Cyclo-Progynova

Doze

• Cum se începe tratamentul cu Cyclo-Progynova

Dacă pacienta are încă menstruaţie, tratamentul trebuie să înceapă din ziua a 5-a a ciclului menstrual (prima zi de sângerare menstruală, reprezentând prima zi a ciclului menstrual).

Pacientele cu amenoree, cu un ciclu foarte neregulat sau care se află în postmenopauză, pot începe tratamentul în orice moment, cu condiţia excluderii posibilităţii unei sarcini (vezi pct. 4.6 Sarcina şi alăptarea).

• Doze

Se administrează zilnic un drajeu alb, în primele 11 zile, apoi câte un drajeu maro deschis, pentru următoarele 10 zile.

După cele 21 de zile de administrare a drajeurilor, urmează un interval de pauză de 7 zile.

• Mod de administrare

Administrare orală.

Fiecare blister asigură 21 zile de tratament. După un interval de pauză de 7 zile trebuie început un nou blister de Cyclo-Progynova, în aceeaşi zi a săptămânii ca şi blisterul anterior.

Drajeurile trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.

Drajeurile trebuie administrate zilnic la aceeaşi oră.

Pentru iniţierea şi continuarea tratamentului simptomelor în postmenopauză, trebuie utilizată doza eficientă cea mai scăzută pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi pct. 4.4).

• Recomandări în cazul omiterii administrării drajeurilor

În cazul omiterii administrării unui drajeu, acesta trebuie luat cât mai curând posibil. Dacă au trecut mai mult de 24 ore nu trebuie administrat un drajeu suplimentar. Dacă sunt omise mai multe drajeuri poate să apară sângerare neregulată.

În general, sângerarea apare în timpul intervalului de pauză de 7 zile, la câteva zile după ce a fost administrat ultimul drajeu.

Copii şi adolescenţi

Cyclo-Progynova nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

Paciente în vârstă

Nu există date care să sugereze necesitatea ajustării dozelor la paciente vârstnice

Paciente cu insuficienţă hepatică

Cyclo-Progynova nu a fost studiat în mod special la paciente cu insuficienţă hepatică. Cyclo- Progynova este contraindicat la femeile cu boli hepatice severe (vezi pct. 4.3). Pentru femeile cu insuficiență hepatică este necesară o supraveghere atentă și, în caz de modificare a valorilor normale ale markerilor funcției hepatice, utilizarea TSH trebuie întreruptă (vezi pct.4.4).

Paciente cu insuficienţă renală

Cyclo-Progynova nu a fost studiat în mod special la paciente cu insuficienţă renală.

Pentru tratamentul simptomelor din perioada de postmenopauză, TSH trebuie iniţiat doar pentru simptomele care afectează calitatea vieţii. În toate cazurile, o reevaluare atentă a riscurilor şi a beneficiilor trebuie realizată cel puţin anual iar TSH trebuie continuat numai atât timp cât beneficiile depăşesc riscul.

Dovezile privind riscurile asociate cu utilizarea TSH în tratamentul menopauzei precoce sunt limitate. Cu toate acestea, din cauza nivelului scăzut al riscului absolut la femeile mai tinere, raportul dintre beneficii şi riscuri pentru aceste femei poate fi mai favorabil decât pentru femeile mai în vârstă.

Examinare medicală/consult de urmărire

Înaintea iniţierii sau reinstituirii TSH trebuie efectuat un istoric medical complet personal si familial. Examenul fizic general (incluzând examen ginecologic şi mamar) trebuie să țină cont de anamneză și de contraindicațiile și atenționările pentru utilizare. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură și frecvență trebuie adaptate individual. Pacientele trebuie informate care sunt modificările de la nivelul sânilor pe care trebuie să le raporteze medicului sau asistentei medicale (vezi paragraful „Cancer de sân”). Investigațiile diagnostice, inclusiv utilizarea de instrumente de imagistică adecvate, de exemplu mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente acceptate, adaptate necesităților clinice individuale.

Motive pentru întreruperea imediată a terapiei

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se depistează o contraindicație și, de asemenea, în următoarele situații:

• Icter sau deteriorare a funcției hepatice
• Creștere semnificativă a tensiunii arteriale
• Debut nou al cefaleei migrenoase
• Sarcină

Tromboembolism venos

TSH este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH decât mai târziu (vezi pct. 4.8).

Pacientele cu trombofilie prezintă risc crescut de producere a TEV, iar TSH poate creşte acest risc. Prin urmare, TSH este contraindicat la aceste paciente (vezi pct. 4.3).

Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, vârsta mai înaintată, intervenţiile chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, antecedente personale sau în familie de obezitate (IMC > 30 kg/m2), sarcina/perioada postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există un consens în ceea ce priveşte posibilul rol al varicelor în TEV.

Ca şi în cazul tuturor pacientelor aflate în perioada postoperatorie, trebuie avute în vedere măsurile profilactice pentru a preveni apariţia TEV după intervenţia chirurgicală. În cazul imobilizării prelungite consecutiv anumitor tipuri de intervenţii chirurgicale, se recomandă întreruperea temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înainte. Tratamentul trebuie reluat numai după mobilizarea completă a pacientei.

La femeile fără antecedente personale de TEV, dar care au o rudă de gradul întâi cu antecedente de tromboză la vârstă tânără, screeningul poate fi recomandat după o atentă evaluare în ceea ce priveşte limitările sale (numai o parte din defectele trombofilice sunt identificate prin screening). Dacă este identificat un defect de tip trombofilic care duce în mod distinct la apariţia trombozei la membrii familiei sau dacă acest defect este „sever” (de exemplu, deficitul de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie a defectelor), TSH este contraindicat.

Pentru femeile care urmează deja tratament cronic cu anticoagulante este necesară evaluarea cu atenție a raportului risc-beneficiu al utilizării TSH.

În cazul în care TEV apare după inițierea tratamentului, trebuie întreruptă administrarea medicamentului. Pacientele trebuie informate să își contacteze imediat medicul atunci când constată apariția unui posibil simptom de tromboembolism (de exemplu, tumefiere dureroasă a unui picior, durere toracică instalată brusc, dispnee).

Boală arterială coronariană (BAC)

Nu există dovezi din studiile controlate randomizate despre protecţia împotriva infarctului miocardic la femeile cu sau fără boală arterială coronariană existentă care primesc TSH în combinația estrogen-progestogen sau monoterapie cu estrogen.

Terapie combinată estrogen-progestogen Riscul relativ de BAC în timpul utilizării TSH în combinație estrogen+progestogen este uşor crescut. Deoarece riscul iniţial absolut de BAC este strâns legat de vârstă, numărul de cazuri de BAC datorită utilizării combinaţiei estrogenprogestogen este foarte redus la femeile sănătoase aproape de menopauză, dar va creşte mai mult cu vârsta înaintată.

Monoterapie cu estrogen Date controlate randomizate nu au găsit un risc crescut de BAC la femeile histerectomizate care utilizează monoterapie cu estrogen.

Accident vascular cerebral

Terapiile combinate estrogen-progestogen şi monoterapia cu estrogen sunt asociate cu o creştere de 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta sau la menopauză. Cu toate acestea, deoarece riscul de accident vascular cerebral este dependent puternic de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizeaza HRT va creşte odată cu vârsta (vezi pct. 4.8).

Tumori

• Cancer de sân

Dovezile generale indică un risc crescut de cancer de sân la femeile care utilizează combinaţia estrogen-progestativ sau TSH cu estrogeni în monoterapie, risc care depinde de durata administrării TSH.

Terapie cu combinaţia estrogen-progestativ

• Studiul randomizat, controlat cu placebo, desfășurat de Women’s Health Initiative – (WHI precum și o metaanaliză a studiilor epidemiologice prospective constată un risc crescut de cancer de sân la femeile care utilizează combinaţia estrogeni-progestative pentru TSH, care devine evident după circa 3 (1-4) ani (vezi pct. 4.8).

Rezultatele obținute dintr-o metaanaliză amplă au demonstrat că, după întreruperea tratamentului, riscul crescut se va reduce în timp, iar timpul necesar pentru a reveni la valoarea inițială depinde de durata utilizării anterioare a TSH. Când TSH a fost administrat mai mult de 5 ani, riscul poate persista 10 ani sau mai mult.

TSH, în special tratamentul combinat estrogen-progestativ măreşte densitatea imaginilor mamografice, ceea ce poate influenţa negativ, în unele cazuri, depistarea radiologică a cancerului de sân.

• Hiperplazie endometrială şi carcinom endometrial

La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie endometrială şi carcinom endometrial este crescut atunci când estrogenii sunt administraţi în monoterapie pe perioade prelungite. Creşterea raportată a riscului de carcinom endometrial în rândul utilizatoarelor de estrogen în monoterapie variază de la de 2 ori până la de 12 ori mai mare, comparativ cu femeile care nu utilizează, în funcţie de durata tratamentului şi doza de estrogen (vezi pct. 4.8). După întreruperea tratamentului, riscul poate rămâne crescut timp de cel puţin 10 ani.

Asocierea cu un progestativ administrat ciclic pentru cel puțin 10 zile pe lună/ciclu de 28 de zile sau tratamentul estrogen-progestogen continuu combinat la femeile nehisterectomizate previne riscul suplimentar asociat cu TSH cu administrare de estrogeni în monoterapie.

În timpul primelor luni de tratament pot să apară sângerări intermenstruale și spotting. Dacă sângerările intermenstruale sau spottingul apar mai târziu în cursul tratamentului sau continuă după întreruperea tratamentului, trebuie efectuate investigaţii suplimentare pentru identificarea etiologiei, care pot include biopsia endometrială pentru a exclude existenţa unei tumori maligne endometriale.

• Cancer ovarian

Cancerul ovarian este întâlnit mult mai rar decât cancerul de sân.

Dovezile epidemiologice provenite dintr-o amplă meta-analiză sugerează un risc ușor crescut la femeile cărora li se administrează TSH cu estrogeni administraţi în monoterapie sau în combinația estrogen-progestogen, risc care devine evident în decurs de 5 ani de utilizare și scade cu timpul, ulterior întreruperii tratamentului.

Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea TSH combinat poate fi asociată unui risc similar sau ușor mai scăzut (vezi pct. 4.8).

Hepatita C În timpul studiilor clinice efectuate cu schema conținând asocierea medicamentoasă pentru virusul hepatitic C (VHC) reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir, au apărut creșteri ale valorilor serice ale ALT mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSVN) în mod semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente conținând etinilestradiol, cum sunt CHC (contraceptive hormonale combinate). În plus, la pacientele tratate cu glecaprevir/pibrentasvir, au fost observate creșteri ale valorilor ALT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC. Femeile care utilizau medicamente conținând alți estrogeni decât etinilestradiolul, cum este estradiolul, au prezentat o frecvență a creșterii valorilor serice ale ALT similară cu cele cărora nu li se administra niciun medicament cu estrogeni; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de femei care luau acești alți estrogeni, este necesară precauție în cazul administrării concomitente cu schema conținând asocierea medicamentoasă reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir și, de asemenea, cu schema conținând glecaprevir/pibrentasvir. Vezi pct. 4.5.

Afecțiuni care necesită supraveghere medicală

Dacă oricare dintre următoarele afecțiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior și/sau s-au agravat în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent. Trebuie avut în vedere că aceste afecțiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu Cyclo-Progynova, în special:

• Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză
• Factori de risc pentru tulburări tromboembolice (vezi mai sus)
• Factori de risc pentru tumori dependente de estrogeni, de exemplu în cazul celor cu rude de gradul întâi cu cancer de sân
• Hipertensiune arterială
• Tulburări hepatice (de exemplu, adenom hepatic)
• Diabet zaharat, cu sau fără afectare vasculară
• Colelitiază
• Migrenă sau cefalee (severă)
• Lupus eritematos sistemic
• Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos)
• Epilepsie
• Astm
• Otoscleroză
• Boli mamare benigne
• Angioedem ereditar
• Coree minor

Alte afecţiuni

Nu a fost stabilită o asociere generală între utilizarea TSH şi dezvoltarea clinică a hipertensiunii arteriale. Creşteri mici ale tensiunii arteriale au fost raportate la femei care iau TSH, creşterile relevante clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă în cazuri individuale susţinute clinic se dezvoltă o hipertensiune arterială în mod constant și semnificativă în timpul utilizării de TSH, trebuie avută în vedere întreruperea terapiei de substituţie hormonală.

Estrogenii pot determina retenție hidrică și, prin urmare, pacientele cu disfuncție cardiacă sau renală trebuie monitorizate cu atenție.

Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie să fie monitorizate cu atenţie în timpul terapiei de substituţie estrogenică sau substituție hormonală, deoarece au fost raportate cazuri rare de creşteri

considerabile ale concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor care au evoluat cu pancreatită atunci când a fost utilizată terapie estrogenică în cazul acestei afecţiuni.

Estrogenii determină creşterea concentraţiei plasmatice a globulinei de legare a hormonilor tiroidieni (TBG), determinând creşteri ale concentraţiei plasmatice totale a hormonilor tiroidieni circulanți, aşa cum a fost evidenţiat prin determinarea cantităţii de iod legat de proteine (PBI), a concentraţiei plasmatice a T4 (prin cromatografie sau analiză radioimunologică) sau a T3 (prin analiza radioimunologică). Captarea T3 de către răşini este scăzută, reflectând creşterea valorii TBG. Concentraţiile plasmatice ale fracţiunilor libere ale T4 şi T3 nu sunt modificate. Pot fi crescute şi concentraţiile plasmatice ale altor proteine de legare, adică proteina de legare a hormonilor corticoizi (CBG), proteina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) determinând creşterea concentraţiilor plasmatice a corticosteroizilor şi, respectiv a hormonilor sexuali. Concentraţiile plasmatice ale fracţiunilor libere sau cu activitate biologică ale concentraţiilor hormonilor nu sunt modificate. Concentraţiile plasmatice ale altor proteine pot fi crescute (angiotensinogen/renină, alfa-I-antitripsină, ceruloplasmină).

Utilizarea TSH nu ameliorează funcţia cognitivă. Există unele dovezi privind creşterea riscului probabil de apariţie a demenţei la femeile la care se iniţiază TSH ca tratament combinat estrogen-progestogen sau estrogen în monoterapie după vârsta de 65 de ani.

Deşi TSH poate avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi a toleranţei la glucoză, nu există în general necesitatea modificării schemei terapeutice la diabetici care folosesc terapia de substituţie hormonală. Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie să fie atent monitorizate în timpul tratamentului cu terapia de substituţie hormonală.

Anumiţi pacienţi pot dezvolta manifestări nedorite de stimulare estrogenică în terapia de substituţie hormonală, cum ar fi metroragii anormale. Metroragiile frecvente sau persistente în timpul tratamentului este o indicaţie pentru evaluarea endometrială.

În cazul în care tratamentul ciclurilor menstruale neregulate, nu este de succes, trebuie să fie excluse bolile organice prin intermediul unor măsuri de diagnosticare adecvate.

Fibroamele uterine (miom) pot creşte în dimensiune sub influenţa estrogenilor. Dacă se observă acest lucru, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă endometrioza este reactivată în timpul tratamentului, se recomandată întreruperea acestuia.

Este necesară supravegherea medicală strictă (inclusiv măsurarea periodică a nivelului de prolactină), în cazul în care pacienta suferă de prolactinom.

Ocazional, poate apărea cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasma gravidarum. Femeile cu tendinţă de cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete în timpul tratamentului cu terapia de substituţie hormonală.

Estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului ereditar sau dobândit. Teste de laborator Înainte de iniţierea şi reinstituirea TSH trebuie făcut un istoric medical şi un examen fizic complet, ghidat de contraindicaţii (pct 4.3) şi atenţionări (pct. 4.4.) şi ar trebui să fie repetat periodic. Frecvenţa şi natura acestor examinări trebuie să se bazeze pe ghidurile de practică stabilite şi să fie adaptate la fiecare femeie, dar ar trebui să includă, în general, organele pelvine, inclusiv citologie cervicală de rutină, abdomen, sâni şi tensiunea arterială.

Cele mai serioase reacţii adverse asociate cu utilizarea terapiei de substituţie hormonală sunt menţionate la pct. 4.4.

Alte reacţii adverse au fost raportate la utilizatoarele de terapie de substituţie hormonală (date obţinute după punerea pe piaţă), dar pentru care asocierea cu Cyclo-Progynova nu a fost nici confirmată nici infirmată.

Tulburări ale Reacţie de sistemului imunitar hipersensibilitate Tulburări metabolice Creşterea sau scăderea şi de nutriţie greutăţii corporale Tulburări psihice Stări depresive Anxietate, Libidou crescut Libidou scăzut

Tulburări ale Cefalee Ameţeli Migrenă sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări de vedere Intoleranţă la lentilele de contact Tulburări cardiace Palpitaţii

Tulburări gastro- Durere abdominală, Dispepsie Meteorism, vărsături intestinale greaţă Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate Eritem nodos, urticarie Hirsutism, acnee ale ţesutului tranzitorii, prurit subcutanat Tulburări musculo- Crampe musculare scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale Sângerare Dureri şi sensibilitate Dismenoree, secreţii aparatului genital şi uterină/vaginală, crescută la nivelul sânilor vaginale anormale, sânului incluzând pete sindrom asemănător (sângerări neregulate celui premenstrual, care, de obicei, dispar pe mărirea sânilor parcursul tratamentului) Tulburări generale şi Edeme Fatigabilitate la nivelul locului de administrare Este listat cel mai adecvat termen MedDRA (versiunea 8.0) pentru a descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele sau condiţiile conexe nu sunt enumerate, dar ar trebui, de asemenea, să fie luate în considerare.

Risc de cancer de sân

• Este raportat un risc crescut cu până la 2 ori mai mare de a avea cancer de sân diagnosticat la femeile care utilizează terapie combinată estrogen-progestogen pe o perioadă de timp mai mare de 5 ani.
• Riscul crescut la femeile care utilizează estrogen în monoterapie este mai mic comparativ cu riscul observat la femeile care utilizează combinaţia estrogeni-progestative.
• Nivelul riscului depinde de durata utilizării (vezi punctul 4.4).
• Estimările riscului absolut bazate pe rezultatele celui mai mare studiu clinic randomizat, controlat cu placebo (WHI) şi ale celei mai ample metaanalize a studiilor epidemiologice prospectivesunt prezentate mai jos.

Cea mai amplă metaanaliză a studiilor epidemiologice prospective – Riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 5 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2)

Incidența la 1000 femei care nu au Cazuri suplimentare la Vârsta la inițierea utilizat niciodată TSH Risc relativ # 1000 de femei care au TSH (ani) într-o perioadă de 5 ani (50-utilizat TSH după5 ani 54 de ani)

TSH cu estrogen în monoterapie 50 13,3 1,2 2,7 TSH combinat estrogen-progestogen 50 13,3 1,6 8,0

Extrase din ratele iniţiale de incidență din Anglia în 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m2) Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului de sân diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va modifica, de asemenea, proporțional.

Riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 10 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2) Vârsta la inițierea TSH Incidenţa la 1000 de femei Risc relativ Cazuri suplimentare la (ani) care nu au 1000 de femei care au utilizat niciodată TSH într-o utilizat TSH după 10 ani perioadă de 10 ani (50-59 de ani)

TSH cu estrogen în monoterapie

50 26,6 1,3 7,1 TSH cu combinație estrogen-progestativ

50 26,6 1,8 20,8)

Extrase din ratele iniţiale de incidență din Anglia în 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m2) Notă: Deoarece incidenţa de fond a cancerului de sân diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va modifica, de asemenea, proporţional.

Risc de cancer endometrial

Femei aflate în perioada de postmenopauză care au uter Riscul de cancer endometrial este de aproximativ 5 la fiecare 1000 dintre femeile cu uter care nu utilizează TSH. La femeile cu uter, utilizarea de TSH doar cu estrogeni nu este recomandată, deoarece acesta creşte riscul de cancer endometrial (vezi punctul. 4.4).

În studiile epidemiologice, în funcţie de durata de utilizare a monoterapiei estrogenice şi de doza de estrogen administrată, creşterea riscului de cancer endometrial a variat între 5 şi 55 cazuri suplimentare diagnosticate la fiecare 1000 femei cu vârste cuprinse între 50 şi 65 de ani.

Adăugarea unui progestogen la monoterapia estrogenică pe durata a cel puţin 10 zile pe ciclu poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women Study, la utilizarea pe durata a cinci ani de TSH combinat (secvenţial sau continuu), s-a observat că TSH nu creşte riscul de cancer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer ovarian

Utilizarea de TSH estrogenic în monoterapie și sau TSH combinat estrogen-progestogen a fost asociată cu un risc ușor crescut de a avea cancer ovarian diagnosticat (vezi punctul 4.4).

În cadrul unei meta-analize realizate pe baza datelor preluate din 52 de studii epidemiologice a fost raportat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH în comparație cu femeile care nu au utilizat niciodată TSH (RR 1,43, IÎ 95% 1,31-1,56). La femei cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care au utilizat TSH timp de 5 ani, aceasta conduce la aproximativ un caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. La femei cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care nu utilizează TSH, aproximativ 2 femei din 2000 de non-utilizatoare vor fi diagnosticate cu cancer ovarian într-o perioadă de 5 ani.

Risc de tromboembolism venos

TSH este asociat cu un risc relativ crescut de 1,3 până la 3 ori de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), de exemplu tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mai probabilă în primul an de utilizare a TSH (vezi punctul 4.4). Sunt prezentate mai jos rezultatele studiilor WHI:

Studiile WHI – Riscul suplimentar de apariție a TEV pe o perioadă de 5 ani de utilizare Incidenţa la 1000 de femei în Cazuri suplimentare la braţul la care s-a administrat Coeficientul de risc și IÎ Interval de vârstă (ani) 1000 de utilizatoare de placebo pe o perioadă de 5 95% TSH ani Monoterapie estrogenică administrată pe cale orală4 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10) Terapie combinată estrogen-progestogen administrată pe cale orală 50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13)

• Studiu realizat la femei fără uter

Risc de boală arterială coronariană

Riscul de boală arterială coronariană este uşor crescut la utilizatoarele de TSH combinată estrogen-progestogen cu vârsta de peste 60 de ani (vezi punctul 4.4).

Risc de accident vascular cerebral ischemic

Utilizarea monoterapiei estrogenice şi a tratamentului combinat estrogen-progestogen este asociată cu un risc relativ crescut de până la 1,5 ori de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de TSH.

Acest risc relativ nu este dependent de vârstă sau de durata de utilizare, însă, deoarece riscul inițial este în mare măsură dependent de vârstă, riscul global de apariţie a accidentului vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte odată cu vârsta, vezi punctul 4.4.

Studiile WHI combinate – Risc suplimentar de apariție a accidentului vascular cerebral ischemicpentru o perioadă mai mare de 5 ani de utilizare Incidenţa la 1000 de femei Cazuri suplimentare la în braţul la care s-a Coeficientul de risc și IÎ Interval de vârstă (ani) 1000 de utilizatoare de administrat placebo pe o 95% TSH pe o perioadă de 5 ani perioadă de 5 ani 50-59 8 1,3 (1,1 1,6) 3 (1-5)

• nu s-a realizat nicio diferențiere între accidentul vascular cerebral ischemic și cel hemoragic.

Alte reacţii adverse au fost raportate asociate tratamentului combinat estrogen/progestogen:

• Afecţiuni ale veziculei biliare.
• Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: cloasma, eritem multiform, eritem nodos, purpură vasculară.
• Demenţă, probabil la vârsta de peste 65 de ani (vezi punctul 4.4).
• La femeile cu angioedem ereditar administrarea de estrogeni poate reduce sau exacerba simptomatologia (vezi punctul 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.