Irinotecan Kabi 20 mg/ml

Doze A se utiliza numai la adulţi. Irinotecan Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat într-o venă periferică sau într-o venă centrală.

Doze recomandate:

În monoterapie (pentru pacienţii trataţi anterior) Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m², administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 minute, la intervale de trei săptămâni (vezi pct. 4.4 şi 6.6).

În tratament asociat (pentru pacienţii care nu au urmat un tratament anterior) Siguranţa şi eficacitatea utilizării irinotecanului în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) şi acid folinic (AF) au fost evaluate, în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1)

• Irinotecan plus 5FU/AF la intervale de 2 săptămâni.

Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 180 mg/m², administrată o dată la 2 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 minute, urmată de perfuzie cu acid folinic şi 5-fluorouracil.

Pentru dozele şi modul de administrare concomitent cu cetuximab, vezi informaţiile despre produs pentru acest medicament.

În mod normal, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri ale tratamentului anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai puţin de 1 oră de la terminarea perfuziei cu cetuximab.

Pentru dozele şi modul de administrare al bevacizumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.

Pentru dozele şi modul de administrare ale asocierii cu capecitabină, vezi pct. 5.1 şi secţiunile corespunzătoare ale rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Ajustarea dozei: Irinotecan trebuie administrat după recuperarea adecvată a tuturor reacţiilor adverse până la Gradul 0 sau 1 pe scara NCI-CTC (Criteriile Comune de Toxicitate ale Institutului Naţional de Cancer) şi după remiterea completă a diareei asociate tratamentului.

La începerea următoarei administrări din cadrul tratamentului perfuzabil, doza de irinotecan – şi cea de 5FU, atunci când este cazul – trebuie scăzute în funcţie de gradul maxim de severitate al reacţiilor adverse observate la perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 – 2 săptămâni pentru a permite recuperarea după reacţiile adverse determinate de tratament.

Atunci când apar următoarele reacţii adverse, trebuie aplicată o scădere cu 15 – 20% a dozei de irinotecan şi/sau 5FU, dacă este cazul:  toxicitate hematologică [neutropenie Gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie Gradul 3-4 şi febră Gradul 2-4), trombocitopenie şi leucopenie (Gradul 4)];  toxicitate non-hematologică (Gradul 3-4).

Recomandările privind modificarea dozei de cetuximab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informaţiile cu privire la acest medicament.

În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste, se recomandă, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină, o scădere a dozei iniţiale de capecitabină la 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi. A se consulta, de asemenea, recomandările pentru ajustarea dozelor în cadrul schemelor asociate de tratament, prezentate în rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Durata tratamentului: Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până atunci când apare o progresie obiectivă a bolii sau până atunci când toxicitatea devine intolerabilă.

Grupe speciale de pacienţi:

Pacienţi cu insuficienţă hepatică În monoterapie: La pacienţii cu status de performanţă ≤ 2, doza iniţială de irinotecan trebuie determinată în funcţie de valorile bilirubinemiei [de până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN)]. La aceşti pacienţi cu hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare de 50%, clearance-ul irinotecanului este scăzut (vezi pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de toxicitate hepatică este crescut. Astfel, hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal, la această grupă de pacienţi.

 La pacienţii cu bilirubinemie de până la 1,5 ori mai mare decât LSVN, doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m².  La pacienţii cu bilirubinemie mai mare de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 200 mg/m².  Pacienţii cu bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât LSVN nu trebuie trataţi cu clorhidrat de irinotecan trihidrat (vezi pct. 4.3 şi. 4.4).

Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficiență hepatică cărora li se administrează irinotecan în asociere.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Irinotecan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece nu au fost efectuate studii la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi vârstnici Nu au fost efectuate studii farmacocinetice specifice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, la această grupă de pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie, dată fiind frecvenţa mai mare de reducere a funcţiilor biologice. Această grupă de pacienţi necesită supraveghere intensivă, mai atentă (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea irinotecanului la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite momentan. Nu există date disponibile.

Mod de administrare:

Precauţii care trebuie luate înainte de a manipula sau administra medicamentul Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Utilizarea irinotecanului trebuie restricţionată la unităţile medicale specializate în administrarea medicamentelor citotoxice, iar administrarea trebuie efectuată numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Dată fiind natura şi incidenţa reacţiilor adverse, irinotecan va fi prescris în următoarele cazuri, numai după evaluarea raportului dintre beneficiile anticipate şi posibilele riscuri terapeutice:  la pacienţi prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2.  în cazurile rare în care se consideră că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările privind abordarea terapeutică a reacţiilor adverse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat şi prelungit asociat cu ingerarea de cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). Pentru astfel de pacienţi, se recomandă supraveghere strictă în spital.

Atunci când irinotecanul este utilizat în monoterapie, se recomandă de obicei schema de administrare la intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau cei care prezintă risc crescut de neutropenie severă poate fi luată în considerare schema terapeutică cu administrare săptămânală (vezi pct. 5).

Diareea tardivă Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la administrarea irinotecan şi în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În cazul monoterapiei, timpul median de apariţie a primului scaun lichid a fost în ziua a 5-a de la administrarea perfuziei cu irinotecan. Pacienţii trebuie să-şi informeze rapid medicul despre apariţia diareei şi trebuie să înceapă imediat tratamentul corespunzător.

Pacienţii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cei cu hiperleucocitoză la momentul iniţial, cei cu status de performanţă ≥ 2 şi femeile. Dacă nu este tratată corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă pacientul este în acelaşi timp neutropenic.

Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităţi mari de lichide care conţin electroliţi, iar tratamentul antidiareic trebuie iniţiat imediat. Acest tratament antidiareic va fi prescris de către secţia în care a fost administrat irinotecan trihidrat. După externarea din spital, pacienţii trebuie să-şi procure medicamentele prescrise, astfel încât diareea să poată fi tratată imediat ce apare. În plus, pacienţii trebuie să-şi informeze medicul sau clinica unde le-a fost administrat irinotecanul când şi dacă apare diareea.

Tratamentul antidiareic recomandat în mod obişnuit constă în doze mari de loperamidă (doza iniţială de 4 mg, ulterior câte 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de la ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. Loperamida nu trebuie administrată în niciun caz mai mult de 48 de ore la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să dureze cel puţin 12 ore.

În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3) trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg.

În plus faţă de tratamentul antibiotic, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei, în următoarele cazuri:

• Diaree asociată cu febră,
• Diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă),
• Diaree care persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea tratamentului cu doze mari de loperamidă.

Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacienţii care au prezentat diaree tardivă în timpul ciclurilor terapeutice anterioare.

La pacienţii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

Hematologie În studiile clinice, frecvenţa neutropeniei de Grad 3 sau 4 pe scara NCI CTC, a fost semnificativ mai crescută la pacienţii care au efectuat anterior iradiere abdominală/pelvină, comparativ cu cei care nu au efectuat astfel de iradiere. Pacienţii cu valori de referinţă ale concentraţiei bilirubinei totale serice de 1,0 mg/dl sau mai mare au avut, de asemenea, un risc semnificativ mai mare de a prezenta neutropenie de Gradul 3 sau 4, în cursul primului ciclu de administrare, comparativ cu cei care au avut concentraţie a bilirubinei mai mică de 1,0 mg/dl.

În timpul tratamentului cu irinotecan este recomandată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de neutropenie şi a semnificaţiei febrei. Neutropenia febrilă (temperatură > 38°C şi număr de neutrofile  1000 celule/mm3) trebuie tratată de urgenţă, în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos.

La pacienţii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu diaree severă, există un risc crescut de infecţie şi de toxicitate hematologică. La pacienţii cu diaree severă, trebuie efectuată hemoleucograma.

Insuficienţă hepatică Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate la iniţierea tratamentului şi înainte de fiecare ciclu terapeutic.

Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance-ului irinotecanului (vezi pct. 5.2) şi astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la această grupă de pacienţi. Irinotecan nu trebuie administrat la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1 Pacienții metabolizatori lenți pentru UGT1A1, cum ar fi pacienți cu sindrom Gilbert (de exemplu, homozigoți pentru variantele UGT1A128 sau UGT1A16) prezintă un risc crescut de neutropenie severă și diaree în urma tratamentului cu irinotecan. Riscul crește cu nivelul dozelor de irinotecan.

Cu toate că nu a fost stabilită o reducere precisă a dozei inițiale, o reducere a dozei inițiale de irinotecan trebuie luată în considerare pentru pacienții metabolizatori lenți pentru UGT1A1, mai ales pentru pacienții cărora le este administrată o doză >180 mg/m2 sau pacienților slăbiți. Pentru dozele recomandate acestei grupe de pacienți trebuie luate în considerare protocoalele clinice aplicabile. Dozele ulterioare pot fi crescute în funcție de tolerabilitatea individuală la tratament a pacientului.

Genotiparea UGT1A1 poate fi folosită pentru a identifica pacieții cu risc crescut de neutropenie severă și diaree, cu toate acestea utilitatea clinică a genotipării înainte de tratament este incertă deoarece polimorfismul UGT1A1 nu este atribuit tuturor toxicităților observate în timpul tratamentul cu irinotecan (vezi pct. 5.2).

Greaţă şi vărsături

Înaintea fiecărei administrări de irinotecan, este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice. Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.

Sindrom colinergic acut Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree precoce şi diferite semne şi simptome, cum sunt transpiraţie, crampe abdominale, mioză şi hipersalivaţie), trebuie administrat sulfat de atropină (0,25 mg subcutanat), cu excepţia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

Aceste simptome pot fi observate în timpul administrării perfuziei cu irinotecan sau la scurt timp după încheierea acesteia, sunt considerate a fi legate de activitatea anticolinesterazică a compusului de bază irinotecan şi este de aşteptat să apară mai frecvent la doze mai mari de irinotecan.

Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul pacienţilor cu astm bronşic. La pacienţii care prezintă sindrom colinergic acut şi sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de atropină la administrarea dozelor ulterioare de irinotecan.

Tulburări respiratorii Apariţia bolii pulmonare interstiţiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstiţială poate fi letală. Factorii de risc posibil asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale includ utilizarea medicamentelor pneumotoxice, radioterapiei şi a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacienţii cu factori de risc trebuie monitorizaţi strict cu privire la apariţia simptomelor respiratorii înainte de şi în timpul tratamentului cu irinotecan.

Extravazare Cu toate că irinotecanul nu este un vezicant cunoscut, se impune atenție pentru evitarea extravazării, iar locul perfuzării trebuie monitorizat în vederea apariției semnelor de inflamație. În cazul în care apare extravazare, se recomandă spălarea locului respectiv și aplicarea de gheață.

Vârstnici Având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate la pacienţii vârstnici, în special a funcţiei hepatice, alegerea dozei de irinotecan trebuie efectuată cu precauţie, la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală Pacienţii nu trebuie trataţi cu irinotecan până când nu dispare obstrucţia intestinală (vezi pct. 4.3).

Funcţia renală Au fost observate creşteri ale creatininei serice sau ale ureei sanguine. Au existat cazuri de insuficienţă renală acută. Aceste evenimente au fost atribuite, în general, complicaţiilor determinate de infecţie sau deshidratării asociate cu greaţă, vărsături sau diaree. Au fost raportate, de asemenea, cazuri rare de insuficienţă renală determinată de sindromul de liză tumorală.

Terapie de iradiere Pacienţii care au efectuat anterior iradiere pelvină/abdominală, prezintă un risc crescut de mielosupresie după administrarea de irinotecan. Medicii trebuie să fie precauţi atunci când administrează tratament pacienţilor care au efectuat în prealabil iradiere extensivă (de exemplu, iradiere a >25% din măduva osoasă şi în decurs de 6 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu irinotecan). La acest grup de pacienţi se poate ajusta doza (vezi pct. 4.2).

Tulburări cardiace În urma administrării tratamentului cu irinotecan s-au observat reacții ischemice miocardice, în special la pacienții cu afecțiune cardiacă subiacentă, cu alți factori de risc cunoscuți pentru cardiopatii, sau la cei cărora li s-a administrat anterior chimioterapie citotoxică (vezi pct. 4.8).

Prin urmare, pacienții cu factori de risc cunoscuți trebuie monitorizați strict și trebuie întreprinse măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu, fumatul, hipertensiunea arterială și hiperlipidemia).

Tulburări vasculare Irinotecan a fost asociat rareori cu evenimente tromboembolice (embolie pulmonară, tromboză venoasă şi tromboembolie arterială) la pacienţii care se prezintă cu multipli factori de risc, în plus faţă de neoplasmul de bază.

Altele Au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă circulatorie la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree şi/sau vărsături sau cu sepsis.

Femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la o luna, respectiv 3 luni, după încheierea tratamentului.

Administrarea irinotecan concomitent cu un inhibitor puternic (de exemplu, ketoconazol) sau cu un inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, apalutamidă) ai izoenzimei CYP3A4 poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conține 45 mg sorbitol per fiecare ml de concentrat. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament, decât dacă este imperios necesar. O anamneză detaliată privind simptomele de intoleranţă ereditară la fructoză trebuie efectuată fiecărui pacient înainte de administrarea acestui medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

STUDII CLINICE Datele privind reacţiile adverse au fost colectate extensiv din studii clinice pentru neoplasm colorectal metastatic; frecvenţele sunt prezentate mai jos. Este de aşteptat ca reacţiile adverse pentru alte indicaţii să fie similare cu cele pentru neoplasm colorectal.

Cele mai frecvente (≥1/10) reacţii adverse ale irinotecanului care limitează doza sunt diareea tardivă (care apare la mai mult de 24 de ore după administrare) şi tulburări sanguine, inclusiv neutropenie, anemie şi trombocitopenie.

Neutropenia este un efect toxic care limitează doza. Neutropenia a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei minime a fost 8 zile, indiferent de utilizarea în monoterapie sau terapie combinată.

Foarte frecvent a fost observat sindrom colinergic acut tranzitoriu sever.

Simptomele principale au fost definite ca diaree precoce şi diverse alte simptome precum durere abdominală, transpiraţii, mioză şi hipersalivaţie, care apar în timpul administrării perfuziei cu irinotecan sau în decursul primelor 24 de ore după încheierea acesteia. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).

Descrierea reacţiilor adverse selectate (monoterapie)

Diareea severă a fost observată la 20% dintre pacienţii care respectă recomandările privind gestionarea diareei. Din ciclurile care au putut fi evaluate, 14% au prezentat diaree severă. Timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost în ziua 5 după administrarea perfuziei cu irinotecan.

Greaţa şi vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu antiemetice.

Constipaţia a fost observată la mai puţin de 10% dintre pacienţi.

Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) la 22,6% dintre pacienți. Dintre ciclurile care au putut fi evaluate, 18% au avut un număr de neutrofile sub 1000 celule/mm3, inclusiv 7,6%, cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3.

Recuperarea totală a fost atinsă, de obicei până în ziua 22.

Neutropenia febrilă a fost raportată la 6,2% dintre pacienți și la 1,7% din cicluri.

Infecțiile au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienți (2,5% din cicluri) e și au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienți (1,1% din cicluri), iar în 2 cazuri au dus la deces.

Anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienți (8% cu hemoglobină <8 g/dl și 0,9% cu hemoglobină <6,5 g/dl).

Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 7,4% dintre pacienți și 1,8% din cicluri, cu 0,9% cu număr de trombocite ≤ 50000 celule/mm3 și 0,2% din cicluri.

Aproape toți pacienții s-au recuperat până în ziua 22.

Sindrom colinergic acut Sindromul colinergic acut tranzitoriu sever a fost observat la 9% dintre pacienții tratați cu monoterapie.

Astenia a fost severă la mai puțin de 10% dintre pacienții tratați cu monoterapie. Relația de cauzalitate cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.

Pirexia în absența infecției a apărut la 12% dintre pacienții tratați cu monoterapie, fără neutropenie severă concomitentă.

Teste de laborator Au fost observate creşteri tranzitorii uşoare până la moderate ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 9,2%, 8,1% şi, respectiv, 1,8% dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive.

La 7,3% dintre pacienţi au fost observate creşteri tranzitorii, uşoare până la moderate ale creatininemiei.

TRATAMENT ASOCIAT Reacţiile adverse detaliate la acest punct se referă la irinotecan. Nu există dovezi care să indice influenţarea profilului de siguranţă al irinotecanului de către cetuximab sau invers. În cazul asocierii cu cetuximab, reacţiile adverse raportate suplimentar au fost cele anticipate pentru cetuximab (cum este dermatita acneiformă 88%). Pentru informaţii privind reacţiile adverse ale irinotecanului în asociere cu cetuximab, consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru acest medicament.

Reacţii adverse la medicament observate la pacienţi trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan, suplimentar celor observate în cazul capecitabinei în monoterapie sau cu o frecvenţa mai mare decât în cazul capecitabinei în monoterapie includ: Reacţii adverse foarte frecvente, de toate gradele: tromboză/embolism; Reacţii adverse frecvente, de toate gradele:hipersensibilitate, ischemie/infarct miocardic; Reacţii adverse frecvente, de Grad 3 şi Grad 4: neutropenie febrilă. Pentru informaţii complete cu privire la reacţiile adverse ale capecitabinei, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Reacţii adverse la medicament de Grad 3 sau Grad 4 observate la pacienţi trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, suplimentar celor observate în cazul capecitabinei în monoterapie sau cu o frecvenţa mai mare decât în cazul capecitabinei în monoterapie includ: Reacţii adverse frecvente, de Grad 3 şi Grad 4: neutropenie, tromboză/embolism, hipertensiune arterială şi ischemie/infarct miocardic. Pentru informaţii complete cu privire la reacţiile adverse ale capecitabinei şi ale bevacizumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină şi, respectiv, bevacizumab.

Hipertensiunea arterială de Grad 3 a fost principalul risc semnificativ asociat cu adăugarea bevacizumab la administrarea în bolus a irinotecan/5-FU/AF. În plus, în această schemă de administrare a existat o creştere uşoară a reacţiilor adverse la chimioterapie de Grad 3/4, şi anume diaree şi leucopenie, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează exclusiv irinotecan/5-FU/AF în bolus. Pentru informaţii suplimentare referitoare la reacţiile adverse determinate de asocierea cu bevacizumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.

Administrarea irinotecan a fost studiată în asociere cu 5-FU şi AF pentru neoplasmul colorectal metastatic.

Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea irinotecanului, au fost raportate la 145 de pacienţi trataţi cu irinotecan în doza recomandată de 180 mg/m² în asociere cu 5FU/AF, la intervale de 2 săptămâni.

Descrierea reacţiilor adverse selectate (tratament asociat)

Diareea severă a fost observată la 13,1% dintre pacienţii care respectă recomandările privind gestionarea diareei. Din ciclurile care au putut fi evaluate, 3,9% au prezentat diaree severă.

A fost observată o incidenţă mai mică a cazurilor severe de greaţă şi vărsături (2,1%, respectiv 2,8% dintre pacienţi).

Constipaţia în raport cu irinotecan şi/sau loperamidă a fost observată la 3,4% dintre pacienţi.

Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) la 9,8% dintre pacienți. Dintre ciclurile care au putut fi evaluate, 67,3% au avut un număr de neutrofile sub 1000 celule/mm3, inclusiv 2,7%, cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3. Recuperarea totală a fost atinsă, de obicei în 7-8 zile.

Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienți și la 0,9% din cicluri.

Infecțiile au apărut la aproximativ 2% dintre pacienți (0,5% din cicluri) au apărut episoade infecțioase și au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienți (0,5% din cicluri), iar în 1 caz au dus la deces.

Anemia a fost raportată la 97,2% dintre pacienți (2,1% cu hemoglobină <8 g/dl).

Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 32,6% dintre pacienți și 21,8% din cicluri. Nu a fost observată trombocitopenie severă (<50000 celule/mm3).

Sindrom colinergic acut Sindromul colinergic acut tranzitoriu sever a fost observat la 1,4% dintre pacienții care au primit tratament asociat.

Astenia a fost severă la 6,2% dintre pacienții care au primit tratament asociat. Relația de cauzalitate cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.

Pirexia în absența infecției a apărut la 6,2% dintre pacienții care au primit tratament asociat, fără neutropenie severă concomitentă.

Teste de laborator Au fost observate creşteri tranzitorii (Gradul 1 şi 2) ale valorilor plasmatice ale SGPT (ALT), SGOT (AST), fosfatazei alcaline sau bilirubinei, la 15%, 11%, 11% şi, respectiv, 10% dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive. Creşteri de Gradul 3 au fost observate tranzitoriu la 0%, 0%, 0% şi, respectiv, 1% dintre pacienţi. Nu au fost observate creşteri de Gradul 4.

Foarte rar, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale amilazei şi/sau lipazei.

Au fost raportate cazuri rare de hipopotasemie şi hiponatremie, cel mai adesea determinate de diaree şi vărsături.

ALTE REACŢII ADVERSE RAPORTATE ÎN STUDIILE CLINICE EFECTUATE CU IRINOTECAN ADMINISTRAT SĂPTĂMÂNAL În studiile clinice cu irinotecan au fost raportate următoarele evenimente suplimentare, legate de administrarea medicamentului: durere, septicemie, tulburări la nivel ano-rectal, infecţie gastrointestinală cu Candida, hipomagneziemie, erupție cutanată tranzitorie, semne cutanate, tulburări de mers, confuzie, cefalee, sincopă, înroșire a feței, bradicardie, infecție a tractului urinar, durere la nivelul sânilor, creştere a concentraţiei gama-glutamil transferazei, extravazare şi sindromul de liză tumorală, tulburări cardiovasculare (angină pectorală, stop cardiac, infarct miocardic, ischemie miocardică, tulburări vasculare periferice, tulburări vasculare) și evenimente tromboembolice (tromboză arterială, infarct cerebral, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă, embolie periferică, embolism pulmonar, tromboflebită, tromboză și moarte subită). (Vezi pct. 4.4).

SUPRAVEGHERE DUPĂ PUNEREA PE PIAŢĂ Frecvenţele reacţiilor adverse din supravegherea după punerea pe piaţă sunt necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile).

• Septicemie
• Infecții fungice
• Infecții virale† Tulburări hematologice şi • Trombocitopenie cu anticorpi antiplachetari limfatice Tulburări ale sistemului • Reacţie de hipersensibilitate imunitar • Reacţie anafilactică Tulburări metabolice şi de • Deshidratare (din cauza diareei şi vărsăturilor) nutriţie • Hipovolemie Tulburări ale sistemului • Tulburări de vorbire, în general tranzitorii, în unele cazuri nervos evenimentul fiind asociat sindromului colinergic observat în timpul administrării perfuziei cu irinotecan sau la scurt timp după încheierea acesteia
• Parestezie
• Contracții musculare involuntare Tulburări cardiace • Hipertensiune arterială (în timpul administrării perfuziei sau după încheierea acesteia)
• Insuficienţă cardio-circulatorie† Tulburări vasculare • Hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, • Boala pulmonară interstiţială, manifestată sub formă de infiltrare toracice şi mediastinale pulmonară apare mai puţin frecvent în timpul tratamentului cu irinotecan. Au fost raportate efecte precoce, cum este dispneea (vezi pct. 4.4).
• Dispnee (vezi pct. 4.4)
• Sughiţ Tulburări gastrointestinale • Obstrucţie intestinală
• Ileus: au fost raportate cazuri de ileus fără colită anterioară
• Megacolon
• Hemoragie gastrointestinală
• Colită; În unele cazuri, colita a fost complicată de ulceraţii, hemoragii, ileus sau infecţie.
• Tiflită
• Colită ischemică
• Colită ulcerativă
• Creştere simptomatică sau asimptomatică a enzimelor pancreatice
• Perforaţie intestinală Tulburări hepatobiliare • Steatohepatită
• Steatoză hepatică Afecţiuni cutanate şi ale • Reacţii cutanate ţesutului subcutanat Tulburări musculo- • Crampe scheletice și ale țesutului conjuctiv Tulburări renale și ale căilor • Disfuncție renală și insuficiență renală acută care apar în general urinare la pacienții care sunt infectați și/sau au un volum redus provocat de toxicități gastrointestinale grave‡
• Insuficiență renală‡

Tulburări generale şi la • Reacţie la locul de perfuzare nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice • Creştere a amilazemiei

• Creştere a concentraţiei lipazei
• Hipokaliemie
• Hiponatremie, cel mai adesea legată de diaree şi vărsături
• Au fost raportate foarte rar creşteri ale transaminazelor (adică, AST şi ALT) în absenţa metastazelor hepatice progresive de exemplu, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, aspergiloză bronhopulmonară, candidoză sistemică † de exemplu, herpes zoster, gripă, reactivarea hepatitei B, colită cu citomegalovirusCazuri rare de insuficiență renală, hipotensiune sau insuficiență cardio-circulatorie au fost observate la pacienți care au experimentat episoade de deshidratare asociate cu diaree și/sau vărsături, sau septicemie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro