Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml

Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie să fie realizată de personal de specialitate instruit, care să deţină cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului, protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele, în conformitate cu regulile spitalului. Este nevoie de o zonă de preparare destinată acestui scop. În această zonă, este interzis fumatul şi consumul alimentelor sau băuturilor (vezi pct. 6.6).

Doze

NUMAI PENTRU ADULŢI

Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este de 85 mg/m², administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni, timp de 12 cicluri de tratament (6 luni).

Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat este de 85 mg/m², administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni.

Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).

Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu 5-fluorouracil.

Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5%, pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,20 mg/ml şi 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de 85 mg/m2.

Oxaliplatina a fost administrată, în principal, în asociere cu regimuri de tratament care conţin 5-fluorouracil (5-FU) în perfuzie continuă. Pentru schemele de tratament de 2 săptămâni au fost utilizate regimuri de tratament cu 5-fluorouracil care combină administrarea în bolus cu perfuzia continuă.

Grupe speciale de pacienţi

• Insuficienţă renală:

Oxaliplatina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3). La pacienţi cu insuficienţă renală moderată, tratamentul poate fi iniţiat la doza recomandată uzual (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

• Insuficienţă hepatică:

În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au părut a fi în legătură cu caracterul progresiv al bolii şi cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au fost efectuate ajustări ale dozei în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale hepatice.

• Copii şi adolescenţi:

Nu există indicaţie relevantă pentru utilizarea oxaliplatinei la copii şi adolescenţi. Eficacitatea tratamentului cu oxaliplatină în monoterapie la copiii şi adolescenţii cu tumori solide nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).

• Vârstnici:

Nu a fost observată creşterea toxicităţii severe, atunci când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie sau în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei în mod special, la pacienţii vârstnici.

Mod de administrare

Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.

Administrarea oxaliplatinei nu necesită hiperhidratare.

Oxaliplatina, diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de minimum 0,2 mg/ml, trebuie administrată în perfuzie printr-o linie venoasă centrală sau într-o venă periferică, în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă întotdeauna administrarea 5-fluorouracilului.

În cazul extravazării, administrarea trebuie întreruptă imediat.

Instrucţiuni de utilizare:

Oxaliplatina trebuie diluată înainte de utilizare. Pentru diluarea concentratului pentru soluţie perfuzabilă trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.

Insuficienţă renală Ca urmare a datelor limitate privind siguranţa la pacienţi cu insuficienţă renală moderată, administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a raportului beneficiu/risc pentru pacient. În această situaţie, funcţia renală trebuie monitorizată atent şi doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate.

Antecedente de reacţii alergice Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşi pe bază de platină, trebuie monitorizaţi pentru observarea simptomelor alergice. În cazul unei reacţii de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic adecvat. Reluarea administrării oxaliplatinei este contraindicată.

Extravazare În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic uzual.

Toxicitate neurologică Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen neurologic înainte de fiecare administrare şi, apoi, periodic.

Disestezie laringofaringiană La pacienţii la care apare disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în orele de după perfuzia cu durata de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată în decurs de 6 ore.

Simptome neurologice Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:

• dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 mg/m2 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant);

• dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 mg/m2 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant);

• dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt;

• dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea tratamentului cu oxaliplatină, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului.

Neuropatie senzitivă periferică Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea persistenţei simptomelor de neuropatie periferică senzitivă după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate moderate sau paresteziile care pot interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia adjuvantă.

Sindomul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR) Au fost raportate cazuri de sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR cunscută şi sub denumirea de SEPR, Sindromul encefalopatiei reversibile posterioare) la pacienţi cărora li s-a administrat oxaliplatină în chimioterapia asociată. SLPR este o afecţiune neurologică rară, reversibilă, cu evoluţie rapidă, care se poate manifesta prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, pierderea vederii şi alte tulburări vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de SLPR se confirmă prin examinarea cu tehnici imagistice a creierului, preferabil prin RMN (Imagistică prin Rezonanţă Magnetică Nucleară).

Toxicitate gastrointestinală Toxicitatea gastrointestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).

Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, obstrucţie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil.

Toxicitate hematologică Dacă apar semne de toxicitate hematologică (număr de neutrofile < 1,5 x 109/l sau număr de trombocite < 50 x 109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile analizelor hematologice revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.

Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor, mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5–fluorouracil, astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru măsurile terapeutice necesare.

Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul neutrofilelor este ≥ 1,5 x 109/l.

În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (cu sau fără acid folinic), trebuie să se aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5-fluorouracilului.

Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0 x 109/l), trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 mg/m2 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau la 75 mg/m² (în tratamentul adjuvant), asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil.

Simptome respiratorii În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când investigaţiile pulmonare ulterioare exclud pneumopatia interstiţială sau fibroza pulmonară (vezi pct. 4.8).

Toxicitate hepatică În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în cazul hipertensiunii portale, care nu este determinată în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (0,002 mg) per ml, adică practic “nu conţine sodiu”.

Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) au fost cele gastrointestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice (neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă după doză unică şi după doze repetate). Global, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5-FU/AF în monoterapie.

Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost administrată în indicaţiile neoplasm metastazat şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv 1108 pacienţi, în braţul de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Detaliile suplimentare sunt prezentate după tabel.

• Sepsis neutropenic Tulburări – Anemie – Neutropenie – Trombocito- – Pancitopenie hematologice – Neutropenie febrilă penie autoimună şi limfatice – Trombocito-autoimună penie – Anemie
• Leucopenie hemolitică
• Limfopenie Tulburări ale – Alergie/ sistemului reacţii imunitar alergice+

Tulburări – Anorexie – Deshidratare – Acidoză metabolice şi – Hipokaliemie metabolică de nutriţie – Valori anormale ale glicemiei

• Valori anormale ale natremiei Tulburări – Depresie – Nervozitate psihice – Insomnie

Tulburări ale – Neuropatie – Ameţeli – Dizartrie sistemului senzitivă – Nevrită – Sindrom de

• Tulburări – Meningism patie senzoriale posterioară
• Disgeuzie reversibilă
• Cefalee (SLPR sau SEPR) (vezi pct. 4.4) Tulburări – Conjunctivită – Pierdere – Scădere oculare – Tulburări de tranzitorie a tranzitorie a vedere vederii acuităţii (reversibilă vizuale după – Tulburări ale întreruperea câmpului tratamentului) vizual
• Nevrită optică Tulburări – Ototoxicitate – Surditate acustice şi vestibulare Tulburări – Epistaxis – Hemoragie vasculare – Hiperemie a feţei
• Tromboză venoasă profundă
• Embolie pulmonară Tulburări – Dispnee – Sughiţ – Pneumopatie respiratorii, – Tuse interstiţială toracice şi – Fibroză mediastinale pulmonară Tulburări – Greaţă – Dispepsie – Ileus – Colită gastrointesti- – Diaree – Reflux – Obstrucţie incluzând nale – Vărsături gastro-intestinală diaree cu
• Stomatită/ esofagian Clostridium mucozită – Hemoragie difficile
• Durere gastrointesti- – Pancreatită abdominală nală
• Constipaţie – Rectoragie Afecţiuni – Afecţiuni – Exfoliere – Vasculită de cutanate şi cutanate cutanată (adică hipersensibili-ale ţesutului – Alopecie sindromul tate subcutanat mână-picior)
• Erupţie eritematoasă tranzitorie
• Erupţie cutanată tranzitorie
• Hiperhidroză
• Afecţiuni ale unghiilor

complicaţii, inclusiv necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată într-o venă periferică (vezi pct. 4.4).

Toxicitate hematologică

Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad Oxaliplatină şi 5-FU/AF Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m² la intervale de 2 metastazat săptămâni Toate Gr. 3 Gr. 4 Toate Gr. 3 Gr. 4 gradele gradele Anemie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Sepsis neutropenic 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Reacţii adverse după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută Sindrom hemolitic-uremic

Reacţii alergice:

Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad Oxaliplatină şi 5-FU/AF Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m² la intervale de 2 metastazat săptămâni Toate Gr 3 Gr 4 Toate Gr 3 Gr 4 gradele gradele Reacţii alergice/Alergii 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6

Sistemul nervos: Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină. Aceasta constă în neuropatie senzitivă periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% din pacienţii trataţi. Durata acestor simptome, care, de regulă, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul acestor cicluri.

Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri), riscul de apariţie a simptomelor persistente este de aproximativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m² (12 cicluri terapeutice).

În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun simptom. După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).

Au fost raportate tulburări neurosenzitive acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore după administrare şi apar frecvent ca urmare a expunerii la frig. De regulă, acestea se manifestă sub formă de parestezie, disestezie şi hipoestezie tranzitorii. La 1% până la 2% dintre pacienţi, apare un sindrom acut de disestezie faringo-laringiană caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi în aceste cazuri au fost administrate antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar şi în absenţa tratamentului. Prelungirea duratei perfuziei ajută la reducerea incidenţei acestui sindrom (vezi pct. 4.4). Ocazional, au fost observate şi alte simptome, incluzând spasm mandibular/spasme musculare/contracţii musculare involuntare/mişcări musculare convulsive/mioclonie, anomalii de coordonare/tulburări ale mersului/ataxie/tulburări de echilibru, senzaţii de constricţie/presiune/disconfort/durere toracică sau faringiană. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale nervilor cranieni sau, de asemenea, pot apărea evenimente izolate, cum sunt ptoză, diplopie, afonie/disfonie/răguşeală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală/durere facială/durere oculară, scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual.

În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice cum sunt dizartrie, pierdere a reflexelor osteo-tendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrită optică.

Toxicitate digestivă:

Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad Oxaliplatină şi 5-FU/AF Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m² la intervale de 2 metastazat săptămâni Toate Gr. 3 Gr. 4 Toate Gr. 3 Gr. 4 gradele gradele Greaţă 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mucozită/Stomatită 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1

Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.

Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, obstrucţie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil (5-FU) (vezi pct. 4.4).

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare (≤ 1/10000):

Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide de la nivel hepatic, cunoscut, de asemenea, ca hepatopatie veno-ocluzivă sau manifestări patologice determinate de astfel de afecţiuni ale ficatului, incluzând peliosis hepatis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză perisinusoidală. Manifestările clinice pot consta în hipertensiune portală şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte rare (≤ 1/10000):

Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478-RO Tel: +4 0757 117 259 Fax: +4 021 316 34 97 e-mail: adr@anm.ro