Actilyse 50 mg

Actilyse trebuie administrat cât mai curând posibil după manifestarea primelor simptome. Se recomandă aplicarea următoarelor scheme de tratament privind dozajul.

Infarctul miocardic acut

Doze

Tratament adjuvant: Se recomandă tratament adjuvant antitrombotic, conform ghidurilor terapeutice internaţionale pentru tratarea pacienţilor care au supradenivelare a segmentului ST în infarctul miocardic.

Mod de administrare Soluţia reconstituită trebuie administrată intravenos și este pentru utilizare imediată. Flacoanele de alteplază de 2 mg nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în această indicaţie. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Embolia pulmonară acută masivă

Tratament adjuvant: După tratamentul cu Actilyse trebuie iniţiat (sau reluat) tratamentul cu heparină dacă valorile aPTT (timpul de tromboplastină parţial activată) se situează la valori mai mici decât dublul limitei maxime normale. Doza ce urmează a fi perfuzată se va adapta pentru a menţine aPTT între 50 – 70 secunde (la valorile de 1,5 – 2,5 ori valoarea iniţială).

Mod de administrare Soluţia reconstituită trebuie administrată intravenos și este pentru utilizare imediată. Flacoanele de alteplază de 2 mg nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în această indicaţie. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Accident vascular ischemic acut Tratamentul trebuie efectuat şi urmărit numai de către un medic specialist neurolog şi cu experienţă, vezi pct. 4.3 şi 4.4.

Tratamentul cu Actilyse va fi iniţiat cât mai repede posibil, în decurs de 4,5 ore de la apariţia simptomatologiei (vezi pct. 4.4). După intervalul de 4,5 ore de la debutul simptomelor accidentului vascular cerebral, există un raport beneficiu-risc negativ asociat administrării Actilyse astfel încât nu ar trebui să fie administrat (vezi pct. 5.1).

Doze Doza totală recomandată este de 0,9 mg/kg alteplază (maximum 90 mg), începând cu administrarea intravenoasă în bolus a unei cantități de 10% din doza totală inițială, urmată imediat de administrarea cantității rămase sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute.

TABELUL DOZELOR PENTRU ACCIDENTUL VASCULAR ISCHEMIC ACUT Prin utilizarea concentrației standard recomandată de 1 mg/ml, volumul (ml) care trebuie administrat este egal cu valoarea dozei de administrare (mg) Greutate corporală Doza totală Doza administrată în Doza administrată în bolus perfuzie intravenoasă

(kg) (mg) (mg) (mg) 40 36.0 3.6 32.4 42 37.8 3.8 34.0 44 39.6 4.0 35.6 46 41.4 4.1 37.3 48 43.2 4.3 38.9 50 45.0 4.5 40.5 52 46.8 4.7 42.1 54 48.6 4.9 43.7 56 50.4 5.0 45.4

Tratament adjuvant: Siguranţa şi eficacitatea acestei scheme terapeutice, prin administrare concomitentă de heparină sau inhibitori ai agregării plachetare, cum ar fi acidul acetilsalicilic, pe parcursul primelor 24 ore de la manifestarea simptomelor nu a fost investigată suficient. De aceea, administrarea intravenoasă a heparinei sau a inhibitorilor ai agregării plachetare, cum ar fi acidul acetilsalicilic, va fi evitată în primele 24 ore după tratamentul cu Actilyse din cauza unui risc crescut de hemoragie. Dacă heparina este necesară pentru alte indicaţii (de exemplu prevenirea trombozei venoase profunde), doza nu va depaşi 10.000 UI pe zi, administrată subcutanat.

Mod de administrare Soluţia reconstituită trebuie imediat administrată intravenos și este pentru utilizare imediată. Flacoanele de alteplază de 2 mg nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în această indicaţie. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Copii şi adolescenţi

Există o experiență limitată a utilizării Actilyse la copii şi adolescenţi. Actilyse este contraindicat în tratamentul accidentului vascular ischemic acut la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3). Doza pentru adolescenții de 16-17 ani este aceeași cu doza pentru adulți (vezi pct. 4.4 pentru recomandări privind tehnicile imagistice ce trebuie utilizate).

Trasabilitate Pentru a îmbunătății trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea comercială și numărul lotului produsului administrat trebuie să fie clar înregistrate.

Concentrația de alteplază ar trebui să fie aleasă cu grijă și în conformitate cu utilizarea prevăzută. Flaconul de alteplază 2 mg nu este indicat pentru utilizare în infarct miocardic acut, embolie pulmonară acută masivă sau accident vascular cerebral ischemic (din cauza unui risc crescut de subdozaj). Pentru a fi utilizate în aceste indicații, sunt recomandate doar flacoanele de 10 mg, 20 mg sau 50 mg.

Tratamentul trombolitic/fibrinolitic necesită o monitorizare adecvată. Actilyse va fi administrat numai sub responsabilitatea şi supravegherea unor medici specializaţi şi cu experienţă în administrarea tratamentelor trombolitice şi dispunând de facilităţi de monitorizare a tratamentului. Se recomandă ca în cazul administrării Actilyse să fie disponibile echipament standard de resuscitare şi medicaţie, în toate circumstanţele.

Hipersensibilitate Reacţiile de hipersensibilitate mediate imunitar asociate administrării de Actilyse pot fi produse de substanţa activă alteplază sau oricare dintre excipienţi. După tratament nu a fost observată formarea susținută de anticorpi ai moleculelor de activator tisular de tip uman recombinant al plasminogenului. Nu există experiență sistematică privind readministrarea Actilyse. Există, de asemenea, un risc de reacții de hipersensibilitate mediate printr-un mecanism non-imunologic.

Angioedemul reprezintă cea mai frecventă reacție de hipersensibilitate raportată pentru Actilyse. Este posibil ca acest risc să fie mai mare în indicația accident vascular ischemic acut și/sau în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.5). Pacienții tratați pentru orice indicație autorizată trebuie să fie monitorizați pentru depistarea angioedemului pe durata perfuziei și timp de până la 24 de ore după perfuzie. Dacă apar reacții de hipersensibilitate severă (de exemplu, angioedem), perfuzia trebuie oprită şi trebuie început cu promptitudine tratamentul adecvat. Acesta poate include intubarea.

Hemoragii Cea mai frecventă reacție întâlnită pe parcursul tratamentului cu Actilyse este hemoragia. Utilizarea concomitentă a altor substanțe active care afectează coagularea sau funcția trombocitelor poate contribui la hemoragie. Pe măsură ce fibrina este lizată în timpul terapiei cu Actilyse, hemoragia poate apărea din locurile recente de puncție. Prin urmare, terapia trombolitică necesită atenție deosebită pentru toate locurile de sângerare posibile (inclusiv cele care urmează inserției cateterului, tăieturii arteriale și venoase și puncției acului). Utilizarea cateterelor rigide, injecțiilor intramusculare și manipularea neesențială a pacientului trebuie evitate pe durata tratamentului cu Actilyse. Dacă apare o hemoragie potențial periculoasă, în special hemoragie cerebrală, trebuie întreruptă terapia fibrinolitică și concomitent terapia cu heparină trebuie să înceteze imediat. Cu toate acestea, în general, nu este necesară înlocuirea factorilor de coagulare din cauza timpului de înjumătățire scurt și a efectului minim asupra factorilor de coagulare sistemici. Majoritatea pacienților care au sângerari pot fi trataţi prin întreruperea terapiei trombolitice și a terapiei anticoagulante, înlocuirea volumului și presiune aplicată

manual pe un vas saguin incompetent/care nu funcţionează normal. În cazul în care a fost administrat heparină în decurs de 4 ore de la debutul sângerării, trebuie luată în considerare administrarea de protamină. Este posibil ca utilizarea judicioasă a produselor care se administrează prin transfuzie să fie indicată numărului redus de pacienți care nu răspund la aceste măsuri conservatoare. Trebuie luate în considerare administrarea de transfuzii cu crioprecipitat, plasmă proaspătă congelată şi masă trombocitară, cu reevaluare clinică şi de laborator după fiecare administrare. La utilizarea perfuziei cu crioprecipitat sau fibrinogen se urmăreşte atingerea nivelului ţintă de fibrinogen de 1 g/l. Ca o ultimă alternativă sunt disponibile medicamentele antifibrinolotice.

Deoarece riscul unei hemoragii intracraniane este crescut la pacienţii vârstnici, evaluarea raportului risc/beneficiu trebuie făcută cu atenţie la aceşti pacienţi.

Ca în cazul tuturor tromboliticelor, utilizarea terapiei va fi evaluată cu atenţie pentru a pune în balanţă potenţialul risc de sângerare faţă de beneficiul aşteptat, în special la pacienţi care:

• au suferit traumatisme recente minore, cum ar fi biopsiile, puncţia vaselor importante, injecţii intramusculare recente, masajul cardiac în vederea resuscitării
• prezintă condiţii cu risc crescut de hemoragie care nu sunt menţionate la pct 4.3.

Pacienţi care beneficiază de tratament cu anticoagulante orale: Poate fi luată în considerare utilizarea de Actilyse atunci când doza sau intervalul de timp de la administrarea ultimei doze de anticoagulant care nu permite confirmarea eficacităţii reziduale a activităţii anticoagulante a produsului (produselor) anticoagulant(e), nu prezintă o relevanţă clinică a coagulării (de exemplu INR ≤ 1,3 pentru antagoniştii vitaminei K sau alt(e) test(e) relevant(e) pentru alte anticoagulante orale ce sunt la limita superioară normală).

Administrarea la copii şi adolescenţi Până acum, există doar o experienţă limitată privind utilizarea de Actilyse la copii şi adolescenţi. Atunci când Actilyse este luat în considerare pentru tratamentul accidentului vascular ischemic acut la adolescenți cu vârsta ≥ 16 ani atent selecționați, beneficiul terapeutic trebuie evaluat împotriva riscurilor cu atenție, în mod individual, și trebuie discutat cu pacientul și părintele/tutorele, după caz. Adolescenții cu vârsta ≥ 16 ani trebuie tratați conform instrucțiunilor din prospect aplicabile pentru populația adultă, utilizând tehnici de imagistică adecvate pentru a exclude imitarea accidentului vascular cerebral și pentru a confirma ocluzia arterială corespunzătoare deficitului neurologic (vezi pct. 5.1).

Pentru tratamentul infarctului miocardic acut şi emboliei pulmonare acute se aplică, suplimentar, următoarele atenţionări şi precauţii: Nu trebuie administrată o doză mai mare de 100 mg de alteplază, deoarece a fost asociată cu un risc crescut de sângerare intracraniană. De aceea, trebuie luate măsuri speciale pentru a asigura administrarea dozei de alteplază aşa cum a fost descrisă la pct. 4.2.

Evaluarea beneficiului terapeutic în raport cu riscul probabil, trebuie făcută cu o atenţie sporită, în special la pacienţii care au tensiune arterială sistolică >160 mm Hg (vezi pct. 4.3) și vârstă înaintată, factori care pot mări riscul de sângerări intracerebrale. De asemenea, beneficiul terapeutic este pozitiv pentru pacienții vârstnici, fiind necesară o evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu.

Antagonişti ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa: Asocierea cu antagonişti ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa creşte riscul de sângerare.

Atenționări și precauții suplimentare în cazul infarctului miocardic acut

Aritmii: Tromboliza coronariană poate rezulta în urma asocierii dintre aritmie și reperfuzie.

Aritmiile de reperfuzie pot conduce la stop cardiac, pot pune viața în pericol și pot necesita utilizarea de terapii antiaritmice convenționale.

Tromboembolism: Utilizarea tromboliticelor pot crește riscul apariției evenimentelor tromboembolice la pacienții care au trombi pe partea stângă a inimii, de exemplu stenoză mitrală sau fibrilație atrială.

În tratamentul AVC ischemic acut se aplică suplimentar următoarele atenţionări şi precauţii speciale:

Precauţii speciale pentru administrare: Tratamentul trebuie efectuat numai sub responsabilitatea unui medic specializat şi cu experienţă în domeniul terapiei neurologice. Pentru verificarea indicaţiei tratamentului, pot fi luate în considerare măsuri de diagnostic la distanţă, după caz (a se vedea secțiunea 4.1).

Atenţionări/condiţii speciale care scad raportul beneficiu/risc terapeutic: Hemoragia intracerebrală reprezintă reacția adversă majoră întâlnită pe durata tratamentului AVC ischemic acut (până la 15% dintre pacienții fără nicio creștere a mortalității și fără o creștere semnificativă a mortalității și a dizabilității severe combinate, de exemplu modificarea valorilor scalei Rankin [mRS] la 5 și 6). În comparaţie cu alte indicaţii, pacienţii cu AVC ischemic acut trataţi cu Actilyse prezintă un risc semnificativ crescut de hemoragie intracraniană, dat fiind faptul că sângerarea are loc în mod predominant în zonele de infarct. Aceasta se aplică în special în următoarele cazuri:

• toate situaţiile enumerate la pct. 4.3 şi, în general, toate situaţiile care implică un risc crescut de hemoragie
• cu cât timpul de tratament de la debutul simptomelor de accident vascular cerebral crește, cu atât beneficiul clinic net scade. De aceea, administrarea de Actilyse nu trebuie amânată.
• pacienţii trataţi anterior cu acid acetilsalicilic (AAS) pot prezenta un risc crescut de hemoragie intracerebrală, în special dacă tratamentul cu Actilyse este administrat cu întârziere.
• În comparație cu pacienții mai tineri, pacienții de vârstă înaintată (peste 80 de ani) pot avea o evoluție oarecum mai puțin favorabilă, independent de tratament. De asemenea, aceștia sunt mai susceptibili de a avea accidente vasculare mai severe care sunt asociate cu un risc absolut mai mare de hemoragie intracerebrală atunci când sunt trombolizate, în comparație cu accidentele vasculare mai ușoare trombolizate, sau cu pacienții care nu sunt trombolizați. Deși datele disponibile indică faptul că beneficiul net al Actilyse la pacienții cu vârsta peste 80 de ani este mai mic în comparație cu pacienții mai tineri, Actilyse poate fi utilizat la pacienții cu vârsta peste 80 de ani, pe bază individuală de beneficiu-risc (vezi pct. 5.1). Pacienții de vârstă avansată trebuie selectați foarte atent, luând în considerare atât starea generală de sănătate, cât și starea neurologică.
• Beneficiul terapeutic este redus la pacienții care au prezentat anterior un accident vascular cerebral (vezi și pct. 4.3) sau la cei cu diabet zaharat necontrolat, de aceea raportul beneficiu/risc este considerat mai puțin favorabil, dar totuși pozitiv la acești pacienți.
• La pacienții cu accident vascular cerebral foarte ușor, riscurile depășesc beneficiul așteptat (vezi pct. 4.3).
• Pacienții cu accident vascular cerebral foarte sever prezintă un risc mai mare de hemoragie intracerebrală și deces și nu trebuie tratați (vezi pct. 4.3).
• Pacienții cu infarct extins prezintă un risc mai mare de evoluție nefavorabilă, inclusiv hemoragie severă și deces. La acești pacienți, raportul beneficiu/risc va fi analizat cu atenție.
• La pacienții cu accident vascular cerebral, probabilitatea de a obține rezultate favorabile scade odată cu întârzierea administrării Actilyse de la debutul simptomelor, cu creșterea vârstei, cu creșterea severității accidentului vascular cerebral și cu nivelul crescut al glucozei la internare, în timp ce probabilitatea de dizabilitate severă și deces sau hemoragii intracraniene simptomatice crește, independent de tratament.

Tratamentul nu trebuie inițiat mai târziu de 4,5 ore după apariția simptomelor, deoarece raportul nefavorabil beneficiu/risc este bazat în principal pe următoarele aspecte:

• efectele positive ale tratamentului scad în timp
• creșterea ratei mortalității în rândul pacienților tratați anterior cu AAS
• creșterea riscului de hemoragie simptomatică

Monitorizarea tensiunii arteriale Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale în timpul administrării tratamentului şi în următoarele 24 ore; se recomandă terapie antihipertensivă intravenoasă dacă TA sistolică > 180 mm Hg sau TA diastolică > 105 mmHg.

Alte atenţionări speciale: Reperfuzarea zonei ischemice poate induce edem cerebral în zona de infarct. Datorită unui risc hemoragic crescut, tratamentul cu antiagregante plachetare nu se va iniţia în primele 24 de ore după tromboliza cu alteplază.

Cea mai frecventă reacţie adversă asociată cu administrarea produsului Actilyse este sângerarea, care are ca rezultat o scădere a valorilor hematocritului şi/sau ale hemoglobinei.

Cu excepţia hemoragiei intracerebrale ca reacţie adversă în indicaţia de tratament pentru AVC, precum şi pentru aritmiile de reperfuzie pentru indicaţia de tratament pentru infarct miocardic acut, nu există nici un fel de motiv medical pentru a considera că aspectele calitative şi cantitative ale reacţiilor adverse ale Actilyse în indicaţiile de tratament pentru embolie pulmonară acută masivă şi accident vascular ischemic acut sunt diferite faţă de cele din indicaţia de tratament pentru infarct miocardic acut.

Tabelul 1 Reacţii adverse în infarct miocardic acut, embolie pulmonară acută masivă şi accident vascular ischemic acut

Clasificare conform Reacţie adversă convenţiei MedDRA

Hemoragie foarte frecvente hemoragia intracerebrală reprezintă reacţia adversă majoră în tratamentul accidentului vascular ischemic acut

toate hemoragiile inclusiv cele din acest tabel, de exemplu ICH şi non-ICH frecvente hemoragie intracerebrală (cum ar fi hemoragie cerebrală, hematom cerebral, accident vascular hemoragic, accident vascular cerebral transformat în accident hemoragic, hematom intracranian, hemoragie subarahnoidiană) în tratamentul infarctului miocardic acut şi al emboliei pulmonare acute masive

hemoragie faringiană

hemoragie gastro-intestinală (de exemplu hemoragie gastrică, ulcer gastric hemoragic, hemoragie rectală, hematemeză, melenă, hemoragie bucală, sângerări gingivale)

echimoze

hemoragie uro-genitală (de exemplu hematurie, hemoragia tractului urinar)

sângerări la locul de administrare (hemoragie cauzată de puncţii, hematom la locul de inserare a cateterului, hemoragie la locul de inserare al cateterului) mai puţin frecvente hemoragie pulmonară (de exemplu hemoptizie, hemotorax, hemoragie a tractului respirator)

epistaxis

hemoragie la nivelul urechii

rare hemoragie oculară

hemoragie pericardică

hemoragie retroperitoneală (de exemplu hematom retroperitoneal) cu frecvenţă sângerări ale organelor parenchimatoase (de exemplu hemoragie hepatică) necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar rare reacții de hipersensibilitate (de exemplu erupţii tranzitorii cutanate, urticarie, bronhospasm, angioedem, hipotensiune, şoc) foarte rare reacţii anafilactice grave

Tulburări ale sistemului nervos foarte rare evenimente legate de sistemul nervos (de exemplu atacuri de epilepsie, convulsii, afazie, tulburări de vorbire, delir, sidrom cerebral acut, agitaţie, confuzie, depresie, psihoză), deseori asociate cu evenimente cerebrovasculare ischemice sau hemoragice

Tulburări cardiace foarte frecvente ischemie recurentă/angină pectorală, hipotensiune şi insuficienţă cardiacă/edem pulmonar frecvente şoc cardiogen, stop cardiac şi infarct repetat mai puţin frecvente aritmii de reperfuzie (de exemplu aritmie, extrasistole, bloc atrio-ventricular de gradul I până la complet, fibrilaţie atrială/palpitaţii, bradicardie, tahicardie, aritmie ventriculară, tahicardie ventriculară/fibrilaţie, disocieri electromecanice [DEM])

regurgitare mitrală, embolie pulmonară, alte embolii sistemice/embolism cerebral, defect al septului ventricular

Tulburări vasculare rare embolie ce poate conduce la consecinţe corespunzătoare în organele afectate

Tulburări gastro-intestinale rare greaţă cu frecvenţă vărsături necunoscută

Investigaţii diagnostice mai puţin frecvente scăderea tensiunii arteriale cu frecvenţă creşterea temperaturii corporale necunoscută

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate cu frecvenţă embolie grasă (embolie cu cristale de colesterol), care poate conduce la consecinţe necunoscută corespunzătoare în organele afectate

Proceduri medicale şi chirurgicale cu frecvenţă transfuzie de sânge (necesitate) necunoscută

• Vezi pct. 4.4 și 4.5

Tulburări cardiace Ca şi în cazul altor agenţi trombolitici, evenimente descrise mai sus au fost raportate ca sechele ale infarctului miocardic şi/sau administrării de trombolitice. Aceste evenimente cardiace pot pune în pericol viaţa pacientului și pot cauza moartea.

Frecvenţă de calcul Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei după punerea pe piaţă. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât “rare“, dar ar putea fi mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă a medicamentului nu apare în baza de date a studiului clinic de 8299 pacienţi.

S-au raportat deces şi invaliditate permanentă la pacienţii care au suferit un accident vascular cerebral (inclusiv sângerare intracraniană) şi alte episoade grave de sângerare.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro