru digoxină cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%. Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puţin probabil

ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică.

Copii şi adolescenţi Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

Text oficial · Prospect · pct. 2RCP · pct. 4.5

Sarcină, alăptare & fertilitate

Prospect · pct. 2 RCP · pct. 4.6

Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.

Femei aflate la vârsta fertilă NU luaţi Bopaho dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă.

Teste de sarcină Bopaho poate afecta copiii nenăscuţi, concepuţi înainte de începerea tratamentului sau în timpul acestuia. Dacă sunteţi o femeie aflată la vârsta fertilă, medicul dumneavoastră vă va cere să faceţi un test de sarcină înainte de a începe să luaţi Bopaho, apoi în mod regulat în timpul tratamentului cu Bopaho.

Contraceptive Dacă este posibil să rămâneţi gravidă, utilizaţi o metodă eficace de control al sarcinii (contracepţie) pe durata tratamentului cu Bopaho. Medicul dumneavoastră sau medicul ginecolog vă va sfătui cu privire la metodele de contracepţie eficace pe care le puteţi utiliza pe durata tratamentului cu Bopaho. Întrucât Bopaho poate să facă ineficace contracepţia hormonală (adică pe cale orală, injectabilă, prin implanturi sau plasturi aplicaţi pe piele), această metodă nu este eficace în sine. Prin urmare, dacă utilizaţi contraceptive hormonale trebuie să utilizaţi şi o metodă de tip barieră (de exemplu, prezervativ pentru femei, diafragmă, burete contraceptiv sau partenerul dumneavoastră trebuie să utilizeze prezervativ). În interiorul cutiei cu comprimate de Bopaho veţi găsi şi un Card de Avertizare Pentru Pacient. Trebuie să completaţi acest card şi să îl luaţi cu dumneavoastră la medic la vizita următoare, pentru ca medicul dumneavoastră sau ginecologul să poată să evalueze dacă este nevoie de folosirea unor metode contraceptive eficace, suplimentare sau alternative. Dacă sunteţi la vârstă fertilă, se recomandă să faceţi teste de sarcină lunare pe durata tratamentului cu Bopaho. Spuneţi medicului dumneavoastră imediat dacă aţi rămas gravidă în timpul tratamentului cu Bopaho sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă în viitorul apropiat.

Alăptarea

Bopaho trece în laptele matern. Sunteți sfătuită să opriți alăptarea dacă vi se prescrie tratament cu Bopaho, deoarece nu se cunoaște dacă Bopaho din laptele matern poate dăuna copilului dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră în legătură cu acest aspect. Fertilitatea Dacă sunteţi bărbat şi luaţi Bopaho, este posibil ca acest medicament să vă scadă numărul de spermatozoizi. Nu se poate exclude posibilitatea ca acest lucru să afecteze capacitatea dumneavoastră de a concepe un copil. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi orice întrebări sau îngrijorări în legătură cu acest aspect.

Sarcina Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea bosentanului la femeile gravide. Riscul potenţial pentru om nu este încă cunoscut. Administrarea Bopaho este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă Înainte de începerea tratamentului cu Bopaho la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele şi medicii care prescriu medicamentul trebuie să ştie că, din cauza posibilelor interacţiuni farmacocinetice, bosentanul poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile) ca unică metodă de contracepţie, ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi cu privire la îndrumările referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă solicitarea sfatului unui medic ginecolog. Din cauza faptului că, în cursul tratamentului cu Bopaho, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi, de asemenea, ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Bopaho, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Alăptarea Datele dintr-un raport de caz descriu prezența bosentanului în laptele matern uman într-o concentrație scăzută. Există informații insuficiente despre efectele bosentanului asupra sugarului alăptat. Un risc pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea nu se recomandă în timpul tratamentului cu Bopaho.

Fertilitatea Studiile efectuate la animale au demonstrat efecte la nivel testicular (vezi pct. 5.3).În cadrul unui studiu clinic care a investigat efectele bosentanului asupra funcţiei testiculare la pacienţii cu HAP de sex masculin, șase din cei 24 de subiecți (25%) au avut o concentraţie mai scăzută de spermatozoizi faţă de momentul inițial cu cel puțin 50% după 6 luni de tratament cu bosentan. Pe baza acestor constatări şi a datelor preclinice, nu poate fi exclus faptul că bosentanul poate avea un efect negativ asupra spermatogenezei la bărbaţi. La copii de sex masculin, nu poate fi exclusă posibilitatea unui impact negativ pe termen lung asupra fertilităţii în urma tratamentului cu bosentan.

Text oficial · Prospect · pct. 2RCP · pct. 4.6

Reacții adverse

Prospect · pct. 4 RCP · pct. 4.8

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacţiile adverse cele mai grave cu Bopaho sunt:

Rezultate anormale ale testelor funcţiei ficatului care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane.
Anemie (număr mic de globule roşii în sânge) cu semne cum sunt paloare a pielii şi slăbiciune sau dificultăţi la respirat care poate afecta până la 1 din 10 persoane. Ocazional, anemia poate necesita transfuzie de sânge. Rezultatele analizelor dumneavoastră de ficat sau sânge vor fi monitorizate în timpul tratamentului cu Bopaho (vezi punctul 2). Este important să efectuaţi aceste analize aşa cum au fost prescrise de către medicul dumneavoastră. – Semnele care indică faptul că ficatul dumneavoastră ar putea să nu funcționeze în mod corespunzător includ: o Greață (senzație caracterizată prin nevoia de a vărsa). o Vărsături. o Febră (temperatură crescută). o Durere de stomac (abdomen). o Icter (îngălbenire a pielii sau a albului ochilor). o Urină de culoare închisă. o Mâncărime a pielii. o Letargie sau fatigabilitate (oboseală neobișnuită sau epuizare). o Sindrom asemănător gripei (durere la nivelul articulațiilor și mușchilor asociată cu febră). Dacă observaţi oricare dintre aceste semne, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

În 20 de studii controlate cu placebo, efectuate pentru variate indicaţii terapeutice, s-a administrat bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 mg la 2000 mg la un număr total de 2486 de pacienţi, iar la un număr de 1838 de pacienţi s-a administrat placebo. Durata medie a acestui tratament a fost de 45 de săptămâni. Reacţiile adverse au fost definite ca evenimente apărute la cel puţin 1% dintre pacienţii

Cefaleea a fost raportată la 11,5% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 9,8% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Aceste tipuri de reacţii pot fi asociate şi cu boala preexistentă. Edemul sau retenţia de lichide au fost raportate la 13,2% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 10,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Hepatită autoimună În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de ciroză hepatică cu etiologie necunoscută, ca urmare a unui tratament prelungit cu bosentan la pacienţi cu multiple comorbidităţi şi tratamente medicamentoase concomitente. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă hepatică și hepatită autoimună cu o latență de câteva luni până la ani. Existenţa acestor cazuri întăreşte importanţa aderării stricte la programul lunar de monitorizare a funcţiei hepatice pe durata tratamentului cu Bopaho (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Studii clinice necontrolate la pacienţii copii şi adolescenţi Profilul de siguranţă la primul studiu pediatric necontrolat efectuat cu comprimatul filmat (BREATHE-3: n = 19, vârsta medie 10 ani [de la 3-15 ani], deschis bosentan 2 mg/kg de două ori pe zi; durata tratamentului de 12 săptămâni) a fost similar cu cel observat în studiile pivot efectuate la pacienţii adulţi cu HAP. În cadrul studiului BREATHE-3, cele mai frecvente reacţii adverse au fost hiperemie facială (21%), cefalee şi rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (fiecare 16%). O analiză cumulată a studiilor necontrolate la copii şi adolescenţi efectuate la pacienţii cu HAP cu administrare de bosentan 32 mg comprimate dispersabile (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extensie), a inclus în total 100 de copii trataţi cu bosentan 2 mg/kg de două ori pe zi (n=33), 2 mg/kg de trei ori pe zi (n=31), sau 4 mg/kg de două ori pe zi (n=36). La înrolare, șase pacienţi aveau vârsta între 3 luni şi 1 an, 15 copii aveau vârsta între 1 şi mai puţin de 2 ani, şi 79 aveau vârsta între 2 şi 12 ani. Durata medie a tratamentului a fost de 71,8 săptămâni (variind între 0,4 şi 258 de săptămâni). Profilul de siguranţă în această analiză cumulată a studiilor necontrolate la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat în studiile pivot efectuate la pacienţii adulţi cu HAP, cu excepţia infecţiilor care au fost mai frecvent raportate decât la adulţi (69,0% faţă de 41,3%). Această diferenţă în frecvenţa infecţiilor poate fi datorată în parte duratei medii de expunere mai lungi la pacienţii copii şi adolescenţi (media 71,8 săptămâni) în comparaţie cu adulţii ( media 17,4 săptămâni). Cele mai frecvente reacţii adverse au fost infecţiile căilor respiratorii superioare (25%), hipertensiunea (arterială) pulmonară (20%), rinofaringita (17%), pirexia (15%), vărsături (13%), bronşită (10%), durere abdominală (10%), şi diaree (10%). Nu au existat diferenţe relevante în frecvenţa reacţiilor adverse între pacienţii peste şi sub vârsta de 2 ani, totuşi această afirmaţie se bazează doar pe un număr de 21 de copii sub 2 ani, inclusiv 6 pacienţi cu vârsta între 3 luni şi 1 an. Efectele adverse de anomalii hepatice şi anemie/scăderea concentraţiei de hemoglobină au apărut la 9% şi respectiv 5% dintre pacienţi. În cadrul unui studiu randomizat placebo controlat, efectuat la pacienţi cu HPPN (FUTURE -4), un total de 13 nou născuţi au fost trataţi cu comprimate dispersabile de bosentan la o doză de 2 mg/kg de două ori pe zi (8 pacienţi au primit placebo). Durata medie a tratamentului cu bosentan şi placebo a fost de respectiv 4,5 zile (între 0,5 şi 10,0 zile) şi 4,0 zile (între 2,5 şi 6,5 zile). Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii trataţi cu bosentan şi la cei care au primit placebo au fost respectiv anemia sau scăderea concentraţiei hemoglobinei (7 şi 2 pacienţi), edem generalizat (3 şi 0 pacienţi) şi vărsături (2 şi 0 pacienţi).

Modificări ale valorilor testelor de laborator Modificări ale valorilor testelor funcţiei hepatice În cadrul studiului clinic, creşterile valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice, dependente de doza administrată, au apărut, de regulă, în primele 26 săptămâni de tratament, evoluând de obicei treptat şi fiind în principal asimptomatice. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri rare de ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică. Nu este pe deplin cunoscut mecanismul acestei reacţii adverse. Aceste creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor pot să se remită spontan în cazul continuării tratamentului cu doza de întreţinere de bosentan sau după scăderea dozei, dar poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

În cele 20 de studii controlate cu placebo integrate, s-au observat creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ≥ 3 x LSVN la 11,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşteri ale valorilor serice de ≥ 8 x LSVN s-au observat la 3,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat bosentan şi la 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşterile valorilor serice ale aminotransferazelor au fost asociate cu valori crescute ale bilirubinemiei (≥ 2 ori LSVN), fără dovada obstrucţiei biliare la 0,2% dintre pacienţii (5 pacienţi) cărora li s-a administrat bosentan şi la 0,3% dintre pacienţii (6 pacienţi) cărora li s-a administrat placebo. În analiza centralizată a 100 de copii cu HAP din studiile necontrolate la copii şi adolescenţi FUTURE 1/2 şi FUTURE 3/Extensie, creşterile concentraţiilor serice ale aminotransferazelor hepatice ≥ 3× LSVN au fost observate la 2% dintre pacienţi. În cadrul studiului FUTURE 4 care a inclus 13 nou născuţi cu HPPN trataţi cu bosentan 2 mg/kg de două ori pe zi pentru mai puţin de 10 zile (între 0,5 – 10 zile) nu au existat cazuri de valori ale aminotransferazelor hepatice ≥ 3× LSVN în timpul tratamentului, dar a apărut un caz de hepatită la 3 zile după încheierea tratamentului cu bosentan.

Hemoglobina În cadrul studiilor controlate placebo la adulţi, o scădere a hemoglobinemiei la valori sub 10 g/dl faţă de valoarea iniţială a fost raportată la 8,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi la 3,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). În cadrul analizei centralizate a 100 de pacienţi copii cu HAP din studiile necontrolate la copii şi adolescenţi FUTURE 1/2 şi FUTURE 3/Extins, o scădere a concentraţiei de hemoglobină faţă de valoarea iniţială la sub 10g/dL a fost raportată la 10% dintre pacienţi. Nu au existat scăderi sub 8 g/dL. În studiul FUTURE 4, 6 dintre cei 13 nou născuţi trataţi cu bosentan pentru HPPN au înregistrat o scădere a concentraţiei hemoglobinei de la valori în intervalul de referinţă la valori sub limita normală în timpul tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Text oficial · Prospect · pct. 4RCP · pct. 4.8

Compoziție & excipienți

Prospect · pct. 6 RCP · pct. 2 + 6.1

Ce conţine Bopaho Substanţa activă este bosentan.

Fiecare comprimat filmat conţine bosentan 125 mg sub formă de bosentan monohidrat. Celelalte componente sunt: amidon de porumb, povidonă (K-30), amidonglicolat de sodiu (tip A), amidon de porumb pregelatinizat, dibehenat de glicerol, stearat de magneziu, opadry II 85F230061 portocaliu (un amestec alcătuit din alcool polivinilic, dioxid de titan, macrogol 3350, talc, oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172)).

Cum arată Bopaho şi conţinutul ambalajului BOPAHO 125 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu lungimea de aproximativ 11,1 mm şi lăţimea de aproximativ 5,1 mm. Mărimi de ambalaj: 14, 56, 112 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricanții Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10 Republica Cehă

Fabricanții Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10 Republica Cehă

S.C. ZENTIVA S.A. B-dul Theodor Pallady nr. 50, sector 3 032266 Bucureşti, România

ITC Production S.r.l. Via Pontina KM 29 00071 Pomezia (Roma), Italia.

Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European sub următoarele denumiri comerciale:

Polonia BOPAHO România BOPAHO 125 mg comprimate filmate

Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

România ZENTIVA S.A. B-dul Theodor Pallady nr. 50, Sector 3, 032266 Bucureşti, România Tel: +4 021.304.72.00 e-mail: zentivaro@zentiva.com

Acest prospect a fost revizuit în martie 2026.

CARD DE AVERTIZARE PENTRU PACIENT ((Față)) ((Verso)) Alerte importante cu privire la siguranţă pentru Contracepţie pacienţii care iau BOPAHO Utilizaţi o metodă contraceptivă în prezent? (bosentan) Da Nu Acest card conţine informaţii importante despre Dacă Da, scrieţi aceste metode: Bopaho. Vă rugăm să citiţi acest card cu atenţie ___________________________________ înainte de a începe tratamentul cu Bopaho. ___ Numele dumneavoastră: ___________________________________ __________________________________________ ___ ____ Luaţi acest card la următoarea vizită la Medic prescriptor: medicul dumneavoastră sau la medicul ________________________________________ ginecolog şi acesta va putea să vă sfătuiască Dacă aveţi întrebări cu privire la Bopaho adresaţi-vă dacă este nevoie să folosiți metode medicului dumneavoastră. contraceptive suplimentare sau alternative. Zentiva k.s. ((Interior 1)) ((Interior 2)) Dacă sunteţi o femeie la vârsta la care puteţi avea Teste de sânge pentru investigarea copii, citiţi cu atenţie această pagină funcţiilor ficatului Sarcina Bopaho poate afecta dezvoltarea fătului. Ca urmare, În timpul administrării de Bopaho, la unii nu trebuie sa luaţi Bopaho dacă sunteţi gravidă sau pacienţi s-au observat valori anormale ale intenţionaţi să rămâneţi gravidă în timpul testelor pentru investigarea funcţiilor tratamentului cu Bopaho. ficatului. În timpul tratamentului cu Mai mult decât atât, dacă aveţi hipertensiune Bopaho, medicul dumneavoastră vă va pulmonară, faptul că aţi rămas gravidă poate agrava programa periodic pentru efectuarea de teste simptomele bolii dumneavoastră. Dacă bănuiţi că aţi de sânge, pentru a verifica modificări ale putea fi gravidă, adresaţi-vă medicului funcţiei ficatului. dumneavoastră sau medicului ginecolog. Investigaţi funcţiile ficatului prin teste de Contracepţie sânge în fiecare lună. Metodele contraceptive pe bază de hormoni-cum După o creştere a dozei, se va face un test sunt contraceptivele orale sau anticoncepționalele, suplimentar după 2 săptămâni. hormonii injectabili, implanturile sau plasturii transdermici contraceptivi nu previn adecvat sarcina Data primului test lunar: la femeile care iau Bopaho. Trebuie să folosiţi o _________________________________ metodă contraceptivă sub formă de barieră mecanică Programul lunar de investigare a funcţiilor – cum este prezervativul, diafragma sau buretele ficatului: vaginal – ca metodă suplimentară de contracepţie. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă Ian Mai_____ Sep medicului dumneavoastră sau medicului ginecolog – ______ _____ completaţi detaliile de pe spatele acestui card şi Feb Iun_____ Oct luaţi-l la următoarea vizită la medicul dumneavoastră ______ _____ sau la medicul ginecolog. Mar Iul _____ Noi Ar trebui să faceţi un test de sarcină înainte de ______ _____ începerea tratamentului cu Bopaho şi în fiecare lună Apr Aug Dec în timpul tratamentului, chiar dacă credeţi că nu ______ ______ _____ sunteţi gravidă.

Data primului test de sarcină lunar:

Fiecare comprimat conţine bosentan 125 mg (sub formă de bosentan monohidrat 129,08 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Nucleu: Amidon de porumb Povidonă (K-30) Amidonglicolat de sodiu (tip A) Amidon de porumb pregelatinizat Dibehenat de glicerol Stearat de magneziu

Film: Opadry II 85F230061 portocaliu, alcătuit din: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3350 Talc Oxid galben de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172)

bosentan 125 mg (sub formă de bosentan monohidrat 129,08 mg) · substanță activă

Nucleu: · excipient

Amidon de porumb · excipient

Povidonă (K-30) · excipient

Amidonglicolat de sodiu (tip A) · excipient

Amidon de porumb pregelatinizat · excipient

Dibehenat de glicerol · excipient

Stearat de magneziu · excipient

Opadry II 85F230061 portocaliu · excipient

alcătuit din: · excipient

Alcool polivinilic · excipient

Dioxid de titan (E 171) · excipient

Macrogol 3350 · excipient

Talc · excipient

Oxid galben de fer (E 172) · excipient

Oxid roşu de fer (E 172) · excipient

Text oficial · Prospect · pct. 6RCP · pct. 2 + 6.1

Păstrare & valabilitate

Prospect · pct. 5 RCP · pct. 6.3 + 6.4

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. MEDICAMENTELE EXPIRATE ȘI/SAU NEUTILIZATE TREBUIE RETURNATE LA SPITALE PUBLICE SAU PRIVATE. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Text oficial · Prospect · pct. 5RCP · pct. 6.3 + 6.4

Ambalaje

Cutie cu blist. opace PVC-PE-PVDC/Al x 14 compr. film. · 10823/2018/01

Cutie cu blist. opace PVC-PE-PVDC/Al x 56 compr. film. · 10823/2018/02

Cutie cu blist. opace PVC-PE-PVDC/Al x 112 compr. film. · 10823/2018/03

Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 14 compr. film. · 10823/2018/04

Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 56 compr. film. · 10823/2018/05

Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 112 compr. film. · 10823/2018/06

Documente oficiale

RCPRezumatul caracteristicilor produsuluiDeschide PDF · ANMDMR ProspectProspect — informații pentru pacientDeschide PDF · ANMDMR AmbalajInformații privind etichetareaDeschide PDF · ANMDMR