Vepesid 50 mg

VEPESID trebuie administrat și monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza de VEPESID capsule se bazează pe doza recomandată pentru administrare intravenoasă, luându-se în considerare biodisponibilitatea dependentă de doză a VEPESID capsule. O doză de 100 mg administrată oral ar putea fi comparabilă cu o doză de 75 mg cu administrare intravenoasă; o doză de 400 mg administrată oral ar putea fi comparabilă cu o doză de 200 mg cu administrare intravenoasă. Variabilitatea intra-individuală de expunere a pacienților (și anume între cure) este mai mare în cazul administrării orale decât în urma administrării intravenoase (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Monoterapia

Doza obișnuită de VEPESID administrată pe cale orală este între 100 și 200 mg/m2/zi în zilele 1 până la 5 sau 200 mg/m2/zi în zilele 1, 3 și 5, la fiecare 3 până la 4 săptămâni. Dozele zilnice mai mari de 200 mg trebuie împărțite și administrate de două ori pe zi.

Terapia combinată

Doza obișnuită de VEPESID administrată oral, este între 100 și 200 mg/m2/zi în zilele 1 până la 5 sau 200 mg/m2/zi în zilele 1, 3 și 5 la fiecare 3 până la 4 săptămâni în asociere cu alte medicamente aprobate pentru utilizarea pentru boala aflată în curs de tratament.

Doza trebuie modificată luându-se în considerare efectele mielosupresive ale celorlalte medicamente din asociere sau efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare (vezi pct. 4.4), care pot compromite rezerva de măduvă osoasă. Dozele care urmează după doza inițială trebuie ajustate în cazul în care numărul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm3 timp de peste 5 zile. În plus, doza trebuie ajustată în cazul apariției febrei, infecțiilor, sau în cazul în care numărul trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, fenomen care nu este cauzat de boală. Dozele de întreţinere trebuie ajustate în cazul apariției toxicităților de gradul 3 sau 4 sau dacă nivelul clearance-ului creatininei renale este sub 50 ml/minut. Se recomandă o reducere a dozei cu 25% în cazul unui nivel al clearance-ului creatininei de 15 până la 50 ml/minut.

Regim de doze alternativ

Un regim de doze alternativ pentru capsulele de VEPESID este de 50 mg/m2/zi timp de 2 până la 3 săptămâni, cure repetate după o pauză de o săptămână sau recuperarea după mielosupresie.

Neutropenia și trombocitopenia

Pacienții nu trebuie să înceapă o nouă cură de tratament cu VEPESID dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 1500 celule/mm3 sau dacă numărul trombocitelor este mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepția cazului în care acestea sunt cauzate de o boală malignă.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților în vârstă (peste 65 de ani), cu excepția celei în funcție de funcția renală (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea VEPESID la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficiența renală

La pacienții cu modificări ale funcției renale, trebuie luată în considerare următoarea modificare a dozei inițiale în funcție de clearance-ul creatininei măsurat.

Clearance-ul creatininei măsurat Doză de etopozidă >50 ml/minut 100% din doză 15-50 ml/minut 75% din doză

La pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/minut și care se află în curs de tratament prin dializă, este foarte probabil să fie necesară reducerea suplimentară a dozei, întrucât clearance-ul etopozidei este și mai redus în cazul acestor pacienți. Dozele ulterioare în cazul insuficienței renale moderate până la severe trebuie să se bazeze pe toleranța pacientului și efectul clinic (vezi pct. 4.4). Întrucât etopozida și metaboliții acesteia nu pot fi supuși dializei, aceasta poate fi administrată înainte și după efectuarea hemodializei (vezi pct. 4.9).

Mod de administrare

Capsulele trebuie administrate pe stomacul gol.

VEPESID trebuie administrat și monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. În toate cazurile în care utilizarea VEPESID se ia în considerare în chimioterapie, medicul trebuie să evalueze necesitatea și utilitatea medicamentului comparativ cu riscul reacțiilor adverse. Majoritatea acestor reacții adverse sunt reversibile în cazul în care sunt detectate timpuriu. Dacă apar reacții severe, doza de medicament trebuie redusă sau administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie luate măsurile de remediere adecvate, la latitudinea opiniei clinice a medicului. Reluarea tratamentului cu VEPESID

trebuie efectuată cu grijă, prin aprecierea adecvată a necesității de administrare în continuare a medicamentului și cu acordarea unei atenții sporite asupra unei posibile reveniri a toxicității.

Variabilitatea intra-individuală a fiecărui pacient

Datele disponibile privind eficacitatea etopozidei în diferite indicații se bazează în general pe studiile în care etopozida a fost administrată intravenos. Variabilitatea intra-individuală de expunere (și anume între cure) este mai mare în cazul administrării orale decât în urma administrării intravenoase. Coeficientul variației este de aproximativ 30% în urma administrării orale, comparativ cu 10% după administrarea intravenoasă (variabilitatea dintre pacienți este similară în urma administrării intravenoase sau orale și anume 30 până la 40%). Creșterea variabilității intra-individuale de expunere poate duce la o variabilitate mai mare a raportului doză-răspuns și anume, poate rezulta o variabilitate mai mare a sensibilității pacienților de a se confrunta cu toxicitate asociată tratamentului de la cură la cură, și potențială afectare a eficacității generale a tratamentului la anumiți pacienți. Din acest motiv, este foarte important ca avantajele administrării pe cale orală să fie atent analizate în comparație cu dezavantajele unei variabilități individuale de expunere a fiecărui pacient mai mari în urma administrării pe cale orală. În cazul unei intenții curative, trebuie utilizată formularea intravenoasă (vezi pct. 5.2).

Mielosupresia

Supresia măduvei osoase care limitează doza este toxicitatea cea mai semnificativă asociată tratamentului cu VEPESID. Mielosupresia letală a fost raportată în urma administrării de etopozidă. Pacienții care se află în curs de tratament cu VEPESID trebuie monitorizați pentru mielosupresie cu atenție și în mod frecvent, atât în timpul, cât și după tratament. Următorii parametri hematologici trebuie măsurați la începutul tratamentului și înainte de administrarea fiecărei doze ulterioare de VEPESID: numărul trombocitelor, hemoglobina, numărul leucocitelor și formula leucocitară diferențiată. Dacă înainte de a se începe tratamentul cu etopozidă s-a administrat radioterapie sau chimioterapie, trebuie să se aștepte o perioadă de timp adecvată pentru a permite refacerea măduvei osoase. VEPESID nu trebuie administrat pacienților dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 1500 celule/mm3 sau dacă numărul trombocitelor este mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepția cazului în care acestea sunt cauzate de o boală malignă. Dozele ulterioare dozei inițiale trebuie ajustate dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm3 timp de mai mult de 5 zile sau dacă este asociat febrei sau infecției, dacă numărul trombocitelor este mai mic decât 25000 celule/mm3, dacă se dezvoltă orice toxicitate de grad 3 sau 4 sau dacă clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/minut.

Poate apărea mielosupresia severă împreună cu infecția sau hemoragia rezultată din aceasta. Infecțiile bacteriene trebuie controlate înainte de a se începe tratamentul cu VEPESID.

Leucemia secundară

Apariția leucemiei acute, care se poate dezvolta cu sau fără sindromul mielodisplazic, a fost descrisă în cazul pacienților care au fost tratați cu etopozidă în cadrul schemelor chimioterapeutice. Nu se cunosc nici riscul cumulativ, nici factorii de predispoziție asociați dezvoltării leucemiei secundare. S-a sugerat rolul regimului de administrare și dozelor cumulative de etopozidă, însă acesta nu a fost definit cu claritate.

S-a observat o anomalie pe segmentul cromozomial 11q23 în unele cazuri de leucemie secundară la pacienții cărora li s-au administrat epipodofilotoxine. Această anomalie s-a observat și la pacienții care au dezvoltat leucemie secundară după ce au urmat scheme chimioterapeutice care nu conțineau epipodofilotoxine și în cazul leucemiei de novo. O altă caracteristică care a fost asociată leucemiei secundare la pacienții cărora li s-au administrat epipodofilotoxine pare să fie o perioadă de latență scurtă, cu un timp mediu până la dezvoltarea leucemiei de aproximativ 32 de luni.

Hipersensibilitatea

Medicii trebuie să fie pregătiți pentru eventualitatea apariției unei reacții anafilactice în cazul VEPESID, manifestată prin frisoane, pirexie, tahicardie, bronhospasm, dispnee și hipotensiune arterială, care pot fi letale. Tratamentul este simptomatic. Administrarea VEPESID trebuie întreruptă imediat și urmată de administrarea de agenți presori, corticosteroizi, antihistaminice sau expansiune volemică la latitudinea opiniei clinice a medicului.

Concentrație scăzută de albumină serică

Concentrația scăzută de albumină serică este asociată expunerii crescute la etopozidă. În consecință, pacienții cu concentrații scăzute de albumină serică pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociată cu etopozida.

Funcția renală diminuată

La pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl =15 până la 50 ml/minut) sau severă (CrCl <15ml/minut) în tratament prin hemodializă, etopozida trebuie administrată într-o doză redusă (vezi pct. 4.2). În cazul pacienților cu insuficiență renală moderată și severă, trebuie măsurați parametri hematologici și trebuie să se ia în considerare ajustarea dozelor în curele ulterioare în funcție de toxicitatea hematologică și efectul clinic.

Funcția hepatică diminuată

Pacienților cu funcție hepatică afectată trebuie să li se monitorizeze funcția hepatică în mod periodic din cauza riscului de acumulare a medicamentului.

Sindrom de liză tumorală

Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat după utilizarea etopozidei în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Este necesară monitorizarea atentă a pacienților pentru a se putea detecta semnele timpurii ale sindromului de liză tumorală, în special în cazul pacienților care prezintă factori de risc de genul tumorilor masive sensibile la tratament și insuficienței renale. De asemenea, trebuie să se ia în considerare măsurile preventive corespunzătoare la pacienții care prezintă riscul de a dezvolta această complicație la tratament.

Potențialul mutagen

Având în vedere potențialul mutagen al etopozidei, contracepția eficace este necesară atât la pacienții bărbați, cât și la paciente în timpul tratamentului și până la 6 luni după încetarea acestuia. Consultația genetică este recomandată dacă pacientul/pacienta dorește să procreeze după încheierea tratamentului. Deoarece etopozida poate scădea fertilitatea masculină, conservarea spermei poate fi luată în considerare cu scopul ulterior al procreării (vezi pct. 4.6).

Excipienți

VEPESID conține parahidroxibenzoat de etil sodic și parahidroxibenzoat de propil sodic

Capsulele de VEPESID conțin parahidroxibenzoat de etil sodic și parahidroxibenzoat de propil sodic, care poate provoca reacții alergice (chiar întârziate).

VEPESID conține sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea administrării de VEPESID la copii și adolescenţi nu au fost studiate în mod sistematic.

Rezumatul profilului de siguranță

Supresia măduvei osoase care limitează doza este toxicitatea cea mai semnificativă asociată tratamentului cu VEPESID. În cadrul studiilor clinice în care a fost administrat VEPESID în monoterapie, fie prin administrare orală, fie prin injectare, reacțiile adverse cele mai frecvente de orice severitate au fost leucopenie (60 până la 91%), trombocitopenie (22 până la 41%), greață și/sau vărsături (31 până la 43%) și alopecie (8 până la 66%).

Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse

cu frecvență Infecții și infestări Infecție necunoscută

Tumori benigne, maligne și Frecvente Leucemie acută nespecificate (inclusiv chisturi și

polipi)

Foarte Anemie, leucopenie, mielosupresie, Tulburări hematologice și limfatice frecvente neutropenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Rare Reacții de tip anafilactic

cu frecvență Angioedem, bronhospasm necunoscută

cu frecvență Tulburări metabolice și de nutriție Sindrom de liză tumorală necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Amețeală

Mai puțin Neuropatie periferică frecvente

Cecitate corticală tranzitorie, Rare neurotoxicitate (de exemplu, somnolență și oboseală), nevrită optică, convulsii

Tulburări cardiace Frecvente Aritmie, infarct miocardic

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială

cu frecvență Hemoragie necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice și Pneumonită interstițială, fibroză Rare mediastinale pulmonară

Tulburări gastro-intestinale Foarte Dureri abdominale, anorexie, constipație, frecvente greață și vărsături,

Diaree, mucozită (inclusiv stomatită și Frecvente esofagită)

Rare Disgeuzie, disfagie

Tulburări hepatobiliare Foarte Hepatotoxicitate frecvente

Nivel crescut al alaninaminotransferazei, cu frecvență nivel crescut al fosfatazei alcaline, nivel necunoscută crescut al aspartataminotransferazei, nivel crescut al bilirubinei

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Foarte Alopecie, pigmentare subcutanat frecvente

Frecvente Prurit, erupții cutanate tranzitorii, urticarie

Reactivarea dermatitei de iradiere, sindrom Rare Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică

Tulburări ale aparatului genital și cu frecvență Infertilitate sânului necunoscută

Tulburări generale și la nivelul Foarte Astenie, stare generală de rău locului de administrare frecvente

Rare Pirexie

• inclusiv infecții oportuniste cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii S-a raportat mielosupresie cu consecință letală Convulsiile se asociază ocazional cu reacții alergice.

Descrierea unor reacții adverse selectate

În paragrafele de mai jos, incidența reacțiilor adverse, exprimată în procente medii, este obținută din studiile care au utilizat VEPESID în monoterapie.

Toxicitate hematologică

Mielosupresia (vezi pct. 4.4) cu consecință letală a fost raportată după administrarea de etopozidă. Cel mai adesea mielosupresia este aceea care limitează doza. În mod normal, refacerea măduvei osoase este completă în a 20-a zi şi nu a fost raportată toxicitate cumulativă. Limita inferioară pentru granulocite și trombocite apare de obicei la 10 până la 14 zile după administrarea etopozidei, în funcție de modul de administrare și regimul de tratament. Limita inferioară apare de obicei mai devreme în cazul administrării intravenoase comparativ cu cea orală. Leucopenia și leucopenia severă (mai puțin de 1000 celule/mm3) au fost observate la 60 până la 91% și respectiv 3 până la 17% în cazul etopozidei. Trombocitopenia și trombocitopenia severă (mai puțin de 50000 trombocite/mm3) au fost observate la 22 până la 41% și respectiv la 1 până la 20% în cazul etopozidei. Raportările de febră și infecții au fost, de asemenea, foarte frecvente la pacienții cu neutropenie tratați cu etopozidă.

Toxicitate gastrointestinală

Greața și vărsăturile sunt toxicitățile gastrointestinale majore ale etopozidei. Greața și vărsăturile pot fi de obicei tratate cu medicamente antiemetice.

Alopecia

Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviție totală, a fost observată la până la 66% dintre pacienți.

Hipertensiune arterială

În studiile clinice cu etopozidă, au fost raportate episoade de hipertensiune arterială. Trebuie inițiate măsurile adecvate de tratament de susținere dacă hipertensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic se manifestă la pacienți.

Hipersensibilitatea

Reacțiile de tip anafilactic, caracterizate prin frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune arterială, care pot fi letale, pot apărea odată cu administrarea dozei inițiale de etopozidă. Au fost raportate reacții acute letale asociate cu bronhospasm. Sincopa, edemul facial, tumefierea feței, edemul limbii și umflarea limbii pot apărea, de asemenea, în asociere cu etopozida.

Complicații metabolice

Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat după utilizarea etopozidei în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.4).

VEPESID conține parahidroxibenzoat de etil sodic și parahidroxibenzoat de propil sodic

Capsulele de VEPESID conțin parahidroxibenzoat de etil sodic și parahidroxibenzoat de propil sodic, care poate provoca reacții alergice (chiar întârziate).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea administrării de VEPESID la copii și adolescenţi nu au fost studiate în mod sistematic.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, București 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.