Lanvis 40 mg

Doze

Doza exactă şi durata administrării vor depinde de tipul şi dozele celorlalte medicamente citotoxice utilizate administrate concomitent cu tioguanina.

După administrare orală, tioguanina este absorbită în proporţie variabilă, iar concentraţiile plasmatice ale medicamentului pot fi scăzute în urma vărsăturilor sau în cazul consumului concomitent de alimente.

Tioguanina poate fi utilizată în orice moment înainte de tratamentul de întreţinere pe termen scurt de exemplu inducţie, consolidare şi intensificarea remisiunii. Totuşi nu este indicată în tratamentul de întreţinere sau tratamente similare pe termen îndelungat datorită riscului crescut de toxicitate hepatică (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Adulţi

La adulţi, dozele recomandate sunt de 60-200 mg tioguanină/m2 şi zi.

Copii La copii, dozele recomandate sunt similare celor administrate la adulţi corectate în funcţie de suprafaţa corporală.

Vârstnici La vârstnici nu există recomandări speciale pentru dozare (vezi Insuficienţă renală şi Insuficienţă hepatică). La vârstnicii cu leucemie acută tioguanina a fost utilizată în diferite scheme de tratament chimioterapic în doze echivalente celor utilizate la pacienţii mai tineri.

Grupe speciale de populaţie Insuficienţă renală Trebuie avută în vedere reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică Trebuie avută în vedere reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Pacienţi cu deficit TPMT (tiopurină S-metiltransferază) Pacienţii cu deficit ereditar ale enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) au un risc crescut de toxicitate severă ca urmare a dozelor convenţionale de tioguanină şi din această cauză este necesară reducerea substanţială a dozei. Nu a fost stabilită o doză optimă de start pentru pacienţii cu deficit homozigot (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Cei mai mulţi pacienţi cu deficit ereditar ale enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) pot tolera dozele recomandate de tioguanină, dar câţiva pot avea nevoie de o reducere a dozei. Există teste genotipice şi fenotipice pentru determinarea deficitului TPMT (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Trebuie luată în considerare reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Pacienți cu variantă NUDT15 Pacienții cu genă NUDT15 mutantă înnăscută prezintă un risc crescut de toxicitate severă datorată tiopurinei, de exemplu leucopenie și alopecie, în urma dozelor convenționale ale tratamentului cu tiopurină și, în general, necesită o reducere substanțială a dozei. Pacienții de origine etnică asiatică prezintă un grad special de risc, din cauza frecvenței crescute cu care mutația apare la această populație. Nu a fost stabilită o doză inițială optimă pentru pacienții deficitari, heterozigoți sau homozigoți.

Trebuie luată în considerare genotiparea și fenotiparea pentru variantele de NUDT15 înainte de inițierea tratamentului cu tiopurină la toți pacienții (inclusiv copii și adolescenți) pentru a reduce riscul de leucocitopenie și alopecie severă, legate de tiopurinăîn special la populațiile asiatice (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare Oral

Tioguanina este un medicament citotoxic activ ce trebuie utilizat doar sub supravegherea medicilor specializaţi în administrarea acestui tip de medicamente. Imunizarea cu vaccinuri ce conţin microorganisme vii poate determina infectarea gazdei imunocompromise. De aceea, imunizarea cu vaccinuri ce conţin microorganisme vii nu este recomandată. În toate cazurile,

pacienţii în remisie nu ar trebui să primească vaccinuri vii timp de cel puţin 3 luni de la finalizarea tratamentului de chimioterapie.

Efecte hepatice Tioguanina nu este recomandată în tratamentul de întreţinere sau în tratamente similare pe perioade îndelungate datorită riscului crescut de toxicitate hepatică asociată cu lezarea endoteliului vascular (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Toxicitatea hepatică a fost observată la un număr mare de copii cărora li s-a administrat tioguanină în cadrul tratamentului de întreţinere al leucemiei limfoblastice acute şi al altor afecţiuni asociate cu utilizarea continuă a tioguaninei.

Toxicitatea hepatică se manifestă mai ales la pacienţii de sex masculin. Toxicitatea hepatică se prezintă, de obicei, sub forma unui sindrom de boală hepatică venoocluzivă (hiperbilirubinemie, hepatomegalie sensibilă la palpare, creştere în greutate ca urmare a retenţiei lichidiene şi ascitei) sau ca semne de hipertensiune portală (splenomegalie, trombocitopenie sau varice esofagiene). Caracteristicile histopatologice asociate acestui tip de toxicitate includ scleroză hepato-portală, hiperplazie regenerativă nodulară, pelioză hepatică şi fibroză periportală.

Tratamentul cu tioguanină trebuie întrerupt la pacienţii la care apar semne de toxicitate deoarece a fost raportată remisia simptomatologiei toxicităţii hepatice după întreruperea administrării.

Monitorizare Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului inclusiv prin efectuarea hemoleucogramei şi a testelor funcţionale hepatice săptămânal. Primele semne de toxicitate hepatică asociate hipertensiunii portale sunt trombocitopenie disproporţionată faţă de neutropenie şi splenomegalie. Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice a fost, de asemenea, raportată în asociere cu toxicitatea hepatică dar poate să nu se manifeste întotdeauna.

Efecte hematologice Tratamentul cu tioguanină determină supresia măduvei osoase hematogene ceea ce determină leucopenie şi trombocitopenie (vezi Efecte hepatice). Anemia a fost raportată mai puţin frecvent. Supresia măduvei osoase hematogene este imediat reversibilă dacă administrarea tioguaninei este întreruptă îndeajuns de devreme.

Deficit de tiopurină S-metiltransferază (TPMT) Există pacienţi cu deficit ereditar al enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) ce pot fi deosebit de sensibili la efectul mielosupresiv al tioguaninei şi pot fi predispuşi la evoluţia rapidă a deprimării măduvei osoase hematogene în urma începerii tratamentului cu tioguanină. Această afecţiune poate fi exacerbată în urma administrării concomitente a unor medicamente care inhibă TPMT, precum osalazina, mesalazina sau sulfasalazina. Există teste pentru determinarea deficitului TPMT, deşi nu s-a demonstrat că aceste teste pot identifica toţi pacienţii cu risc de toxicitate severă. De aceea este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Mutația NUDT15 Pacienții cu genă NUDT15 mutantă înnăscută prezintă un risc crescut de toxicitate severă datorată tiopurinei, de exemplu leucopenie și alopecie, în urma dozelor convenționale ale tratamentului cu tiopurină și, în general, necesită o reducere substanțială a dozei. Pacienții de origine etnică asiatică prezintă un grad special de risc, din cauza frecvenței crescute cu care mutația apare la această populație. Nu a fost stabilită o doză inițială optimă pentru pacienții deficitari, heterozigoți sau homozigoți.

Trebuie luată în considerare genotiparea și fenotiparea pentru variantele de NUDT15 înainte de inițierea tratamentului cu tiopurină la toți pacienții (inclusiv copii și adolescenți) pentru a reduce riscul de leucocitopenie și alopecie severă, legate de tiopurină în special la populațiile asiatice (vezi pct. 5.2).

În timpul inducţiei remisiunii leucemiei mieloide acute pacientul poate să prezinte în mod frecvent perioade de aplazie medulară relativă şi este important să fie disponibile mijloace terapeutice adecvate de susţinere.

Infecții în toate populațiile

Pacienții aflați sub chimioterapie mielosupresoare sunt deosebit de sensibili la diferite infecții. Pacienții tratați cu tioguanină în combinație cu alte medicamente imunosupresoare sau chimioterapice au prezentat o sensibilitate crescută la infecții virale, fungice și bacteriene, inclusiv infecție severă sau atipică. Boala infecțioasă și complicațiile pot fi mai severe la acești pacienți decât la pacienții netratați. Dacă pacientul este infectat în cursul tratamentului, trebuie luate măsuri corespunzătoare care pot include terapie antivirală și terapie de susținere.

În timpul inducţiei remisiei, mai ales în cazul apariţiei lizei celulare rapide, trebuie luate măsuri de precauţie adecvate pentru a se evita apariţia hiperuricemiei şi/sau hiperuricozuriei precum şi pentru diminuarea riscului de apariţie a nefropatiei determinate de către acidul uric (vezi pct. 4.8).

Monitorizare Având în vedere că tioguanina este puternic mielosupresivă, în timpul inducţiei remisiei, hemoleucograma trebuie efectuată frecvent. Este indicată o atentă monitorizare a pacienţilor în timpul terapiei. Numărul leucocitelor şi trombocitelor continuă să scadă după întreruperea tratamentului, astfel încât la primul semn al unei scăderi anormale a acestora tratamentul trebuie întrerupt temporar.

Sindromul Lesch-Nyhan Deoarece enzima hipoxantin-guanin-fosforibozil transferază este responsabilă pentru conversia tioguaninei în metabolitul său activ, este posibil ca pacienţii cu deficit al acestei enzime precum cei care suferă de sindromul Lesch-Nyhan să prezinte rezistenţă la activitatea acestui medicament. Rezistenţa la azatioprină, care are unul dintre aceeiaşi metaboliţi activi ca şi tioguanina, a fost demonstrată la 2 copii cu sindromul Lesch-Nyhan.

Expunere UV Pacienţii trataţi cu tioguanină prezintă mai multă sensibilitate la soare. Expunerea la soare şi razele UV ar trebui limitată iar pacienţii ar trebui îndrumaţi să poarte haine de protecţie şi să folosească o cremă cu factor ridicat de protecţie.

Lanvis conţine lactoză monohidrat Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

În cazul acestui medicament, nu există date suficiente pe baza cărora să poată fi estimate frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse. De obicei, tioguanina este unul dintre medicamentele utilizate în cadrul chimioterapiei asociate şi, de aceea, nu pot fi descrise reacţii adverse care să aparţină cu certitudine doar acestui medicament.

Următoarele categorii au fost utilizate pentru clasificarea frecvenţelor de apariţie a reacţiilor adverse:

Hipertensiune portală: splenomegalie, trombocitopenie sau varice esofagiene.

Creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, fosfatazei alcaline din sânge şi gama glutamiltransferazei precum şi icter, fibroză portală, hiperplazie regenerativă nodulară, pelioză hepatică. Frecvente Toxicitate hepatică în timpul seriilor de tratament pe termen scurt manifestată ca boală veno-ocluzivă. Rare Necroză hepatică Tulburări metabolice şi de Frecvente Hiperuricemie (vezi pct. 4.4) nutritie Tulburări renale şi a căilor Frecvente Hiperuricozurie şi nefropatie urică (vezi pct. urinare 4.4) Tulburări de piele şi ale ţesutului Cu frecvenţă Fotosensibilitate (vezi pct. 4.4) subcutanat necunoscută a vezi descrierea reacţiilor adverse selectate

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări hepatobiliare Toxicitatea hepatică asociată cu lezarea endoteliului vascular este foarte frecventă în cazul utilizării tiogunaninei în cadrul tratamentului de întreţinere sau în cadrul altor tratamente similare pe perioadă îndelungată, cazuri în care utilizarea tioguaninei nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Rare: Necroza hepatică centrolobulară a fost raportată în câteva cazuri inclusiv la pacienţii care au utilizat chimioterapie combinată, contraceptive orale, doze mari de tioguanină şi alcool.

Reversibilitatea semnelor şi a simptomelor acestei toxicităţi hepatice a fost raportată în urma întreruperii administrării tioguaninei pe termen scurt sau pe termen lung.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro