Sandimmun Neoral 100 mg/ml

Doze Intervalele de dozare menţionate pentru administrare orală vor fi utilizate numai cu titlu de recomandare.

Dozele zilnice de Sandimmun Neoral trebuie întotdeauna administrate în două prize, distribuite în mod egal pe parcursul zilei. Se recomandă ca Sandimmun Neoral să fie administrat conform unui program constant în ce priveşte momentul zilei şi sincronizarea cu mesele.

Sandimmun Neoral trebuie prescris numai de către un medic cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi/sau transplant de organe sau în strânsă colaborare cu un astfel de medic.

Transplant Transplant de organe Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat cu maximum 12 ore înaintea intervenţiei chirurgicale, la o doză de 10 până la 15 mg ciclosporină/kg, divizată în 2 prize. Această doză trebuie menţinută zilnic, timp de 1-2 săptămâni postoperator, apoi va fi redusă treptat, în funcţie de concentraţia plasmatică, conform protocoalelor imunosupresoare locale, până la o doză de întreţinere de aproximativ 2-6 mg/kg, administrată în 2 prize.

Când se administrează Sandimmun Neoral concomitent cu alte imunosupresoare (de exemplu, cu glucocorticoizi sau ca parte dintr-o schemă cu 3 sau 4 medicamente), se pot administra doze mai mici (de exemplu, 3-6 mg ciclosporină/kg administrate în 2 prize pentru tratamentul iniţial).

Transplant de măduvă osoasă Doza iniţială trebuie administrată cu o zi înaintea efectuării transplantului. În majoritatea cazurilor, Sandimmun concentrat pentru soluţie perfuzabilă este preferat în acest scop. Doza intravenoasă recomandată este de 3 până la 5 mg/kg şi zi. Perfuzarea este continuată la acest nivel de dozare în perioada imediată de după transplant de până la 2 săptămâni, înainte de trecerea la tratamentul oral de întreţinere cu Sandimmun Neoral în doze zilnice de aproximativ 12,5 mg/kg administrate în 2 prize.

Tratamentul de întreţinere trebuie să continue cel puţin 3 luni (şi, preferabil, timp de 6 luni) înainte ca doza să fie redusă treptat la zero până la 1 an de la transplant.

Dacă Sandimmun Neoral este folosit pentru a iniţia terapia, doza zilnică recomandată orală este de 12,5- 15 mg ciclosporină/kg şi zi, divizată în 2 prize, începând cu ziua premergătoare transplantului.

În prezenţa tulburărilor gastro-intestinale care pot scădea absorbţia, pot fi necesare doze mai mari de Sandimmun Neoral sau terapie intravenoasă cu Sandimmun.

La unii pacienţi apare GVHD după întreruperea tratamentului cu ciclosporină, dar GVHD reacţionează, de obicei, favorabil la reluarea tratamentului. În aceste cazuri, trebuie administrată doza orală iniţială este de 10 până la 12,5 mg/kg, urmată de administrarea orală zilnică a dozei de întreţinere care a fost identificată anterior ca fiind satisfăcătoare. Dozele reduse de Sandimmun Neoral trebuie utilizate pentru a trata GVHD uşoară cronică.

Non-transplant La utilizarea Sandimmun Neoral în orice indicaţie stabilită non-transplant, trebuie respectate următoarele reguli generale:

Înainte de începerea tratamentului, trebuie stabilit un nivel iniţial corect al funcţiei renale prin intermediul a minimum două măsurători. Rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) calculată conform formulei MDRD poate fi utilizată pentru estimarea funcţiei renale la adulţi. O formulă adecvată trebuie utilizată pentru evaluarea eGFR la pacienţii copii şi adolescenţi. Deoarece Sandimmun Neoral poate afecta funcţia renală, este necesară evaluarea frecventă a funcţiei renale. Dacă eGFR scade cu peste 25% sub valoarea iniţială la mai mult de o măsurătoare, este necesară reducerea dozei de Sandimmun Neoral cu 25 până la 50%. În cazul în care scăderea eGFR de la valoarea iniţială depăşeşte 35%, trebuie avută în vedere o scădere ulterioară a dozei de Sandimmun Neoral. Aceste recomandări se aplică chiar şi când valorile pacientului se situează încă în intervalul normal de laborator. Dacă reducerea dozei nu reuşeşte să amelioreze valoarea eGFR în interval de o lună, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Este necesară monitorizarea regulată a tensiunii arteriale.

Înaintea începerii tratamentului, este necesară determinarea bilirubinemiei şi a parametrilor care evaluează funcţia hepatică şi se recomandă monitorizarea atentă în timpul tratamentului. Se recomandă determinarea lipidemiei, kaliemiei, magneziemiei şi valoarea acidului uric înainte de tratament şi, periodic, în timpul tratamentului.

Poate fi relevantă monitorizarea ocazională a concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei la indicaţiile non-transplant, de exemplu, când Sandimmun Neoral este administrat concomitent cu substanţe care pot interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns clinic neobişnuit (de exemplu, lipsa eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este difuncţia renală).

Calea uzuală de administrare este orală. În cazul în care se utilizează concentrat pentru soluţie injectabilă, trebuie avută în vedere administrarea unei doze intravenoase adecvate care să corespundă dozei orale. Se recomandă consultarea unui medic cu experienţă în administrarea ciclosporinei.

Cu excepţia pacienţilor cu uveită endogenă care ameninţă vederea şi a copiilor cu sindrom nefrotic, doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg/kg.

Pentru tratamentul de întreţinere, cea mai mică doză eficace şi bine tolerată trebuie stabilită la nivel individual.

La pacienţii la care, într-un interval de timp dat (pentru informaţii specifice, vezi mai jos), nu se obţine un răspuns adecvat sau doza eficace nu este compatibilă cu recomandările stabilite de siguranţă, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt.

Uveită endogenă Pentru inducerea remisiunii se recomandă iniţial 5 mg/kg şi zi oral, în 2 prize, până se obţine remisiunea inflamaţiei uveale active şi ameliorarea acuităţii vizuale. Doza poate fi crescută până la 7 mg/kg în cazuri refractare, pentru o scurtă perioadă de timp.

Pentru a obţine remisiunea iniţială sau pentru a combate puseele oculare inflamatorii, se poate adăuga un tratament sistemic cu glucocorticoizi în doze zilnice de prednison 0,2-0,6 mg/kg sau un echivalent, dacă Sandimmun Neoral în monoterapie nu controlează suficient simptomele. După 3 luni, doza de corticosteroizi poate fi redusă până la cea mai mică doză eficace.

Pentru tratamentul de întreţinere, doza trebuie redusă lent până la nivelul minim eficace, care, în fazele de remisiune, nu trebuie să depăşească 5 mg/kg pe zi.

Cauzele infecţioase ale uveitei trebuie excluse înainte de administrarea imunosupresoarelor.

Sindromul nefrotic Pentru inducerea remisiunii, doza zilnică recomandată, se va administra divizată în 2 prize orale.

Dacă funcţia renală (cu excepţia proteinuriei) este normală, doza zilnică recomandată este următoarea: – adulţi: 5 mg/kg – copii: 6 mg/kg

La pacienţii cu funcţia renală afectată, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi.

Se recomandă asocierea Sandimmun Neoral cu doze orale mici de glucocorticoizi dacă efectul Sandimmun Neoral administrat în monoterapie nu este satisfăcător, în special la pacienţii care nu răspund la tratamentul cu steroizi.

Timpul până la îmbunătăţirea stării pacientului variază de la 3 la 6 luni în funcţie de tipul de glomerulopatie. Dacă, după această perioadă, nu se observă nicio ameliorare, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt.

Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de eficacitate (proteinurie) şi siguranţa, dar nu trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi la adulţi şi 6 mg/kg şi zi la copii.

Pentru tratamentul de întreţinere, doza trebuie redusă lent până la nivelul minim eficace.

Artrita reumatoidă În primele 6 săptămâni de tratament, doza recomandată este de 3 mg/kg zilnic, administrată oral, în 2 prize. Dacă efectul este insuficient, doza zilnică poate fi crescută gradat, atât cât este tolerat, dar nu va depăşi 5 mg/kg. Pentru a atinge eficacitatea maximă este necesar tratament cu Sandimmun Neoral de până la 12 săptămâni.

Pentru tratamentul de întreţinere, doza va fi adaptată individual în funcţie de toleranţă.

Sandimmun Neoral poate fi administrat în asociere cu glucocorticoizi şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în doze mici (vezi pct. 4.4). Sandimmun Neoral poate fi, de asemenea, combinat cu doze săptămânale mici de metotrexat la pacienţii care au răspuns insuficient la tratamentul cu metotrexat în monoterapie, folosind iniţial Sandimmun Neoral 2,5 mg/kg şi zi, divizate în 2 prize, cu posibilitatea de a creşte doza atât cât o permite tolerabilitatea.

Psoriazis Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul psoriazisului. Datorită variaţiilor interindividuale, tratamentul trebuie adaptat fiecărui pacient. Pentru inducerea remisiunii, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg /kg şi zi, oral, în două prize. Dacă nu se obţine ameliorare după 1 lună, doza zilnică poate fi crescută progresiv, dar nu trebuie să depăşească 5 mg/kg. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii la care nu se poate obţine o ameliorare a leziunilor psoriazice în interval de 6 săptămâni cu 5 mg/kg şi zi sau la cei la care doza eficace nu este compatibilă cu măsurile de siguranţă stabilite (vezi pct. 4.4).

Dozele iniţiale de 5 mg/kg corp pe zi se justifică la pacienţii a căror stare necesită o ameliorare rapidă. Odată atins un răspuns satisfăcător, tratamentul cu Sandimmun Neoral poate fi întrerupt şi recăderile ulterioare pot fi controlate reintroducând Sandimmun Neoral la doza eficace anterioară. La unii pacienţi poate fi necesară continuarea tratamentului de întreţinere.

Pentru tratamentul de întreţinere, dozele trebuie adaptate individual până la nivelul minim eficace şi nu trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi.

Dermatita atopică Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul dermatitei atopice. Datorită variabilităţii acestei boli, tratamentul trebuie individualizat. Doza recomandată este de 2,5-5 mg/kg şi zi, în 2 prize orale. Dacă doza iniţială de 2,5 mg/kg şi zi nu asigură un răspuns satisfăcător în primele 2 săptămâni de tratament, doza zilnică poate fi crescută rapid la maximum 5 mg/kg şi zi. În cazuri foarte severe, un control adecvat şi rapid al bolii se face mai sigur dacă se începe cu o doză iniţială de 5 mg/kg şi zi. Îndată ce un răspuns satisfăcător a fost atins, doza trebuie redusă progresiv şi, dacă este posibil, tratamentul cu Sandimmun Neoral întrerupt. Recăderile ulterioare pot fi controlate cu un nou ciclu de tratament cu Sandimmun Neoral.

Deşi un ciclu de 8 săptămâni de tratament poate fi suficient pentru a obţine vindecarea, s-a demonstrat că tratamentul de până la 1 an este eficace şi bine tolerat, urmându-se însă constant ghidurile de monitorizare.

Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la Sandimmun Neoral forme cu administrare orală Datele disponibile arată faptul că, după o conversie de 1:1 de la o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la Sandimmun Neoral cu administrare orală, concentraţiile de ciclosporină din sângele integral sunt comparabile. La mulţi pacienţi, totuşi, pot apărea concentraţii maxime mai mari (Cmax) şi o expunere crescută la medicament (ASC). La un mic procentaj dintre pacienţi, aceste modificări sunt mai pronunţate şi pot avea o importanţă clinică. Suplimentar, absorbţia ciclosporinei din Sandimmun Neoral cu administrare orală este mai puţin variabilă, iar corelaţia dintre concentraţii şi expunere (având în vedere ASC) este mai puternică decât la o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun.

Cum trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la Sandimmun Neoral cu administrare orală poate conduce la o expunere crescută la medicament, trebuie respectate următoarele reguli:

La pacienţii cu transplant, administrarea orală de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca şi în cazul formei farmaceutice cu administrare orală de Sandimmun. Concentraţiile de ciclosporină din sângele integral trebuie monitorizate la 4-7 zile de la conversia la Sandimmun Neoral cu administrare orală. În plus, parametrii clinici de siguranţă, precum funcţia renală şi tensiunea arterială, vor fi monitorizaţi în primele 2 săptămâni de la conversie. Dacă nivelurile de ciclosporină din sânge depăşesc nivelurile terapeutice şi/sau parametrii clinici de siguranţă se înrăutăţesc, dozarea trebuie ajustată ca atare.

La pacienţii fără transplant, administrarea orală de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca şi în cazul formei farmaceutice cu administrare orală de Sandimmun. La 2, 4 şi 8 săptămâni de la conversie, trebuie monitorizate funcţia renală şi tensiunea arterială. Dacă tensiunea arterială depăşeşte nivelul anterior conversiei sau dacă valoarea eGFR scade cu peste 25% sub valoarea măsurată anterior terapiei cu o

formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la mai mult de o măsurătoare, atunci doza trebuie redusă (vezi şi „Precauţii suplimentare” de la pct. 4.4). În cazul unei toxicităţi neaşteptate sau a ineficienţei ciclosporinei, nivelurile sanguine trebuie, de asemenea, monitorizate.

Trecerea de la o formulă orală de ciclosporină la alta Trecerea de la o formulă orală de ciclosporină la alta trebuie efectuată sub supravegherea medicului, inclusiv monitorizarea concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei la pacienţii cu transplant.

Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală Toate indicaţiile Ciclosporina este supusă unei minime eliminări renale, iar farmacocinetica sa nu este afectată de insuficienţa renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, din cauza potenţialului nefrotoxic (vezi pct. 4.8), se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

Indicaţii non-transplant Cu excepţia pacienţilor trataţi pentru sindrom nefrotic, pacienţilor cu funcţia renală afectată nu trebuie să li se administreze ciclosporină (vezi subpunctul privind precauţiile suplimentare în indicaţiile non-transplant de la pct. 4.4). La pacienţii cu sindrom nefrotic şi funcţia renală afectată, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Ciclosporina este metabolizată extensiv de ficat. Se poate observa o creştere de 2 până la 3 ori a expunerii la ciclosporină la pacienţii cu boală hepatică. Reducerea dozei poate fi necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pentru a menţine nivelurile sanguine în intervalul-ţintă recomandat (vezi pct. 4.4 şi 5.2) şi se recomandă monitorizarea concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei până când sunt atinse valori stabile.

Copii şi adolescenţi Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an. În câteva studii, copiii au necesitat şi au tolerat doze mai mari pe kg corp decât cele administrate adulţilor.

Nu se recomandă utilizarea Sandimmun Neoral la copii în indicaţii non-transplant, altele decât sindrom nefrotic (vezi pct. 4.4).

Administrarea la vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă) Experienţa cu Sandimmun la vârstnici este limitată.

În cadrul studiilor clinice cu ciclosporină administrată pe cale orală pentru tratamentul artritei reumatoide, pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă au prezentat o mai mare probabilitate de a dezvolta hipertensiune sistolică la terapie şi de a înregistra creşteri ale creatininei serice de ≥50% peste valoarea iniţială după 3 până la 4 luni de terapie.

Selecţia dozei pentru un pacient vârstnic trebuie făcută cu precauţie, de obicei, începând de la nivelul inferior al intervalului de dozare, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor scăzute hepatică, renală sau cardiacă, a afecţiunilor concomitente sau a terapiei cu alte medicamente şi susceptibilitatea crescută la infecţii.

Mod de administrare Administrare orală Sandimmun Neoral soluţie orală trebuie diluat de preferat cu suc de portocale sau mere. Totuşi, pot fi folosite şi alte băuturi răcoritoare, după gust. Imediat înainte de a fi băută, soluţia trebuie agitată bine. Din cauza unei posibile interacţiuni cu enzimele citocromului P-450, pentru diluarea soluţiei trebuie evitat sucul de grapefruit (vezi pct. 4.5). Seringa nu trebuie să intre în contact cu diluantul. În cazul în care se curăţă seringa, nu se clăteşte, ci se şterge pe dinafară cu o batistă uscată (vezi pct. 6.6).

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Supraveghere medicală Sandimmun Neoral trebuie prescris doar de medici cu experienţă în terapia imunosupresoare şi care pot asigura o supraveghere ulterioară corespunzătoare, inclusiv examen fizic complet şi regulat, măsurarea tensiunii arteriale şi controlul parametrilor de laborator de siguranţă. Pacienţii transplantaţi care primesc medicamentul trebuie supravegheaţi în saloane dispunând de toate dotările de laborator şi aparatura de terapie intensivă necesare. Medicul răspunzător de terapia de întreţinere trebuie să primească informaţii complete pentru supravegherea ulterioară a pacientului.

Limfoame şi alte tulburări maligne Ca şi alte imunosupresoare, ciclosporina creşte riscul dezvoltării de limfoame şi alte tulburări maligne, mai ales la nivelul pielii. Creşterea acestui risc se pare că este legată mai mult de nivelul şi durata tratamentului imunosupresor decât de folosirea unor agenţi specifici.

O schemă de tratament conţinând multiple imunosupresoare (inclusiv ciclosporină) trebuie folosit cu atenţie deoarece acesta poate duce la dezvoltarea de tulburări limfoproliferative şi la tumori ale organelor, unele înregistrate chiar cu decese.

Având în vedere riscul posibil de neoplazii de piele, pacienţii cărora li se administrează Sandimmun Neoral, mai ales cei care sunt trataţi pentru psoriazis sau dermatită atopică, trebuie avertizaţi să evite expunerea excesivă la soare şi administrarea concomitentă de raze ultraviolete sau fotochemoterapie PUVA.

Infecţii Ca şi alte imunosupresoare, ciclosporina expune pacienţii la apariţia de infecţii variate bacteriene, fungice, parazitare şi virale, deseori cu agenţi oportunişti. Activarea unei infectări latente cu Polyomavirus care poate conduce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN), mai ales nefropatie asociată cu virusul BK (BKVN) sau cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC (PML) a fost observată la pacienţii cărora li se administrează ciclosporină. Aceste condiţii sunt deseori asociate cu un nivel imunosupresiv total ridicat şi trebuie avute în vedere la diagnosticarea diferenţiată a pacienţilor cu imunosupresie, cu funcţie renală afectată sau simptome neurologice. S-au raportat consecinţe grave şi/sau fatale. Trebuie aplicate măsuri terapeutice eficace, mai ales la pacienţii trataţi cu imunosupresoare multiple pe termen lung.

Toxicitate renală Ca o complicaţie frecventă şi potenţial gravă, poate apărea o creştere a creatininei şi ureei în plasmă în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral. Aceste modificări funcţionale sunt dependente de doză şi, iniţial, sunt reversibile, răspunzând, de obicei, la reducerea dozei. În timpul tratamentului de lungă durată, unii pacienţi pot prezenta modificări histopatologice renale (de exemplu, fibroza interstiţială) care la pacienţii cu transplant renal trebuie diferenţiate de leziunile datorate rejetului cronic. Prin urmare, este necesară monitorizarea frecventă a funcţiei renale conform recomandărilor locale pentru indicaţia în cauză (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Hepatotoxicitate Sandimmun Neoral poate, de asemenea, determina creşteri dependente de doză şi reversibile ale bilirubinei din plasmă şi, ocazional, ale enzimelor hepatice (vezi pct 4.8). Au existat raportări solicitate şi spontane de după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi afectarea hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu ciclosporină. Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co-morbidităţi semnificative, boli existente şi alţi factori, inclusiv complicaţii infecţioase şi medicaţii cu administrare concomitentă şi potenţial hepatotoxic. În unele cazuri, mai ales la pacienţii cu transplant, au fost raportate decese (vezi pct. 4.8). Este necesară monitorizarea atentă a parametrilor care evaluează funcţia hepatică, valorile anormale necesitând reducerea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi vârstinici (cu vîrsta de 65 de ani şi peste această vârstă) La pacienţii vârstnici, funcţia renală trebuie monitorizată cu o atenţie deosebită.

Monitorizarea concentraţiilor de ciclosporină (vezi pct. 4.2) La utilizarea Sandimmun Neoral la pacienţii cu transplant, monitorizarea de rutină a valorilor plasmatice ale ciclosporinei este măsură importantă de siguranţă. Pentru monitorizarea nivelurilor de ciclosporină în sângele integral, este de preferat utilizarea unui anticorp monoclonal specific (dozarea medicamentului original), deşi se poate folosi şi cromatografia de lichide de înaltă performanţă (HPLC), care dozează, de asemenea, medicamentul original. Dacă se foloseşte plasmă sau ser, trebuie respectat un protocol de separare standard (timp şi temperatură). Pentru monitorizarea iniţială a pacienţilor cu transplant de ficat se va folosi anticorpul monoclonal specific sau se vor face dozări paralele folosind atât anticorpul monoclonal specific, cât şi cel nespecific, pentru a stabili o doză care să asigure o imunosupresie adecvată.

La pacienţii non-transplant, poate fi relevantă monitorizarea ocazională a concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei, de exemplu, când Sandimmun Neoral este administrat concomitent cu substanţe care pot interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns clinic neobişnuit (de exemplu, lipsa eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este disfuncţia renală). Nu trebuie uitat că nivelul ciclosporinei în sânge, plasmă sau ser este doar unul dintre numeroşii factori care contribuie la starea clinică a pacientului. Rezultatele vor servi, aşadar, doar ca ghid pentru dozare, coroborate cu parametrii clinici şi de laborator.

Hipertensiune Monitorizarea regulată a presiunii sanguine este necesară în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral. Dacă apare hipertensiunea arterială, se va administra un tratament antihipertensiv corespunzător care nu interferează cu farmacocinetica ciclosporinei, de exemplu isradipină (vezi pct. 4.5).

Lipidemie crescută Deoarece s-a observat, în ocazii rare, că Sandimmun Neoral produce o creştere uşoară şi reversibilă a lipidelor din sânge, se recomandă determinarea lipidelor înaintea tratamentului şi după prima lună de tratament. Dacă nivelul lipidelor a crescut, se va reduce cantitatea de grăsimi din alimentaţie şi chiar doza de medicament, dacă este necesar.

Hiperkaliemie Ciclosporina creşte riscul hiperkaliemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală. Este necesară precauţie, de asemenea, când ciclosporina este administrată concomitent cu medicamente care economisesc potasiul (de exemplu, diuretice care economisesc potasiul, cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), cu antagonişti ai receptorilor ai angiotensinei II), medicamente ce conţin potasiu, precum şi la pacienţii care au o dietă bogată în potasiu. În aceste situaţii este recomandat controlul kaliemiei.

Hipomagneziemie Ciclosporina creşte eliminarea magneziului din organism. Aceasta poate duce la hipomagneziemie, mai ales în perioada peri-transplant. De aceea, se recomandă controlul magneziemiei în perioada peri-transplant, mai ales dacă apar simptome/semne neurologice. Dacă se consideră necesar se poate administra magneziu suplimentar.

Hiperuricemie Este necesară precauţie la pacienţii cu hiperuricemie.

Vaccinuri atenuate vii În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficientă. Trebuie evitată administrarea de vaccinuri vii (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni Trebuie avută grijă la administrarea concomitentă a ciclosporinei cu medicamente care cresc sau scad substanţial concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei prin inhibarea sau inducerea CYP3A4 şi/sau P-glicoproteinei (vezi pct. 4.5).

Toxicitatea renală trebuie monitorizată când se începe administrarea ciclosporinei împreună cu substanţe active care cresc concentraţiile ciclosporinei sau cu substanţe care prezintă sinergie nefrotoxică (vezi pct. 4.5). Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată atent. Pot fi necesare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei și ajustarea dozei de ciclosporină.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4, al P-gp cu rol de transportor multi-medicament şi al proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO) şi administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A4, P-gP și PTAO împreună cu ciclosporină poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau acestui transportor. Trebuie avută grijă la administrarea concomitentă a ciclosporinei cu astfel de medicamente sau administrarea concomitentă trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Ciclosporina creşte expunerea la inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine). Când sunt administrate în asociere cu ciclosporina, dozajul statinelor trebuie redus şi trebuie evitată utilizarea concomitentă a anumitor statine în conformitate cu recomandările din prospectul acestora. Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar sau definitiv la pacienţii cu semne şi simptome de miopatie sau la cei cu factori de risc care îi predispun la afectare renală severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei (vezi pct. 4.5).

După administrarea concomitentă de ciclosporină şi lercanidipină, ASC a lercanidipinei a crescut de trei ori, iar ASC a ciclosporinei a crescut cu 21%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a ciclosporinei şi lercanidipinei. Administrarea ciclosporinei la 3 ore după administrarea lercanidipinei nu a dus la nicio modificare a ASC a lercanidipinei, dar ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Prin urmare, această combinaţie trebuie administrată cu precauţie, la un interval de minimum 3 ore.

Precauţii suplimentare la indicaţiile non-transplant Pacienţii cu insuficienţă renală (excepţie fac pacienţii cu sindromul nefrotic cu un grad permisiv al insuficienţei renale), hipertensiune arterială necontrolată, infecţii necontrolate sau orice tip de neoplasm nu vor fi trataţi cu ciclosporină.

Înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată o evaluare corectă, iniţială, a funcţiei renale, prin minimum două măsurători ale eGFR. Funcţia renală trebuie evaluată frecvent pe întreaga durată a tratamentului pentru a permite ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Precauţii suplimentare în uveita endogenă Sandimmun trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu sindromul neurologic Behçet. Statutul neurologic al acestor pacienţi trebuie monitorizat cu atenţie.

Există o experienţă limitată cu utilizarea de Sandimmun Neoral la copii cu uveită endogenă.

Precauţii suplimentare în sindromul nefrotic Pacienţii cu nivel iniţial anormal al funcţiei renale trebuie trataţi cu 2,5 mg/kg şi zi şi trebuie supravegheaţi cu atenţie.

La unii pacienţi s-ar putea să fie dificilă evidenţierea disfuncţiei renale provocate de Sandimmun Neoral, din cauza modificărilor funcţiei renale legate de sindromul nefrotic însuşi. Acest lucru explică faptul că, în ocazii rare, s-au observat leziuni renale morfopatologice asociate cu Sandimmun Neoral fără creşterea creatininei în plasmă. Aşadar, se recomandă biopsie renală la pacienţii cu nefropatie, cu leziuni minime, dependenţi de steroizi, la care Sandimmun Neoral se administrează mai mult de 1 an.

La pacienţii cu sindrom nefrotic trataţi cu imunosupresoare (inclusiv ciclosporină) s-a observat ocazional apariţia de neoplazii (inclusiv limfomul Hodgkin).

Precauţii suplimentare în artrita reumatoidă După 6 luni de tratament, funcţia renală trebuie evaluată la fiecare 4-8 săptămâni, în funcţie de stabilitatea bolii, medicaţia asociată şi bolile existente. Controale mai frecvente sunt necesare atunci când doza de Sandimmun Neoral creşte, când se începe un tratament concomitent cu un antiinflamator nesteroidian sau se creşte doza acestuia. Întreruperea tratamentului poate fi, de asemenea, necesară şi dacă hipertensiunea arterială apărută în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral nu poate fi controlată cu terapie antihipertensivă corespunzătoare.

Ca şi în cazul altor imunosupresoare administrate pe termen lung, trebuie avut în vedere riscul crescut de tulburări limfoproliferative. Este necesară o atenţie deosebită dacă Sandimmun Neoral este folosit în combinaţie cu metotrexat din cauza sinergiei nefrotoxice.

Precauţii suplimentare în psoriazis Întreruperea administrării de Sandimmun Neoral este, de asemenea, recomandată dacă hipertensiunea arterială apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată

Pacienţii vârstnici trebuie trataţi numai în prezenţa unui psoriazis invalidant, iar funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie.

Există o experienţă limitată cu utilizarea de Sandimmun Neoral la copii cu psoriazis.

La pacienţii cu psoriazis trataţi cu ciclosporină, ca şi la cei trataţi cu mijloace imunosupresoare convenţionale, s-a observat apariţia de neoplazii (în special ale pielii). Leziunile pielii atipice pentru psoriazis, dar suspecte de a fi maligne sau premaligne, trebuie biopsiate înaintea începerii tratamentului cu Sandimmun Neoral. Pacienţii cu leziuni maligne sau premaligne ale pielii trebuie trataţi cu Sandimmun Neoral doar după tratarea adecvată a acestor leziuni şi dacă nu există o altă opţiune de tratament cu şanse de succes.

La câţiva pacienţi cu psoriazis trataţi cu Sandimmun Neoral s-au observat afecţiuni limfoproliferative. Ele au răspuns la întreruperea imediată a medicamentului.

Pacienţii care primesc Sandimmun Neoral nu trebuie să facă concomitent radiaţii cu raze ultraviolete B sau fotochemoterapie PUVA.

Precauţii suplimentare în dermatita atopică Întreruperea administrării Sandimmun Neoral este, de asemenea, recomandată dacă hipertensiunea arterială apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată.

Experienţa cu Sandimmun Neoral la copii cu dermatită atopică este limitată.

Pacienţii vârstnici trebuie trataţi numai dacă prezintă dermatită atopică invalidantă, iar funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie.

Limfoadenopatia benignă este des asociată cu senzaţie de episoade acute de dermatită atopică care invariabil dispar de la sine sau odată cu ameliorarea generală pe parcursul bolii.

Limfoadenopatia observată în tratamentul cu ciclosporină trebuie supravegheată regulat.

Dacă limfoadenopatia persistă în ciuda ameliorării bolii, trebuie efectuată biopsie ca măsură de precauţie pentru a exclude absenţa limfomului.

Infecţiile active cu herpes simplex trebuie vindecate înainte de iniţierea unui tratament cu Sandimmun Neoral, dar nu constituie însă un motiv pentru întreruperea lui decât în cazurile severe.

Infecţiile pielii cu Staphylococus aureus nu constituie o contraindicaţie majoră pentru terapia cu Sandimmun Neoral, dar trebuie controlate cu agenţi antibacterieni adecvaţi. Eritromicina administrată oral, care poate creşte absorbţia ciclosporinei în sânge (vezi pct. 4.5), trebuie evitată. Dacă nu există alternativă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, funcţia renală şi reacţiile adverse ale ciclosporinei.

Pacienţii care primesc Sandimmun Neoral nu trebuie să se expună concomitent la radiaţii cu UVB sau să facă fotochemioterapie PUVA.

Utilizarea la copii şi adolescenţi fără transplant Cu excepţia tratamentului pentru sindromul nefrotic, nu există experienţă adecvată, disponibilă, cu Sandimmun Neoral. Utilizarea acestuia nu poate fi recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta de sub 16 ani, fără transplant, pentru alte indicaţii decât sindromul nefrotic.

Excipienţi speciali: Ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40 Sandimmun Neoral conţine ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40, care poate cauza tulburări gastrice şi diaree.

Excipienţi speciali: Etanol Sandimmun Neoral conţine 94,7 mg alcool (etanol) într-un ml, echivalent cu 12% v/v. O doză de 500 mg de Sandimmun Neoral conţine 500 mg etanol, echivalentul a aproape 13 ml bere sau 5 ml vin. Volumul mic de alcool din acest medicament nu va avea efecte vizibile.

Rezumatul profilului de siguranţă Principalele reacţii adverse observate în studiile clinice şi asociate cu administrarea ciclosporinei includ disfuncţie renală, tremor, hirsutism, hipertensiune arterială, diaree, anorexie, greaţă şi vărsături.

Multe din reacţiile adverse asociate cu tratamentul cu ciclosporină sunt dependente de doză şi răspund la reducerea dozei. Deşi indicaţiile sunt diverse, spectrul reacţiilor adverse este, în esenţă, acelaşi; există, totuşi, diferenţe în incidenţa şi severitatea lor. Ca o consecinţă a dozelor mari iniţiale şi a terapiei de întreţinere mai îndelungată, necesară după transplant, reacţiile adverse sunt mai frecvente şi, de regulă, mai severe la pacienţii cu transplant decât la pacienţii trataţi pentru alte indicaţii.

Infecţii şi infestări Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi regimuri care conţin ciclosporină, prezintă un risc ridicat de infecţii (virală, bacteriană, fungică, parazitară) (vezi pct. 4.4). Pot apărea infecţii atât generalizate, cât şi locale. Infecţiile existente pot fi, de asemenea, agravate, iar reactivarea infecţiilor cu Polyomavirus poate conduce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN) sau la apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) asociată cu virusul JC. Au fost raportate reacţii grave şi/sau decese.

Neoplazii benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi regimuri care conţin ciclosporină, prezintă un risc ridicat de apariţie a limfoamelor, tulburărilor limfoproliferative şi altor tumori, mai ales ale pielii. Frecvenţa tumorilor creşte odată cu intensitatea şi durata terapiei (vezi pct. 4.4). Unele tumori pot fi fatale.

Tabelul 2: Reacţii adverse provenite din studii clinice Tulburări hematologice şi limfatice

• Reacţii adverse raportate din experienţa de după punerea pe piaţă la care frecvenţa reacţiilor adverse nu este cunoscută din cauza lipsei de numitor real. # După punerea pe piață au fost raportate tulburări de auz la pacienții cu niveluri ridicate de ciclosporină.

Alte reacţii adverse provenite din experienţa de punere pe piaţă Au existat raportări solicitate şi spontane de după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi afectarea hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu ciclosporină. Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co-morbidităţi semnificative, boli existente şi alţi factori, inclusiv complicaţii infecţioase şi medicaţii cu administrare concomitentă şi potenţial hepatotoxic. În unele cazuri, mai ales la pacienţii cu transplant, au fost raportate decese (vezi pct. 4.4).

Nefrotoxicitate acută şi cronică Pacienţii cărora li se administrează tratamente cu inhibitori de calcineurină (ICN), inclusiv ciclosporină şi scheme de tratament care conţin ciclosporină, prezintă un risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii acute sau cronice. Au existat raportări din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă, asociate cu administrarea Sandimmun Neoral. Cazurile de nefrotoxicitate acută au raportat tulburări ale homeostazei ionice, cum sunt hiperkaliemia, hipomagneziemia şi hiperuricemia. Cazurile care au raportat modificări morfologice cronice au inclus hialinoză arteriolară, atrofie tubulară şi fibroză interstiţială (vezi pct. 4.4).

Durere la nivelul extremităţilor inferioare Au fost raportate cazuri de durere la nivelul extremităţilor inferioare asociată ciclosporinei. De asemenea, s-a observat durere la nivelul extremităţilor inferioare ca parte a sindromului durerii induse de inhibitorii de calcineurină (CIPS).

Copii şi adolescenţi Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an, cu administrarea dozelor standard de ciclosporină, cu un profil comparabil de siguranţă la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro