Retrovir 10 mg/ml

Retrovir trebuie prescris de un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.

Doza la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: Doza uzuală recomandată de Retrovir în combinaţie cu alte antiretrovirale este de 300 mg de două ori pe zi.

Doza la copii: Retrovir 100 mg capsule este, de asemenea, disponibil pentru administrare la copii.

Copii cu greutatea între 9 kg şi 30 kg: Doza recomandată de Retrovir în combinaţie cu alte antiretrovirale este de 9 mg/kg de două ori pe zi. Doza maximă nu trebuie să depăşească 300 mg de două ori pe zi.

Copii cu greutatea între 4 kg şi 9 kg: Doza recomandată de Retrovir este de 12 mg/kg de două ori pe zi în combinaţie cu alte aniretrovirale.

Datele disponibile sunt insuficiente pentru a propune recomandări specifice de dozaj pentru copiii cu greutatea sub 4 kg (vezi mai jos Doza pentru profilaxia transmisiei materno-fetale şi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

Doza pentru profilaxia transmisiei materno-fetale: Doza recomandată femeilor gravide (peste 14 săptămâni de gestaţie) este de 500 mg pe zi pe cale orală (100 mg de 5 ori pe zi) până la începerea travaliului. În timpul travaliului şi naşterii, Retrovir trebuie administrat intravenos în doză de 2 mg/kg în decurs de 1 oră, apoi în perfuzie continuă cu viteza de 1 mg/kg şi oră până la clamparea cordonului ombilical. La nou-născuţi se administrează 2 mg/kg oral la intervale de 6 ore, începând în decurs de 12 ore de la naştere şi continuând până la vârsta de 6 săptămâni (de exemplu la nou-născutul de 3 kg se va administra 0,6 ml soluţie orală la intervale de 6 ore).Calcularea dozei la nou-născut trebuie făcută cu precauţie, datorită volumelor mici de soluţie orală necesare. Pentru a contribui la precizia dozării în ambalajele pentru nou-născuţi este inclusă o seringă pentru administrare orală de 1 ml. Copiii la care nu pot fi administrate dozele orale trebuie trataţi cu Retrovir în doză de 1,5 mg/kg în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute, la intervale de 6 ore. În cazul în care se intenţionează efectuarea unei operaţii cezariene, perfuzia trebuie începută cu 4 ore înainte de operaţie. În eventualitatea unui fals travaliu, perfuzia cu Retrovir va fi întreruptă şi va fi reîncepută administrarea pe cale orală.

Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: Înlocuirea zidovudinei ar trebui luată în considerare la pacienţii la care nivelul hemoglobinei sau numărul neutrofileleor au semnificaţie clinică. Alte potenţiale cauze ale anemiei sau neutropeniei ar trebui excluse. Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Retrovir ar trebui luate în considerare în absenţa unor tratamente alternative (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Doza la vârstnici: Farmacocinetica zidovudinei nu a fost studiată la pacienţii peste 65 ani şi nu sunt disponibile date specifice. Totuşi, deoarece este necesară atenţie specială la această grupă de vârstă datorită modificărilor asociate vârstei cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificarea parametrilor hematologici, se recomandă monitorizarea pacienţilor înaintea şi în timpul tratamentului cu Retrovir.

Doza în cazul insuficienţei renale: Doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei ≤10 ml/min) şi la pacienţii cu boli renale în stadiu terminal menţinuţi cu hemodializă sau dializă peritoneală este de 100 mg la 6-8 ore (300 mg – 400 mg zilnic). Parametrii hematologici şi răspunsul clinic pot influenţa necesitatea reducerii ulterioare a dozelor (vezi pct. 5.2).

Doza în cazul insuficienţei hepatice: Datele provenite de la pacienţii cu ciroză hepatică sugerează că, la pacienţii cu disfuncţie hepatică, acumularea zidovudinei este posibilă, din cauza scăderii ratei de glucuroconjugare. Poate fi necesară reducerea dozelor, dar, din cauza variabilităţii în expunerea la zidovudină la pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate până la grave, nu pot fi făcute recomandări precise în acest sens. Dacă monitorizarea nivelurilor plasmatice de zidovudină nu este posibilă din motive tehnice, medicii vor trebui să monitorizeze semnele de intoleranţă, precum apariţia unor reacţii adverse hematologice (anemie, leucopenie, neutropenie) şi să reducă doza sau să crească intervalul dintre administrări, după caz (vezi pct. 4.4).

Retrovir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Pacienţii trataţi cu Retrovir sau orice alt antiretroviral poate dezvolta infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii ale infecţiei HIV. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de rifampicină sau stavudină cu zidovudină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse hematologice: Este de aşteptat ca anemia (obişnuit observată după 6 săptămâni de tratament cu Retrovir, ocazional mai devreme), neutropenia (obişnuit observată după 4 săptămâni de tratament cu Retrovir, uneori mai devreme) şi leucopenia (obişnuit secundară neutropeniei) să apară la pacienţii trataţi cu Retrovir. Acestea au apărut mai frecvent la doze mari (1200-1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu rezervă medulară săracă înaintea tratamentului, în special cu boală HIV avansată (vezi pct. 4.8).

Parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie. Pentru pacienţii cu boală HIV simptomatică avansată, în general, se recomandă ca testele sanguine să fie efectuate cel puţin o dată la 2 săptămâni în primele trei luni de tratament şi cel puţin o dată pe lună ulterior. În funcţie de starea generală a pacientului, testele sanguine pot fi efectuate mai rar, de exemplu o dată la 1-3 luni.

Dacă hemoglobinemia scade până la 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) – 9 g/dl (5,59 mmol/l) sau dacă numărul neutrofilelor scade până la 0,75 x 109/l – 1,0 x 109/l, doza zilnică poate fi redusă până la normalizarea funcţiei medulare; alternativ, aceasta poate fi stimulată prin întreruperea scurtă (2-4 săptămâni) a tratamentului cu Retrovir. Recuperarea medulară este observată, de regulă, în decurs de 2 săptămâni, după care tratamentul cu Retrovir poate fi reinstituit la o doză redusă. La pacienţii cu anemie semnificativă, reducerea dozelor nu elimină necesitatea transfuziilor (vezi pct. 4.3).

Acidoză lactică: în legătură cu utilizarea analogilor nucleozidici s-a raportat acidoză lactică asociată, de regulă, cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactacidemia simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare de rău nespecifică, pierderea apetitului, scăderea în greutate, simptome respiratorii (respiraţie rapidă şi/sau profundă) sau neurologice (incluzând slăbiciune motorie). Acidoza lactică are o mortalitate mare şi poate fi asociată cu pancreatită, insuficienţă hepatică/steatoză hepatică sau insuficienţă renală. În general, acidoza lactică apare după câteva sau mai multe luni de tratament. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul hiperlactacidemiei simptomatice şi acidozei metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorilor aminotransferazei. Este necesară precauţie în cazul administrării analogilor nucleozidici la orice pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni hepatice şi steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi alcoolul). Pot prezenta un risc deosebit pacienţii coinfectaţi cu virusul hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină. Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi îndeaproape. Toxicitatea mitocondrială: S-a demonstrat in vitro şi in vivo că analogii nucleozidici şi nucleotidici induc un grad variabil de leziuni mitocondriale. Există rapoarte referitoare la toxicitatea mitocondrială la nou-născuţii HIV-negativi expuşi in utero şi/sau post-natal la analogii nucleozidici. Principalele efecte adverse raportate sunt anomaliile hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburările metabolice (hiperlactacidemia, hiperlipazemia). Aceste efecte sunt adesea tranzitorii. Au fost raportate unele afecţiuni neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, tulburări de comportament). Nu se ştie încă dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice făt expus in utero la analogii nucleozidici şi nucleotidici, chiar dacă este HIV-negativ, trebuie supravegheat clinic şi biochimic şi investigat în detaliu în vederea depistării posibilei disfuncţii mitocondriale în caz de semne sau simptome relevante. Aceste date nu influenţează recomandările actuale de utilizare a terapiei antiretrovirale la gravide în vederea prevenirii transmiterii verticale a infecţiei HIV. Lipodistrofie: Terapia antiretrovirala combinată a fost asociată cu redistribuţia de ţesut gras (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. În prezent, consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente sunt necunoscute. Mecanismul nu este deplin cunoscut. S-a presupus existenţa unei conexiuni între lipomatoza viscerală şi IP (inhibitori de protează) şi lipoatrofie şi INRT (analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptazei). Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum este vârsta înaintată şi cu factori în legătură

cu medicamentele cum sunt durata lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuire a grăsimii. Trebuie avută în vedere măsurarea lipidelor serice şi glicemiei à jeun. Managementul tulburărilor lipidice trebuie să includă măsuri clinice adecvate (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Afectarea hepatică: Clearance–ul zidovudinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară fără ciroză [scor Child – Pugh de 5-6] este similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi, prin urmare nu este necesară ajustarea dozei de zidovudină. La pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate până la grave ciroză [scor Child – Pugh de 7-15], nu se poate recomanda o anumită doză, din cauza variabilităţii largi observate la expunerea la zidovudină, prin urmare zidovudina nu este recomandată pentru acest grup de pacienţi.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care primesc terapie antiretrovirală combinată au un risc crescut de efecte adverse hepatice severe, posibil fatale. În cazul în care urmaţi tratament antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm consultaţi şi informaţiile relevante de prescriere a respectivelor produse.

Pacienţii cu hepatopatie pre-existentă, inclusiv hepatită cronică activă, au o frecvenţă ma mare a anomaliilor funcţiei hepatice pe durata tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform standardelor actuale. Dacă la aceşti pacienţi apar semne de agravare a hepatopatiei, trebuie luată în considerare întreruperea sau renunţarea la tratament (vezi pct. 4.2).

Sindromul de reactivare imună:La pacienţii infectaţi HIV cu deficit imun sever la momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie împotriva agenţilor patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, reacţie care poate poate duce la tulburări severe sau la agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni după instituirea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene sistemice/focale şi penumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptom de inflamaţie trebuie evaluat şi tratat, atunci când este cazul. Boli autoimmune (cum sunt Boala Graves, polimiozita şi sindromul Guillain-Barre) au fost de asemenea semnalate in cadrul sindromului de reactivare imună, oricum timpul de debut este foarte variabil putând apărea la câteva luni de la iniţierea tratamentului şi uneori putând avea o prezentare atipică.

Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la consecinţele utilizării concomitente a medicamentelor eliberate fără prescripţie medicală (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie avertizaţi că tratamentul cu Retrovir nu a dovedit că previne transmiterea HIV la alte persoane prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Administrarea la vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică: vezi pct. 4.2.

Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Pacienţi coinfectaţi cu virus hepatitic C: Administrarea concomitentă de ribavirină şi zidovudină nu este recomandată datorită riscului crescut de anemie (vezi pct. 4.5).

Profilul reacţiilor adverse pare să fie similar la adulţi şi copii. Cele mai grave reacţii adverse includ anemie (care poate necesita transfuzii), neutropenie şi leucopenie. Acestea apar mai frecvent la doze mari (1200- 1500 mg pe zi), la pacienţi cu boală HIV în stadiu avansat (mai ales atunci când există o rezervă săracă de măduvă osoasă înaintea tratamentului) şi îndeosebi la pacienţi cu număr al celulelor CD4+ < 100/mm3. Ca urmare, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). De asemenea, incidenţa neutropeniei a fost crescută la pacienţii cu valori mici ale numărului neutrofilelor, hemoglobinei şi ale nivelului seric al vitaminei B12 la începutul tratamentului cu Retrovir. La pacienţii trataţi cu Retrovir au fost raportate următoarele evenimente. Evenimentele adverse considerate a fi posibil în legătură cu tratamentul (reacţii adverse datorate medicamentului) sunt prezentate mai jos clasificate pe sisteme, aparate şi în funcţie de frecvenţă.

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: anemie, neutropenie şi leucopenie Mai puţin frecvente: pancitopenie cu hipoplazie medulară, trombocitopenie Rare: aplazie eritrocitară pură Foarte rară: anemie aplastică

Tulburări metabolice și de nutriţie Rare: anorexie şi acidoză lactică în absenţa hipoxemiei, anorexie

Tulburări psihice Rare: anxietate şi depresie

Tulburări cardiace Rare: cardiomiopatie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: dispnee Rare: tuse

Tulburări hepatobiliare Frecvente: valori serice crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei Rare: tulburări hepatice cum este hepatomegalie gravă cu steatoză

Afecțiuni cutanate şi ale țesutului subcutanat Mai puţin frecvente: erupţii cutanate şi prurit Rare: urticarie, pigmentarea unghiilor şi tegumentului şi transpiraţii

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: mialgii Mai puţin frecvente: miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: micţiuni frecvente

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare: ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: stare de rău Mai puţin frecvente: astenie, febră şi dureri generalizate Rare: dureri toracice, sindrom de tip gripal, frisoane

Datele disponibile din studii controlate cu placebo, precum şi din studii deschise arată că incidenţa reacţiilor adverse raportate frecvent (inclusiv greaţa) scade semnificativ cu timpul de-a lungul primelor săptămâni de tratament cu Retrovir. Reacţii adverse în cazul administrării Retrovir pentru prevenirea transmiterii materno-fetale: Într-un studiu placebo-controlat, reacţiile adverse clinice şi modificările rezultatelor testelor de laborator au fost similare la pacientele tratate cu Retrovir şi la cele din grupul care a primit placebo. Totuşi, la pacientele tratate cu zidovudină, înainte de naştere, s-a observat mai frecvent anemie uşoară-moderată. În acelaşi studiu, concentraţiile hemoglobinei copiilor expuşi la Retrovir pentru această indicaţie au fost mai mici decât ale copiilor din grupul placebo, dar fără necesitatea transfuziilor. Anemia a fost rezolvată în decurs de 6 săptămâni după terminarea tratamentului cu Retrovir. Alte reacţii adverse clinice şi paraclinice au fost similare la grupurile tratate cu Retrovir şi placebo. Nu se cunoaşte dacă există consecinţe pe termen lung ale expunerii in utero şi a copilului la Retrovir.

Atunci când se utilizează analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, asociate, de regulă, cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie), incluzând pierderea de ţesut adipos subcutanat de la nivel periferic şi facial, creşterea ţesutului gras intra-abdominal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos în zona dorsocervicală (ceafa de bizon).

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu tulburări de metabolism cum sunt hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi HIV cu deficit imun sever la momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germenii oportunişti reziduali sau asimptomatici (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.