Twilev 5 mg/5 mg

Doze

Doza recomandată este de un comprimat pe zi în doză unică, de preferat la aceeași oră a zilei. Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru terapia inițială. Dacă se impune modificarea posologiei, ajustarea dozei trebuie efectuată cu componentele individuale.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Având în vedere experiența limitată la pacienții cu vârsta peste 75 ani, trebuie avută grijă, iar acești pacienți trebuie monitorizați cu atenţie.

Pacienți cu insuficiență renală Doza zilnică la pacienții cu insuficiență renală trebuie stabilită în funcție de clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2):

• în cazul în care creatinina este ≥ 60 ml/min., doza maximă zilnică de Twilev este de 10 mg/5 mg;
• în cazul în care creatinina este între 10-60 ml/min, doza maximă zilnică de Twilev este de 5 mg/5 mg;
• la pacienții hipertensivi hemodializați: ramipril este ușor dializabil, iar doza maximă zilnică de Twilev este de 5 mg/5 mg. Medicamentul trebuie administrat după câteva ore de la efectuarea hemodializei.

Insuficiență hepatică Twilev este contraindicat la pacienții cu insuficienţă hepatică sau funcție hepatică afectată (vezi pct. 4.3 și 4.4)

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Twilev la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile. Prin urmare, administrarea la copii și adolescenți nu este recomandată.

Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente.

Atenţionările și precauțiile speciale privind fiecare componentă individuală, enumerate mai jos, se aplică și combinației fixe Twilev.

Nebivolol

Anestezie Prelungirea acţiunii beta-blocante scade riscul de apariţie a aritmiilor în timpul fazei de inducţie și de intubație. Dacă acţiunea beta-blocantă urmează să fie întreruptă în timpul pregătirilor preoperatorii, administrarea antagonistului beta-adrenergic trebuie întreruptă cu cel puțin 24 ore înainte. Se recomandă supravegherea atentă la administrarea anumitor anestezice care provoacă deprimare miocardică. Pacientul poate fi protejat împotriva reacțiilor vagale prin administrarea intravenoasă de atropină.

Afecțiuni cardiovasculare În general, antagoniștii beta-adrenergici nu trebuie utilizați la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă (ICC) netratată, cu excepţia cazului în care afecţiunea a fost stabilizată. La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt treptat, de exemplu, de-a lungul a 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, terapia de substituție trebuie iniţiată simultan pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale. Antagoniștii beta-adrenergici pot induce bradicardie: în cazul în care pulsul scade sub 50-55 bpm în repaus și/sau pacientul prezintă simptome care sunt sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redusă. Antagoniștii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu precauție la pacienții cu:

• tulburări circulatorii periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicație intermitentă), deoarece poate apărea o agravare a acestor tulburări;
• bloc atrioventricular de grad I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor asupra timpului de conducție;
• angină Prinzmetal, datorită vasoconstricției coronariene mediate de lipsa blocării receptorilor alfa: antagoniștii beta-adrenergici pot crește numărul și durata crizelor de angină pectorală. În general, asocierea de nebivolol cu antagoniști ai canalelor de calciu de tip verapamil și diltiazem, cu medicamente antiaritmice de clasa I și cu medicamente antihipertensive cu acțiune asupra sistemului nervos central nu este recomandată. Pentru detalii, consultați pct. 4.5.

Afecțiuni metabolice/endocrine Nebivolol nu influenţează nivelul glicemiei la pacienții diabetici. Cu toate acestea, se recomandă prudență la pacienții diabetici, deoarece nebivolol poate masca anumite simptome de hipoglicemie (tahicardie, palpitații). Beta-blocantele pot crește și mai mult riscul de hipoglicemie severă, atunci când sunt utilizate concomitent cu sulfoniluree. Pacienții diabetici trebuie sfătuiți să monitorizeze cu atenţie nivelul glicemiei (vezi pct. 4.5). Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele de tahicardie în hipotiroidism. Întreruperea bruscă a tratamentului poate intensifica simptomele.

Afecțiuni respiratorii La pacienții cu boli pulmonare obstructive cronice, antagoniștii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu precauție, deoarece constricția căilor respiratorii se poate agrava.

Alte afecțiuni Pacienții cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagoniștii beta-adrenergici numai după o evaluare atentă. Antagoniștii beta-adrenergici pot crește sensibilitatea la alergeni și severitatea reacțiilor anafilactice.

Ramipril

Grupe speciale de pacienți Sarcină Inhibitorii ECA, cum este ramipril sau antagoniștii receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie iniţiaţi în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitori ECA/ARA II este considerată esențială, pacientelor care intenționează să rămână gravide trebuie să li se prescrie tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranță stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. Atunci când este constatată prezenţa unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ECA/ARA II trebuie oprit imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 și 4.6).Pacienți cu risc deosebit de hipotensiune arterială

• Pacienți cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron Pacienții cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere acută pronunțată a tensiunii arteriale și de deteriorare a funcției renale din cauza inhibării ECA, în special dacă este utilizat pentru prima dată un inhibitor ECA sau un diuretic concomitent sau la prima creștere a dozei.

Activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron trebuie anticipată și este necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

• pacienți cu hipertensiune arterială severă
• pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă decompensată
• pacienți cu obstrucție hemodinamică semnificativă a tractului de umplere sau de ejecție a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză a valvei aortice sau mitrale)
• pacienți cu stenoză unilaterală de arteră renală cu al doilea rinichi funcțional
• pacienți cu hipovolemie sau depleție de sare, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienți trataţi cu diuretice)
• pacienți cu ciroză hepatică și/sau ascită
• pacienți supuși unei intervenții chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu agenți care determină hipotensiune arterială. În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înainte de a iniția tratamentul (cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență cardiacă, măsurile corective trebuie atent evaluate pentru a se evita riscul de supraîncărcare volemică).• Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA, de blocanți ai receptorilor angiotensinei II sau de aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, de hiperpotasemie și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA, de blocanți ai receptorilor angiotensinei II sau de aliskiren nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui specialist și sub monitorizarea frecventă și atentă a funcției renale, a valorilor electroliților și a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
• Insuficiență cardiacă tranzitorie sau persistentă post-IM
• Pacienți cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută

Etapa inițială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.

Intervenții chirurgicale Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramipril, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenția chirurgicală.

Monitorizarea funcției renale Funcția renală trebuie evaluată înainte și pe durata tratamentului. La pacienții cu insuficiență renală trebuie o monitorizarea atentă (vezi pct. 4.2). Există riscul de afectare a funcției renale, în special la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau după transplant renal.

Angioedem A fost raportat angioedem la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8). Riscul de angioedem (de exemplu, inflamarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără afectarea funcției respiratorii) poate să crească la pacienții care primesc concomitent medicamente care pot provoca angioedem, cum sunt inhibitorii mTOR (mammalian target of rapamicin) (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptină sau inhibitori ai neprilizinei (NEP) (cum este racecadotril). Asocierea de ramipril cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.5).

În caz de angioedem, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt. Tratamentul de urgență trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ținut sub observație timp de cel puțin 12 până la 24 ore și externat după dispariția completă a simptomelor.

A fost raportat angioedem intestinal la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greață sau vărsături).

Reacții anafilactice în timpul desensibilizării Tratamentul cu inhibitorii ai ECA crește probabilitatea și severitatea reacțiilor anafilactice sau anafilactoide la veninul de insecte şi alţi alergeni. Înainte de desensibilizare, trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a administrării de Twilev.

Monitorizarea electroliților: hiperpotasemie A fost observată hiperpotasemie la unii pacienți tratați cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril. Pacienții cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta> 70 ani, diabet zaharat necontrolat sau primesc săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu și alte substanțe active care cresc concentrația plasmatică de potasiu sau se află în situații cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoza metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a concentrației plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea electroliților: hiponatremie Sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) și hiponatremia consecutivă au fost observate la unii pacienți tratați cu ramipril. Se recomandă monitorizarea în mod regulat a nivelului de sodiu seric la pacienții vârstnici și la alți pacienți cu risc de hiponatremie.

Neutropenie/agranulocitoză Au fost observate rar neutropenie/agranulocitoză, precum și trombocitopenie și anemie, iar mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Se recomandă monitorizarea mai frecventă în etapa inițială a tratamentului și la pacienții cu funcţie renală afectată, la cei cu boli de colagen concomitente (de exemplu, lupus eritematos sau sclerodermie) și la toți pacienții tratați cu alte medicamente care pot provoca modificări ale compoziţiei sanguine (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Diferențe etnice Inhibitorii ECA determină o incidență mai mare a angioedemului la pacienții ce aparţin rasei negre comparativ cu celelalte rase. Ca alți inhibitori ai ECA, ramipril poate fi mai puțin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele ce aparţin rasei negre comparativ cu ceilalți pacienți, posibil din cauza prevalenței mai mari a hipertensiunii arteriale cu nivel scăzut de renină la populația hipertensivă ce aparţine rasei negre. Tuse A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă și dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferențial al tusei.

Excipienți Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse generate de componentele individuale nebivolol și ramipril constatate în studii clinice, studii de siguranță post-autorizare și în raportări spontane sunt rezumate în tabelul de mai jos.

Tabelul 1: Prezentare generală a reacțiilor adverse ale componentelor individuale din Twilev

Scădere a numărului de hematii – Rare Scădere a numărului de leucocite (inclusiv neutropenie sau – Rare agranulocitoză) Tulburări Eozinofilie Mai puțin hematologice și frecvente limfatice Scădere a numărului de trombocite – Rare Insuficiență medulară Cu frecvenţă – necunoscută Pancitopenie Cu frecvenţă – necunoscută Anemie hemolitică Cu frecvenţă – necunoscută Cu frecvenţă Anticorpi antinucleari crescuți – necunoscută Tulburări ale Hipersensibilitate la medicamente, sistemului imunitar Cu frecvenţă Cu frecvenţă inclusiv reacții anafilactice sau necunoscută necunoscută anafilactoide Tulburări ale Sindromul secreției inadecvate de Cu frecvenţă – sistemului endocrin hormon antidiuretic (SIADH) necunoscută Creștere a nivelului de potasiu din

• Frecvente sânge Tulburări metabolice Scădere a nivelului de sodiu din Cu frecvenţă – și de nutriție sânge necunoscută
• Mai puțin Apetit scăzut frecvente Depresie Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente Coșmaruri Mai puțin frecvente – Anxietate – Mai puțin Tulburări psihice frecvente Nervozitate – Mai puțin frecvente Nelinişte – Mai puțin frecvente

Eritem facial – Mai puțin frecvente Stenoză vasculară – Rare Hipoperfuzie – Rare Vasculită – Rare Fenomen Raynaud – Cu frecvenţă necunoscută Bronhospasm inclusiv agravare a Mai puțin Mai puțin astmului bronşic frecvente frecvente Tuse – Frecvente Tulburări respiratorii, Dispnee Frecvente Frecvente toracice și Bronșită – Frecvente mediastinale Sinuzită – Frecvente Congestie nazală – Mai puțin frecvente Inflamație gastro-intestinală – Frecvente Disconfort abdominal – Frecvente Constipație Mai puțin Frecvente frecvente Diaree Frecvente Frecvente Dispepsie Mai puțin Frecvente frecvente Flatulență Mai puțin – frecvente Greață Frecvente Frecvente Mai puțin Vărsături Frecvente frecvente Pancreatită (în mod excepțional, au Tulburări gastro-fost raportate cazuri cu evoluţie Mai puțin intestinale – letală în urma administrării frecvente inhibitorilor ECA)

• Mai puțin Creştere a enzimelor pancreatice frecvente Angioedem la nivelul intestinului – Mai puțin subțire frecvente Durere abdominală superioară, – Mai puțin inclusiv gastrită frecvente
• Mai puțin Xerostomie frecvente Glosită – Rare
• Cu frecvenţă Stomatită aftoasă necunoscută Creştere a enzimelor hepatice și/sau – Mai puțin bilirubinei conjugate frecvente Icter colestatic – Rare Tulburări Leziuni hepatocelulare – Rare hepatobiliare Insuficiență hepatică acută – Cu frecvenţă necunoscută Hepatită colestatică sau citolitică – Cu frecvenţă (rezultatul letal a fost foarte rar) necunoscută Cu frecvenţă Mai puțin Afecțiuni cutanate și Angioedem necunoscută frecvente ale țesutului Prurit Mai puțin subcutanat Mai puțin frecvente frecvente

• Mai puțin țesutului conjunctiv Artralgie frecvente Insuficiență renală, inclusiv – Mai puțin insuficiență renală acută frecvente Creștere a volumului de urină – Mai puțin eliminat frecvente Tulburări renale și ale Agravare a proteinuriei preexistente – Mai puțin căilor urinare frecvente
• Mai puțin Creştere a uremiei frecvente Creştere a creatininemiei – Mai puțin frecvente Disfuncție erectilă Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente Tulburări ale aparatului Libido scăzut – Mai puțin genital și sânilor frecvente Ginecomastie – Cu frecvenţă necunoscută Durere toracică – Frecvente Fatigabilitate Frecvente Frecvente Tulburări generale și la Pirexie – Mai puțin nivelul locului de frecvente administrare Astenie – Rare Edem Frecvente –

De asemenea, au fost raportate și următoarele reacții adverse la unii antagoniști beta-adrenergici: halucinații, psihoze, stare de confuzie, extremități reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie și toxicitate oculo-muco-cutanată de tip practolol.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest fapt permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro