Lenalidomida Terapia 10 mg

Tratamentul cu Lenalidomidă Terapia trebuie supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor anti-tumorale.

Pentru toate indicațiile descrise mai jos:

• Doza este modificată pe baza constatărilor clinice și de laborator (vezi pct. 4.4).
• Ajustările dozei, în timpul tratamentului și la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru a gestiona trombocitopenia și neutropenia de gradul 3 sau 4 sau alte toxicități de gradul 3 sau 4 considerate a avea legătură cu lenalidomida.
• În caz de neutropenie, trebuie luată în considerare utilizarea factorilor de creștere în gestionarea terapeutică a pacientului.
• Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la doza omisă, pacientul poate lua doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la doza omisă sau care nu a fost luată la ora obișnuită, pacientul nu trebuie să ia doza, ci trebuie să ia doza următoare la ora obișnuită din ziua următoare.

Doze Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)

• Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg o dată pe zi pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetate de 28 de zile. Pacienții pot continua tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă până la progresia bolii sau intoleranță.

• Trombocitopenie Atunci când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la ziua 15 a unui ciclu, administrarea dozelor de lenalidomidă va fi întreruptă cel puțin pentru restul ciclului actual de 28 de zile.

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Atunci când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade prima dată la < 0,5 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 1 x 109/l atunci când neutropenia este singuraReluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, toxicitate observată la doza inițială Revine la ≥ 0,5 x 10 /l atunci când se observă alte toxicitățiReluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, hematologice dependente de doză, în afară de neutropenie la nivelul de doză -1

Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 0,5 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la nivelul de doză imediat inferior. a La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) și se va menține nivelul dozei de lenalidomidă.

Pentru toxicitatea hematologică, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la nivelul de doză imediat superior (până la doza inițială) odată cu îmbunătățirea funcției medulare (fără toxicitate hematologică pentru cel puțin 2 cicluri consecutive: NAN ≥1,5 x 109/l cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l, la începutul unui ciclu nou).

• Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, urmată de lenalidomidă și dexametaxonă până la progresia bolii, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie începută dacă NAN este < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l.

Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile, în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomibul trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 suprafață corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Pentru informații suplimentare cu privire la doză, schema de administrare și ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial).

Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

•Etapele de reducere a dozei Lenalidomidăa

• Trombocitopenie Atunci când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă la nivelul de doză -1 o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 50 x 109/l. Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la nivelul de doză imediat inferior

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Atunci când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade prima dată la < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 1 x 109/l atunci când neutropenia este singuraReluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, toxicitate observată la doza inițială Revine la ≥ 0,5 x 109/l atunci când se observă alte toxicități Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, hematologice dependente de doză, în afară de neutropenie la nivelul de doză -1

Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 0,5 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la nivelul de doză imediat inferior. a La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) și se va menține nivelul dozei de lenalidomidă.

• Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de tratament de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă NAN este < 1,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile, pentru cel mult 9 cicluri, melfalan 0,18 mg/kg, pe cale orală, în zilele 1 și 4 ale ciclurilor repetate de 28 de zile, prednison 2 mg/kg, pe cale orală, în zilele 1 și 4 ale ciclurilor repetate de 28 de zile. Pacienții care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza terapia asociată din cauza intoleranței sunt tratați cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile, până la progresia bolii.

• Trombocitopenie Atunci când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade prima dată la <25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥25 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă și melfalan la nivelul de doză -1 Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥30 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la nivelul de doză imediat inferior (nivelul de doză -2 sau -3).

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Atunci când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade prima dată la <0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥0,5 x 10 /l atunci când neutropenia este Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe singura toxicitate observată zi, la doza inițială Revine la ≥ 0,5 x 10 /l atunci când se observă alte Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe toxicități hematologice dependente de doză, în afară de zi, la nivelul de doză -1 neutropenie Pentru fiecare scădere ulterioară sub <0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 0,5 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la nivelul de doză imediat inferior. a La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) și se va menține nivelul dozei de lenalidomidă.

• Tratament de întreținere cu lenalidomidă la pacienții care au efectuat transplant autolog de celule stem (TACS) Tratamentul de întreținere cu lenalidomidă trebuie început după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienții care nu prezintă dovezi de progresie. Administrarea de lenalidomidă nu trebuie începută dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

• Trombocitopenie

Atunci când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 30 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă la nivelul de doză -1 o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 30 x 109/l. Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la nivelul de doză imediat inferior

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Atunci când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade la < 0,5 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 0,5 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă la nivelul de doză -1 o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 0,5 x 10 /l Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la nivelul de doză imediat inferior.

a La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) și se va menține nivelul dozei de lenalidomidă.

Mielom multiplu cu cel puțin un tratament anterior Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă NAN <1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, în funcție de infiltrarea celulelor plasmatice în măduva osoasă, numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 și 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, pentru primele 4 cicluri de terapie, și apoi de 40 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 4 din fiecare 28 de zile. Medicii curanți trebuie să evalueze cu atenție doza de dexametazonă utilizată, luând în considerare statusul bolii și starea pacientului.

• Etapele de reducere a dozei Doză inițială 25 mg Nivel de doză -1 15 mg Nivel de doză -2 10 mg Nivel de doză -3 5 mg
• Trombocitopenie Atunci când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată

Scade prima dată la < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 30 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă la nivelul de doză -1 Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 30 x 10 /l Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la nivelul de doză imediat inferior (nivelul de doză -2 sau -3). Nu administrați doze sub 5 mg o dată pe zi.

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

Atunci când NAN Acțiune terapeutică recomandatăa Scade prima dată la < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 0,5 x 109/l atunci când neutropenia este Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe singura toxicitate observată zi, la doza inițială Revine la ≥ 0,5 x 109/l atunci când se observă alte Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe toxicități hematologice dependente de doză, în afară de zi, la nivelul de doză -1 neutropenie Pentru fiecare scădere ulterioară sub <0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 0,5 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la nivelul de doză imediat inferior (nivelul de doză -1, -2 sau -3). Nu administrați doze sub 5 mg o dată pe zi. a La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) și se va menține nivelul dozei de lenalidomidă.

Sindroame mielodisplazice (SMD) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109 /l și/sau numărul de trombocite < 25 x 109/l.

• Trombocitopenie Atunci când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la < 25x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 25 x 10 9 /l – < 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de doză (nivel de doză -1, – 2 sau -3) în cel puțin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau când numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l în orice moment

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Atunci când NAN Acțiune terapeutică recomandată ª Scade la valori < 0,5 x 10 /l în orice moment Revine la valori ≥ 25 x 10 /l – < 50 x 10 /l9 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă în cel puțin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau când Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l inferior de doză (nivel de doză -1, – 2 sau -3)

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Atunci când NAN Acțiune terapeutică recomandată ª Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Reluarea administrării de lenalidomidă la nivelul de doză imediat inferior (nivel de doză -1, -2 sau -3) Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

Încetarea administrării lenalidomidei Pacienții care nu prezintă cel puțin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puțin 50% a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creștere de 1 g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

Limfom cu celule de manta Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

• Trombocitopenie Atunci când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel Revine la ≥ 60 x 109/l puțin la fiecare 7 zile Reluarea administrării de lenalidomidă la următorul nivel inferior de doză (nivel de doză -1) Pentru fiecare scădere ulterioară sub 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Revine la ≥ 60 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă la următorul nivel inferior de doză (nivel de doză -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de doză -5

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Atunci când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade la < 1 x 10 /l timp de cel puțin 7 zile sau Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și Scade la < 1 x 109/l cu febră asociată (temperatură efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile corporală ≥ 38,5°C) sau Scade la < 0,5 x 109/l Revine la ≥ 1 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă la următorul nivel inferior de doză (nivel de doză -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la sub 1 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă timp de cel puțin 7 zile sau scădere la < 1 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la < 0,5 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă la următorul Revine la ≥ 1 x 10 /l nivel inferior de doză (nivel de doză -2, -3, -4, -5). Nu se administrează doze sub nivelul de doză -5

Limfom folicular (LF) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă NAN este <1 x 109/l și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l., cu excepția cazului când această situație este secundată infiltrării limfomului la nivelul măduvei osoase. Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 20 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile, pentru 12 cicluri de tratament. Doza inițială recomandată de rituximab este de 375 mg/m2, administrată intravenos (i.v.) în fiecare săptămână pe parcursul Ciclului 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile, pentru ciclurile 2 până la 5.

Pentru ajutăsrile dozelor de rituximab din cauza toxicității, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

• Trombocitopenie Atunci când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete cel puțin o dată la 7 zile

Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea administrării la nivelul de doză imediat inferior (nivel de doză -1) Pentru fiecare scădere ulterioară Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sub 50 x 109/l efectuarea hemoleucogramei complete cel puțin o dată la 7 zile

Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă la nivelul de doză imediat inferior (nivelul de doză -2; -3). Nu administrați doze sub nivelul de doză -3.

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Atunci când NAN Acțiune terapeutică recomandată ª Scade la <1,0 x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și Scade la <1,0 x 109/l cu febră asociată efectuarea hemoleucogramei complete cel (temperatură puțin o dată la 7 zile corporală ≥38,5°C) sau Scade la <0,5 x 109/l

Revine la ≥1,0 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă la nivelul de doză imediat inferior (nivel de doză -1) Pentru fiecare scădere ulterioară sub 1,0 x 10 /l timp de Întreruperea tratamentului cu cel puțin 7 zile sau scădere la <1,0 x 109/l cu febră lenalidomidă și efectuarea asociată (temperatură corporală ≥38,5°C) sau scădere la hemoleucogramei complete cel puțin o <0,5 x 109/l dată la 7 zile

Revine la ≥1,0 x 109/l Reluarea administrării de lenalidomidă la nivelul de doză imediat inferior (nivelul de doză -2; -3). Nu administrați doze sub ª La latitudinea medicului, dacă neutropenia este nivelul de doză -3 singura toxicitate la orice nivel de doză, se va adăuga G-CSF

Limfom cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular (LF) Sindrom de liză tumorală (SLT) Tuturor pacienților trebuie să li se administreze profilaxie pentru SLT (alopurinol, rasburicază sau echivalent, conform ghidurilor instituționale) și trebuie să fie bine hidratați (pe cale orală) în timpul primei săptămâni a primului ciclu sau pentru o perioadă mai lungă de timp, dacă este indicat din punct de vedere clinic. Pentru monitorizarea SLT, pacienților trebuie să li se recolteze săptămânal sânge pentru bateria de teste de biochimie în timpul primului ciclu și după cum este indicat din punct de vedere clinic. Lenalidomida poate fi continuată (doză de întreținere) la pacienții cu SLT de laborator sau SLT clinic de gradul 1, ori la latitudinea medicului, se poate reduce doza cu un nivel și se poate continua lenalidomida. Trebuie să se pună la dispoziție hidratare intravenoasă puternică și tratament medical corespunzător, conform standardului de îngrijire local, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Tratamentul cu rasburicază poate fi necesar pentru a reduce hiperuricemia. Spitalizarea pacientului se va face la latitudinea medicului. La pacienții cu SLT clinic de gradul 2 până la 4, se va întrerupe administrarea de lenalidomidă și se va recolta sânge pentru bateria de teste de biochimie săptămânal sau după cum este indicat din punct de vedere clinic. Trebuie să se pună la dispoziție hidratare intravenoasă puternică și tratament medical corespunzător, conform standardului de îngrijire local, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Tratamentul cu rasburicază și spitalizarea se vor face la latitudinea medicului. Când SLT este rezolvat la gradul 0, se va relua administrarea de lenalidomidă la nivelul de doză imediat inferior, la latitudinea medicului (vezi pct. 4.4).

Reacție de exacerbare tumorală La latitudinea medicului, lenalidomida poate fi continuată la pacienții cu reacție de exacerbare tumorală (RET) de gradul 1 sau 2, fără întreruperi sau modificări. La latitudinea medicului, se poate administra tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu administrare pe durată limitată și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu RET de gradul 3 sau 4, se va întrerupe tratamentul cu lenalidomidă și se va începe terapia cu AINS, cortiscosteroizi și/sau analgezice narcotice. Când RET se rezolvă la ≤ gradul 1, se va relua administrarea de lenalidomidă la același nivel de doză pentru restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru gestionarea simptomelor conform ghidurilor de tratament pentru RET de gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicaţiile terapeutice Pentru alte toxicități de gradul 3 sau 4 considerate a avea legătură cu lenalidomida, tratamentul trebuie oprit și reluat numai la nivelul de doză imediat inferior și numai atunci când toxicitatea s-a rezolvat la < gradul 2, la latitudinea medicului.

În caz de erupție cutanată tranzitorie de gradul 2 sau 3, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea administrării de lenalidomidă. Administrarea lenalidomidei trebuie încetată în caz de angioedem, reacție anafilactică, erupție cutanată tranzitorie de gradul 4, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) și nu trebuie reluată după încetarea administrării din cauza acestor reacții.

Grupe speciale de pacienți

• Copii și adolescenți Lenalidomidă Terapia nu trebuie să se utilizeze la copii și adolescenți de la naștere și până la vârsta sub 18 ani din cauza preocupărilor cu privire la siguranță (vezi pct. 5.1).

• Vârstnici Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienți cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 de ani, la pacienți cu sindroame mielodisplazice cu vârsta de până la 95 de ani și la pacienți cu limfom cu celule de manta cu vârsta de până la 88 de ani (vezi pct. 5.1).

Deoarece pacienții vârstnici sunt mai probabil să prezinte funcție renală scăzută, este necesară prudență în ceea ce privește alegerea dozei și poate fi utilă monitorizarea funcției renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 de ani și peste trebuie evaluați cu atenție înainte de a se avea în vedere tratamentul (vezi pct. 4.4).

Pentru pacienții cu vârsta peste 75 de ani tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza inițială de dexametazonă este de 20 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile.

Nu se fac recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 75 ani care sunt tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison.

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 de ani și peste cărora li se administrează lenalidomidă, a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave și a reacțiilor adverse care au dus la încetarea tratamentului.

Terapia asociată cu lenalidomidă a fost mai puțin tolerată la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta peste 75 de ani, comparativ cu populația mai tânără. Acești pacienți au încetat tratamentul mai frecvent din cauza intoleranței (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 și evenimente adverse grave), comparativ cu pacienții cu vârsta < 75 de ani.

Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior Procentul pacienților cu mielom multiplu cu vârsta de 65 de ani sau peste nu a fost semnificativ diferit între grupurile cu lenalidomidă/dexametazonă și placebo/dexametazonă. Nu s-au observat diferențe globale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între acești pacienți și pacienții mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unele persoane mai în vârstă.

Sindroame mielodisplazice La pacienții cu sindroame mielodisplazice tratați cu lenalidomidă nu a fost observată nicio diferență globală în ceea ce privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta peste 65 de ani și pacienții mai tineri.

Limfom cu celule de manta La pacienții cu limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă nu a fost observată nicio diferență globală în ceea ce privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

Limfom folicular La pacienții cu limfom folicular tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata globală de evenimente adverse este similară în rândul pacienților cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Nu s-au observat diferențe globale în ceea ce privește eficacitatea între cele două grupuri de vârstă.

• Pacienți cu insuficiență renală Lenalidomida este excretată în principal prin rinichi; la pacienții cu grade mai ridicate de insuficiență renală toleranța la tratament poate fi afectată (vezi pct. 4.4). Trebuie acționat cu prudență la alegerea dozei și monitorizarea funcției renale.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară și mielom multiplu, sindroame mielodisplazice, limfom cu celule de manta sau limfom folicular.

După începerea tratamentului cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienții cu insuficiență renală trebuie să se bazeze pe toleranța individuală la tratament a pacientului, așa cum se descrie mai sus.

• Pacienți cu insuficiență hepatică Lenalidomida nu a fost studiată în mod formal la pacienții cu insuficiență hepatică și nu există recomandări specifice privind dozele.

Mod de administrare Administrare orală. Lenalidomidă Terapia capsule se administrează pe cale orală, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi, în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sparte sau mestecate. Capsulele trebuie înghițite întregi, preferabil cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă să apăsați pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente, înainte de începerea tratamentului, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Atenționare privind sarcina Lenalidomida este înrudită structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efect teratogen cunoscut la om, care cauzează malformații congenitale severe, care pun viața în pericol. La maimuțe, lenalidomida a produs malformații similare cu cele descrise în asociere cu talidomida (vezi pct. 4.6 și 5.3). Dacă lenalidomida este administrată în timpul sarcinii, se preconizează un efect teratogen al lenalidomidei la om.

Condițiile din Programul de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite pentru toți pacienții, cu excepția cazului în care există dovezi fiabile cu privire la faptul că pacienta nu se află la vârsta fertilă.

Criterii pentru femei care nu se află la vârsta fertilă Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află la vârsta fertilă cu excepția cazului în care îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:

• Are vârsta ≥ 50 ani și este amenoreică în mod natural de ≥ 1 an (amenoreea apărută după tratamentul anti-tumoral sau în timpul alăptării nu exclude potențialul fertil).
• Insuficiență ovariană prematură confirmată de către un ginecolog specialist
• Salpingo-ooforectomie bilaterală sau histerectomie efectuate anterior
• Genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Consiliere Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, lenalidomida este contraindicată, cu excepția cazului în care toate criteriile următoare sunt îndeplinite:

• Femeia înțelege riscul teratogen preconizat pentru făt
• Femeia înțelege că este necesară utilizarea unei metode contraceptive eficace, fără întrerupere, începând cu cel puțin 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după sfârșitul tratamentului
• Chiar dacă o femeie aflată la vârsta fertilă are amenoree, aceasta trebuie să respecte toate sfaturile privind contracepția eficace
• Femeia trebuie să fie capabilă să respecte măsurile contraceptive eficace
• Femeia este informată și înțelege consecințele potențiale ale sarcinii și necesitatea de a se consulta rapid cu medicul dacă există un risc de sarcină
• Femeia înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat ce lenalidomida este eliberată după un test de sarcină negativ
• Femeia înțelege necesitatea testelor de sarcină și acceptă să efectueze teste de sarcină cel puțin o dată la 4 săptămâni, cu excepția unei ligaturi tubare confirmate
• Femeia confirmă că înțelege pericolele și precauțiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacienții de sex masculin care iau lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantități extrem de mici și este nedetectabilă în sperma umană la 3 zile după încetarea administrării substanței la un subiect sănătos (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauție și luând în considerare populațiile speciale, care au un timp de eliminare prelungit, cum ar fi în cazul insuficienței renale, toți pacienții de sex masculin care iau lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

• Să înțeleagă riscul teratogen preconizat dacă întrețin raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau o femeie aflată la vârsta fertilă

• Să înțeleagă necesitatea de a utiliza un prezervativ dacă întrețin raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau o femeie aflată la vârsta fertilă care nu utilizează contracepție eficace (chiar dacă bărbatul a efectuat o vasectomie), în timpul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor și/sau încetarea tratamentului.
• Să înțeleagă că, dacă partenera rămâne gravidă în timp ce el ia Lenalidomidă Terapia sau la scurt timp după ce a încetat să ia Lenalidomidă Terapia, bărbatul trebuie să informeze imediat medicul curant și că se recomandă ca partenera sa să fie trimisă la un medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și consiliere.

Medicul curant trebuie să se asigure că în cazul femeilor aflate la vârsta fertilă:

• Pacienta respectă condițiile din Programul de prevenire a sarcinii, inclusiv confirmarea faptului că are o capacitate de înțelegere adecvată
• Pacienta confirmă că a înțeles condițiile de mai sus.

Contracepția Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă de contracepție eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după tratamentul cu lenalidomidă și chiar și în cazul întreruperii administrării dozelor, mai puțin dacă pacienta se angajează să respecte abstinența absolută și continuă, fapt confirmat în fiecare lună. Dacă nu folosește deja o metodă de contracepție eficace, pacienta trebuie trimisă la un profesionist din domeniul sănătății cu instruire adecvată pentru a fi consiliată din punct de vedere al contracepției și a putea începe astfel contracepția.

Următoarele sunt exemple de metode de contracepție adecvate:

• Implant
• Sistem intrauterin (SIU) cu eliberare de levonorgestrel
• Acetat de medroxiprogesteron depot
• Sterilizare tubară
• Raport sexual numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două spermograme negative
• Pilule care inhibă ovulația numai cu progesteron (adică, desogestrel)

Din cauza riscului crescut de tromboembolie venoasă la pacienții cu mielom multiplu care iau lenalidomidă în terapie asociată și, într-o mai mică măsură, la pacienții cu mielom multiplu, cu sindroame mielodisplazice și la pacienții cu limfom cu celule de manta care iau lenalidomidă în monoterapie, pilulele contraceptive orale combinate nu sunt recomandate (vezi și pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în prezent contracepția orală combinată, aceasta trebuie să treacă la una dintre metodele eficace menționate mai sus. Riscul de tromboembolie venoasă continuă timp de 4-6 săptămâni după încetarea contracepției orale combinate. Eficacitatea steroizilor contraceptivi poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Implanturile și sistemele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel sunt asociate cu o creștere a riscului de infecție la momentul introducerii și cu sângerare vaginală neregulată. Antibioticele profilactice trebuie evaluate cu atenție deosebită la pacientele cu neutropenie.

În general, dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt recomandate din cauza riscurilor potențiale de infecție la momentul introducerii și de hemoragie menstruală, care pot compromite pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Testul de sarcină Conform practicii locale, pentru femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să se efectueze teste de sarcină supravegheate medical cu o sensibilitate minimă de 25 mUI/ml, după cum se explică mai jos. Această cerință include femeile aflate la vârsta fertilă care practică abstinența absolută și continuă. În mod ideal, testul de

sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului au loc în aceeași zi. Eliberarea lenalidomidei pentru femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă loc în decurs de 7 zile de la prescriere.

Înainte de începerea tratamentului Un test de sarcină supravegheat medical trebuie să se efectueze în timpul consultației, când lenalidomida este prescrisă sau în cele 3 zile dinaintea vizitei de prescriere, odată ce pacienta a utilizat contracepția eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să asigure faptul că pacienta nu este gravidă când începe tratamentul cu lenalidomidă.

Urmărire și sfârșitul tratamentului Un test de sarcină supravegheat medical trebuie să se efectueze din nou cel puțin o dată la 4 săptămâni, inclusiv cel puțin la 4 săptămâni după sfârșitul tratamentului, cu excepția cazului sterilizării tubare confirmate. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua vizitei de prescriere sau în cele 3 zile dinaintea vizitei de prescriere.

Precauții suplimentare Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest produs niciunei alte persoane și să returneze orice capsule neutilizate farmacistului la încheierea tratamentului, pentru eliminarea în condiții de siguranță.

Pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv pe durata întreruperii administrării dozelor) sau timp de cel puțin 7 zile după încetarea administrării lenalidomidei. Profesioniștii din domeniul sănătății și îngrijitorii trebuie să poarte mănuși de unică folosință când manipulează blisterul sau capsula. Femeile gravide sau care cred că ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educative, restricții de prescriere și eliberare Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fetală la lenalidomidă, deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza materiale educative profesioniștilor din domeniul sănătății pentru a întări atenționările cu privire la teratogenitatea preconizată a lenalidomidei, pentru a oferi sfaturi cu privire la contracepție înainte de începerea tratamentului și pentru a oferi îndrumări cu privire la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul curant trebuie să informeze pacienții cu privire la riscul teratogen preconizat și măsurile stricte de prevenire a sarcinii, așa cum sunt specificate în Programul de prevenire a sarcinii, și să furnizeze pacienților broșura educativă adecvată pentru pacient, cardul pentru pacient și/sau instrumentul echivalent,, după cum s-a convenit de comun acord cu fiecare Autoritate Națională Competentă. În colaborare cu fiecare Autoritate Națională Competentă, s-a implementat un program de acces controlat care include utilizarea unui card al pacientului și/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii și/sau distribuției și de colectare a informațiilor referitoare la indicații, pentru a monitoriza utilizarea în afara indicațiilor de pe etichetă în cadrul teritoriului național. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului au loc în aceeași zi.

Eliberarea lenalidomidei pentru femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă loc în decurs de 7 zile de la prescriere și după obținerea unui rezultat negativ la testul de sarcină supravegheat medical. Prescrierile pentru femeile aflate la vârsta fertilă pot fi pentru o durată de tratament maximă de 4 săptămâni, conform schemelor de dozare corespunzătoare indicațiilor aprobate (vezi pct. 4.2), iar prescrierile pentru toți ceilalți pacienți pot fi pentru o durată de tratament maximă de 12 săptămâni.

Alte atenționări și precauții speciale pentru utilizare Infarct miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuți și în primele 12 luni, atunci când este utilizată în asociere cu dexametazona. Pacienții cu factori de risc cunoscuți – inclusiv tromboză în antecedente – trebuie monitorizați cu atenție și trebuie luate măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie). Evenimente tromboembolice venoase și arteriale La pacienții cu mielom multiplu, asocierea de lenalidomidă și dexametazonă este asociată cu un risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară). Riscul de tromboembolie venoasă a fost observat într-o mai mică măsură în cazul lenalidomidei administrate în asociere cu melfalan și prednison.

La pacienții cu mielom multiplu, cu sindroame mielodisplazice și la pacienții cu limfom cu celule de manta tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost asociat cu un risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) decât la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în terapia asociată (vezi pct. 4.5 și 4.8).

La pacienții cu mielom multiplu, asocierea de lenalidomidă și dexametazonă este corelată cu un risc crescut de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic și eveniment cerebrovascular) și a fost observată într-o mai mică măsură în cazul lenalidomidei administrate în asociere cu melfalan și prednison. Riscul de tromboembolie arterială este mai mic la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în monoterapie comparativ cu pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în terapia asociată.

În consecință, pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie – inclusiv tromboză anterioară – trebuie monitorizați îndeaproape. Se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a factorilor de risc care pot fi modificați (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială, dislipidemie). Administrarea concomitentă de agenți eritropoietici sau antecedentele de evenimente tromboembolice pot crește, de asemenea, riscul trombotic la acești pacienți. Prin urmare, agenții eritropoietici sau alți agenți care pot crește riscul de tromboză, cum ar fi terapia de substituție hormonală, trebuie utilizați cu precauție la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă cu dexametazonă. O concentrație a hemoglobinei peste 12 g/dl ar trebui să ducă la încetarea tratamentului cu agenții eritropoetici.

Se recomandă ca pacienții și medicii să fie atenți la semnele și simptomele de tromboembolie. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală dacă prezintă simptome precum dificultăți de respirație, dureri în piept, umflare a brațelor sau a picioarelor. Trebuie recomandate medicamente antitrombotice profilactice, în special la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentari. Decizia privind măsurile antitrombotice profilactice trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți individuali ai pacientului.

Dacă pacientul manifestă evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie încetat și terapia anticoagulantă standard trebuie începută. Odată ce pacientul a fost stabilizat pe tratamentul anticoagulant și orice complicații ale evenimentului tromboembolic au fost gestionate, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat cu doza originală, în funcție de evaluarea beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă în timpul ciclului de tratament cu lenalidomidă.

Hipertensiune pulmonară Au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, unele dintre acestea letale, la pacienții tratați cu lenalidomidă. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor de boală cardiopulmonară preexistentă, înainte de începerea și pe durata tratamentului cu lenalidomidă.

Neutropenie și trombocitopenie Toxicități majore care limitează doza de lenalidomidă includ neutropenie și trombocitopenie. La momentul inițial, în fiecare săptămână în primele 8 săptămâni de tratament cu lenalidomidă și lunar după aceea trebuie să se efectueze o hemoleucogramă completă cu formulă leucocitară și test diferențial, o analiză pentru măsurarea numărului de trombocite și o analiză a hematocritului, pentru monitorizarea eventualelor citopenii. La pacienții cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la interval de 2 săptămâni în ciclurile 3 și 4 și la începutul fiecărui ciclu ulterior. În limfomul folicular, schema de monitorizare trebuie să fie săptămânală în primele 3 săptămâni ale ciclului 1 (28 de zile), la fiecare 2 săptămâni în timpul ciclurilor 2 până la 4, și apoi la începutul fiecărui ciclu ulterior. Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere în gestionarea pacientului. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine episoadele febrile. Pacienții și medicii sunt sfătuiți să fie atenți la semnele și simptomele de sângerare, inclusiv peteșii și epistaxis, în special la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente susceptibile să inducă sângerări (vezi pct. 4.8, Tulburări hemoragice). Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresoare trebuie efectuată cu prudență.

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care au efectuat TACS, tratați cu lenalidomidă de întreținere Reacțiile adverse din cadrul CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după doze mari de melfalan și TACS (DMM/TACS), precum și evenimente din perioada tratamentului de întreținere. O a doua analiză a identificat evenimente care au avut loc după începerea tratamentului de întreținere. În IFM 2005-02, reacțiile adverse au fost numai din perioada tratamentului de întreținere.

În general, neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în brațele de întreținere cu lenalidomidă, comparativ cu brațele de întreținere cu placebo, în cele 2 studii care au evaluat întreținerea cu lenalidomidă la pacienții cu MMND care au efectuat TACS (32,1% față de 26,7% [16,1% față de 1,8% după începutul tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 16,4% față de 0,7% în IFM 2005-02). EA de neutropenie determinate de tratament, care au dus la încetarea administrării de lenalidomidă, au fost raportate la 2,2% dintre pacienții din CALGB 100104 și, respectiv, 2,4% dintre pacienții din IFM 2005-02. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată la frecvențe similare în brațele de întreținere cu lenalidomidă, comparativ cu brațele de întreținere cu placebo, în ambele studii (0,4% față de 0,5% [0,4% față de 0,5% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 0,3% față de 0% în IFM 2005-02). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine episoadele febrile; poate fi necesară întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în brațele de întreținere cu lenalidomidă, comparativ cu brațele de întreținere cu placebo, în studiile care au evaluat întreținerea cu lenalidomidă la pacienții cu MMND care au efectuat TACS (37,5% față de 30,3% [17,9% față de 4,1% după începutul tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 13,0% față de 2,9% în IFM 2005-02). Pacienții și medicii sunt sfătuiți să fie atenți la semnele și simptomele de sângerare, inclusiv peteșii și epistaxis, în special la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente susceptibile să inducă sângerări (vezi pct. 4.8, Tulburări hemoragice).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai scăzută în brațul de tratament cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă (RVd) comparativ cu brațul de tratament comparator Rd (2,7% față de 5,9%) în cadrul studiului SWOG S0777. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în brațele de tratament cu RVd și Rd (0,0% față de 0,4%). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine episoadele febrile; poate fi necesară întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai crescută în brațul de tratament cu RVd comparativ cu brațul de tratament comparator Rd (17,2% față de 9,4%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu doze mici de dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată în brațele de tratament cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă într-o mai mică măsură decât în brațul comparator (8,5% în Rd [tratament continuu] și Rd18 [tratament pentru 18 cicluri de patru săptămâni], comparativ cu 15% în brațul cu melfalan/prednison/thalidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost în concordanță cu brațul comparativ (0,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă / dexametazonă Rd și Rd18, comparativ cu 0,7% din brațul melfalan / prednison / thalidomidă, vezi pct. 4.8).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai mică în brațul de tratament cu Rd și Rd18, comparativ cu brațul de tratament comparator (8,1% față de 11,1%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison Asocierea de lenalidomidă cu melfalan și prednison în studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat este corelată cu o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 4 (34,1% la pacienții tratați în brațul cu melfalan, prednison și lenalidomidă urmate de lenalidomidă [MPR + R] și melfalan, prednison și lenalidomidă urmate de placebo [MPR + p], comparativ cu 7,8% la pacienții tratați cu MPp + p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate rar (1,7% la pacienții tratați cu MPR+R/MPR+p, comparativ cu 0,0% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

Asocierea de lenalidomidă cu melfalan și prednison la pacienții cu mielom multiplu este corelată cu o incidență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 și gradul 4 (40,4% la pacienții tratați cu MPR+R/MPR+p, comparativ cu 13,7% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

• Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior Asocierea de lenalidomidă cu dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior este corelată cu o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 4 (5,1% la pacienții tratați cu lenalidomidă/ dexametazonă, comparativ cu 0,6% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate rar (0,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

Asocierea de lenalidomidă cu dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu este corelată cu o incidență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 și gradul 4 (9,9% și, respectiv, 1,4% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% și 0,0% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

• Sindroame mielodisplazice Tratamentul cu lenalidomidă la pacienţii cu sindroame mielodisplazice este asociat cu o incidenţă mai mare a neutropeniei şi trombocitopeniei de gradul 3 şi 4, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8).

• Limfomul cu celule de manta Tratamentul cu lenalidomidă la pacienţii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 şi 4, comparativ cu pacienţii din braţul de control (vezi pct. 4.8).

• Limfom folicular Asocierea de lenalidomidă cu rituximab la pacienții cu limfom folicular este corelată cu o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4, comparativ cu pacienții din brațul cu placebo/rituximab. Neutropenia febrilă și trombocitopenia de gradul 3 sau 4 au fost observate mai frecvent în brațul cu lenalidomidă/rituximab (vezi pct. 4.8).

Afecțiuni tiroidiene Au fost raportate cazuri de hipotiroidism și cazuri de hipertiroidism. Se recomandă controlul optim al afecțiunilor comorbide care influențează funcția tiroidiană înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea inițială și continuă a funcției tiroidiene.

Neuropatie periferică Lenalidomida este înrudită structural cu talidomida, despre care este cunoscut faptul că induce neuropatie periferică severă. Nu s-a observat nicio creștere a incidenței neuropatiei periferice pentru lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau melfalan și prednison sau pentru lenalidomidă în monoterapie sau pentru utilizarea de lungă durată a lenalidomidei în tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat. Asocierea de lenalidomidă cu bortezomib și dexametazonă administrate pe cale intravenoasă la pacienți cu mielom multiplu este corelată cu o frecvență crescută a neuropatiei periferice. Frecvența a fost mai scăzută în cazul administrării bortezomibului pe cale subcutanată. Pentru mai multe informații, vezi pct. 4.8 și RCP pentru bortezomib.

Reacție de exacerbare tumorală și sindrom de liză tumorală Deoarece lenalidomida are acțiune anti-neoplazică, pot apărea complicații ale sindromului de liză tumorală (SLT). Au fost raportate cazuri de SLT și de reacție de exacerbare tumorală (RET), inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de SLT și RET sunt cei cu încărcare tumorală mare înainte de tratament. Se recomandă precauție la începerea terapiei cu lenalidomidă la acești pacienți. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau în caz de creștere a dozei și trebuie luate măsurile de precauție adecvate.

• Limfom cu celule de manta Se recomandă monitorizarea atentă și evaluarea pentru RET. Pacienții cu Indice de prognostic internațional (IPI) crescut la momentul diagnosticării sau cu încărcătură tumorală (cel puțin o leziune care are ≥ 7 cm în diametrul cel mai lung) la momentul inițial pot fi expuși riscului de RET. Exacerbarea tumorală poate mima progresia bolii (PB). Pacienții din studiile MCL-002 și MCL-001 care au prezentat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice narcotice pentru abordarea terapeutică a simptomelor de RET. Decizia de a lua măsuri terapeutice pentru RET trebuie luată după o evaluare clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și 4.8).

• Limfom folicular Se recomandă monitorizarea atentă și evaluarea pentru RET. Exacerbarea tumorală poate mima progresia bolii. Pacienții care au prezentat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice narcotice pentru abordarea terapeutică a simptomelor de RET. Decizia de a lua măsuri terapeutice pentru RET trebuie luată după o evaluare clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Se recomandă monitorizarea atentă și evaluarea pentru SLT. Pacienții trebuie să fie bine hidratați și să li se administreze profilaxie pentru SLT, în plus față de recoltarea săptămânală de sânge pentru bateriile de teste biochimice în timpul primului ciclu sau mai mult, după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct..2 și 4.8).

Încărcătura tumorală

• Limfom cu celule de manta Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienților cu o încărcătură tumorală mare, dacă există alte alternative de tratament disponibile.

Deces prematur În studiul MCL-002 a existat în general o creștere aparentă a deceselor premature (în decurs de 20 de săptămâni). Pacienții cu încărcătură tumorală mare la momentul inițial prezintă un risc crescut de deces prematur, au existat 16/81 (20%) decese premature în brațul de tratament cu lenalidomidă și 2/28 (7%) decese premature în brațul de control. În 52 de săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) și 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

Evenimente adverse În studiul MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienți cu încărcătură tumorală mare au fost retrași de la terapie în brațul de tratament cu lenalidomidă, față de 1/28 (4%) din brațul de control. Principalul motiv pentru întreruperea tratamentului pentru pacienții cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului 1 de terapie în brațul de tratament cu lenalidomidă au fost evenimentele adverse, 7/11 (64%). Pacienții cu încărcătură tumorală mare trebuie, prin urmare, monitorizați îndeaproape pentru reacții adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semne de reacție de exacerbare tumorală (RET). Vă rugăm să consultați secțiunea 4.2 pentru ajustări ale dozei pentru RET. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca cel puțin o leziune ≥5 cm în diametru sau 3 leziuni ≥3 cm.

Reacții alergice și reacții cutanate severe La pacienții tratați cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de reacții alergice, inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, NET și RMESS (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicul curant și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală în cazul în care dezvoltă aceste simptome. Administrarea lenalidomidei trebuie încetată în caz de angioedem, reacție anafilactică, erupție cutanată tranzitorie exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, NET sau RMESS și nu trebuie reluată după încetarea administrării din cauza acestor reacții. Întreruperea sau încetarea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luată în considerare și pentru alte forme de reacție cutanată, în funcție de severitate. Pacienții care au avut reacții alergice anterioare în timp ce au fost tratați cu thalidomidă trebuie monitorizați îndeaproape, deoarece în literatura de specialitate a fost raportată o posibilă reacție încrucișată între lenalidomidă și talidomidă. Pacienților cu antecedente de erupții cutanate tranzitorii severe asociate cu tratamentul cu thalidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.

Intoleranță la lactoză Lenalidomidă Terapia capsule conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tumori maligne primare suplimentare O creștere a incidenței tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) a fost observată în studiile clinice la pacienții tratați cu mielom tratați anterior, cărora li s-a administrat lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), comparativ cu subiecții din grupul de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au inclus cancerele de piele cu celule bazale sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost formațiuni tumorale solide. În studiile clinice desfășurate la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat care nu sunt eligibili pentru transplant, a fost observată o creștere de 4,9 ori a ratei de incidență a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison până la progresie (1,75 la100 persoane-ani), comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).

O creștere de 2,12 ori a ratei de incidență a TMPS cu tumori solide a fost observată la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan și prednison (1,57 la 100 persoane-ani), comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).

La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresie sau timp de 18 luni, rata incidenței TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a crescut, comparativ cu thalidomida în asociere cu melfalan și prednison (0,79 la 100 persoane-ani).

O creștere de 1,3 ori a ratei de incidență a TMPS cu tumori solide a fost observată la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani), comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison (1,19 la 100 persoane-ani).

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticați cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, rata incidenței TMPS hematologice a fost de 0,00 – 0,16 per 100 persoane-ani, iar rata incidenței TMPS solide a fost de 0,21 – 1,04 per 100 persoane-ani.

Riscul crescut de tulburări maligne primare secundare asociate cu lenalidomida este relevant și în contextul MMND după transplantul de celule stem. Deși acest risc nu este încă pe deplin caracterizat, trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare și se utilizează Lenalidomidă Terapia în acest context.

Rata de incidență a tulburărilor maligne hematologice, în special a tulburărilor maligne LMA, SMD și a celulelor B (inclusiv limfomul Hodgkin), a fost de 1,31 la 100 persoane-ani pentru brațele de tratament cu lenalidomidă și de 0,58 la 100 persoane-ani pentru brațele de tratament cu placebo (1,02 la 100 persoane-ani pentru pacienții expuși la lenalidomidă după TACS și 0,60 la 100 persoane-ani pentru pacienții care nu au fost expuși la lenalidomidă după TACS). Rata de incidență a TMPS solide a fost de 1,36 la 100 persoane-ani pentru brațele de tratament cu lenalidomidă și de 1,05 la 100 persoane-ani pentru brațele de tratament cu placebo (1,26 la 100 persoane-ani pentru pacienții expuși la lenalidomidă după TACS și 0,60 la 100 persoane-ani pentru pacienții care nu au fost expuși la lenalidomidă după TACS).

Riscul apariției de TMPS hematologice trebuie luat în considerare înainte de începerea tratamentului cu lenalidomidă, fie în asociere cu melfalan, fie imediat după doze mari de melfalan și TACS. Medicii trebuie să evalueze cu atenție pacienții înainte și în timpul tratamentului, utilizând evaluarea standard a cancerului pentru depistarea eventualelor TMPS și trebuie să instituie tratamentul, după cum este indicat.

Progresia către leucemia mieloidă acută în SMD cu risc scăzut și intermediar-1

• Cariotip Variabilele inițiale, inclusiv citogenetica complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecții care sunt dependenți de transfuzii și cu anomalie Del (5q). Într-o analiză combinată a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1, subiecții care au avut o citogenetică complexă au avut cel mai mare risc cumulat estimat la 2 ani de progresie la LMA (38,6%). Rata de progresie estimată la 2 ani la LMA la pacienții cu o anomalie Del (5q) izolată a fost de 13,8%, comparativ cu 17,3% pentru pacienții cu Del (5q) și o anomalie citogenetică suplimentară.

În consecință, nu se cunoaște raportul beneficiu/risc al lenalidomidei atunci când SMD este asociat cu Del (5q) și citogenetica complexă.

• Statusul TP53 O mutație TP53 este prezentă la 20 până la 25% dintre pacienții cu SMD Del 5q cu risc scăzut și este asociată cu un risc mai mare de progresie la leucemie mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS-004), rata estimată de progresie la 2 ani la LMA a fost de 27,5 % la pacienții cu pozitivitate IHC-p53 (nivelul limită de 1% al colorației nucleare intense, folosind evaluarea imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutația TP53) și 3,6% la pacienții cu negativitate IHC-p53 (p=0,0038) (vezi pct. 4.8).

Progresia către alte neoplasme în limfomul cu celule de manta În limfomul cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B și cancerul de piele non-melanom (CPNM) reprezintă riscuri identificate.

Tumori maligne primare suplimentareîn limfomul folicular Într-un studiu privind limfomul non-Hodgkin indolent recidivant/refractar care a inclus pacienți cu limfom folicular, nu s-a observat creșterea riscului de TMPS în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu brațul de tratament cu placebo/rituximab. TMPS hematologice de LMA au apărut la 0,29 la 100 persoane-ani în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 0,29 la 100 persoane-ani la pacienții cărora li s-a administrat placebo/rituximab. Rata de incidență a TMPS hematologice plus solide (excluzând cancerele de piele non-melanom) a fost de 0,87 la 100 persoane-ani în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 persoane-ani la pacienții cărora li s-a administrat placebo/rituximab, cu o perioadă mediană de urmărire de 30,59 luni (interval– 0,6 – 50,9 luni). Cancerele cutanate non-melanom reprezintă riscuri identificate și cuprind carcinoamele cutanate cu celule scuamoase sau carcinoamele cu celule bazale.

Medicii trebuie să monitorizeze pacienții pentru eventualele TMPS. Trebuie luate în considerare atât beneficiul potențial al lenalidomidei, cât și riscul de TMPS atunci când se evaluează tratamentul cu lenalidomidă.

Tulburări hepatice Insuficiența hepatică, inclusiv cazuri letale, a fost raportată la pacienții tratați cu lenalidomidă în terapia asociată: au fost raportate insuficiență hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică și hepatită citolitică/colestatică mixtă. Mecanismele hepatotoxicității severe induse de medicamente rămân necunoscute deși, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, valorile crescute ale enzimelor hepatice la momentul inițial și, posibil, tratamentul cu antibiotice ar putea fi factori de risc.

Testele anormale ale funcției hepatice au fost raportate frecvent și au fost în general asimptomatice și reversibile la întreruperea administrării. Odată ce parametrii au revenit la valoarea inițială, poate fi luat în considerare tratamentul la o doză mai mică.

Lenalidomida se excretă pe cale renală. Este important să se ajusteze doza la pacienții cu insuficiență renală pentru a evita concentrațiile plasmatice care pot crește riscul de reacții adverse hematologice sau de hepatotoxicitate mai severe. Se recomandă monitorizarea funcției hepatice, în special atunci când există antecedente de infecție hepatică virală concomitentă sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaște că se corelează cu disfuncția hepatică.

Infecție cu sau fără neutropenie Pacienții cu mielom multiplu sunt predispuși să manifeste infecții, inclusiv pneumonie. O rată de incidență mai mare a infecțiilor a fost observată în cazul lenalidomidei asociate cu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienții cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant, și în cazul întreținerii cu lenalidomidă, comparativ cu placebo, la pacienții cu MMND care au efectuat TACS. Infecțiile de gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puțin de o treime dintre pacienți. Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru infecții trebuie monitorizați îndeaproape. Toți pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală la primul semn de infecție (de exemplu, tuse, febră etc.) permițând astfel un tratament precoce pentru a reduce severitatea.

Reactivare virală Au fost raportate cazuri de reactivare virală la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă, inclusiv cazuri grave de reactivare a herpesului zoster sau a virusului hepatitei B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut evoluție letală.

Unele dintre cazurile de reactivare a herpesului zoster au dus la herpes zoster diseminat, herpes zoster meningitic sau herpes zoster oftalmic, necesitând întreruperea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și un tratament antiviral adecvat.

Reactivarea hepatitei B a fost raportată rar la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă care au fost anterior infectați cu virusul hepatitei B (VHB). Unele dintre aceste cazuri au evoluat spre insuficiență hepatică acută, ducând la încetarea tratamentului cu lenalidomidă și un tratament antiviral adecvat. Trebuie să se stabilească statusul viral al hepatitei B înainte de începerea tratamentului cu lenalidomidă. Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul pentru infecția cu VHB, se recomandă consultarea unui medic specialist în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu prudență în cazul administrării lenalidomidei la pacienții cu antecedente de infecție cu VHB, inclusiv la pacienții care au status pozitiv pentru anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă În asociere cu lenalidomida au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv cazuri letale. LMP a fost raportată la câteva luni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu lenalidomidă. Cazurile au fost în general raportate la pacienții care au luat concomitent dexametazonă sau tratament anterior cu alte chimioterapii imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și să ia în considerare LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu semne și simptome neurologice, cognitive sau comportamentale nou apărute sau agravate. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul(a) sau îngrijitorii despre tratamentul lor, deoarece aceștia pot observa simptome pe care pacientul nu le ia la cunoștință.

Evaluarea pentru depistarea LMP trebuie să se bazeze pe examinarea neurologică, imagistica prin rezonanță magnetică a creierului și analiza lichidului cefalorahidian pentru ADN-ul virusului JC (VJC) prin reacția de polimerază în lanț (PCR) sau biopsia cerebrală cu testarea VJC. Un rezultat negativ la testul PCR pentru VJC nu exclude LMP. Urmărirea și evaluarea suplimentară pot fi justificate dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.

Dacă se suspicionează LMP, tratamentul trebuie suspendat până la excluderea LMP. Dacă se confirmă LMP, tratamentul cu lenalidomidă trebuie încetat definitiv.

Pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat A existat o rată mai mare de intoleranță (evenimente adverse de gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, încetarea tratamentului) la pacienții cu vârsta > 75 de ani, ISS stadiul III, status de performanță ECOG ≥ 2 sau ClCr < 60 ml/min atunci când lenalidomida este administrată în asociere. Pacienții trebuie evaluați cu atenție în ceea ce privește capacitatea de a tolera lenalidomida în asociere, luându-se în considerare vârsta, ISS stadiul III, statusul de performanță ECOG ≥2 sau ClCr <60 ml/min (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Cataractă Cataracta a fost raportată cu o frecvență mai mare la pacienții cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, în special atunci când este utilizată pentru o perioadă lungă de timp. Se recomandă monitorizarea periodică a acuității vizuale.

Rezumatul profilului de siguranță Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care au efectuat TACS, tratați cu lenalidomidă ca terapie de întreținere Pentru a stabili reacțiile adverse din CALGB 100104 a fost aplicată o abordare conservatoare. Reacțiile adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după DMM/TACS, precum și evenimente din perioada de tratament de întreținere. O a doua analiză, care a identificat evenimente care au avut loc după începerea tratamentului de întreținere, sugerează că frecvențele descrise în Tabelul 1 pot fi mai mari decât cele observate efectiv în timpul perioadei de tratament de întreținere. În IFM 2005-02, reacțiile adverse au fost numai din perioada tratamentului de întreținere.

Reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cadrul tratamentului de întreținere cu lenalidomidă, decât cu placebo, au fost:

• Pneumonie (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02
• Infecție pulmonară (9,4% [9,4% după începerea tratamentului de întreținere]) din CALGB 100104

În studiul IFM 2005-02, reacțiile adverse observate mai frecvent în cadrul tratamentului de întreținere cu lenalidomidă, decât cu placebo, au fost neutropenie (60,8%), bronșită (47,4%), diaree (38,9%), rinofaringită (34,8%), spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) și pirexie (20,5%).

În studiul CALGB 100104, reacțiile adverse observate mai frecvent în cadrul tratamentului de întreținere cu lenalidomidă, decât cu placebo, au fost neutropenia (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreținere]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diareea (54,5% [46,4 %]), erupția cutanată tranzitorie (31,7% [25,0%]), infecția căilor respiratorii superioare (26,8% [26,8%]), oboseala (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) și anemia (21,0% [13,8%]).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant și cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă În studiul SWOG S0777, reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib intravenos și dexametazonă, decât cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost:

• Hipotensiune arterială (6,5%), infecție pulmonară (5,7%), deshidratare (5,0%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, decât cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost: oboseală (73,7%), neuropatie periferică (71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipație (56,1%), hipocalcemie (50,0%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere doze mici de dexametazonă Reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) cu lenalidomidă în asociere cu doze mici de dexametazonă (Rd și Rd18), decât cu melfalan, prednison și talidomidă (MPT), au fost:

• Pneumonie (9,8%)
• Insuficiență renală (inclusiv acută) (6,3%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent cu Rd sau Rd18, decât cu MPT, au fost: diaree (45,5%), oboseală (32,8%), dureri lombare (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupție cutanată tranzitorie (24,3%), scădere a apetitului alimentar (23,1%), tuse (22,7%), pirexie (21,4%) și spasme musculare (20,5%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison Reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) cu lenalidomidă în asociere cu melfalan, prednison și lenalidomidă, urmate de tratament de întreținere cu lenalidomidă (MPR+R) sau melfalan, prednison și lenalidomidă, urmate de placebo (MPR+p), decât cu melfalan, prednison și placebo, urmate de placebo (MPp+p), au fost:

• • Neutropenie febrilă (6,0%)
• • Anemie (5,3%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent cu MPR+R sau MPR+p, decât cu MPp p au fost: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipație (34,0%), diaree (33,3%), erupție cutanată tranzitorie (28,9%), pirexie (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), scăderea apetitului alimentar (23,7%) și astenie (22,0%).

Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior În două studii de fază 3 controlate cu placebo, 353 de pacienți cu mielom multiplu au fost expuși la asocierea de lenalidomidă/dexametazonă și 351 la asocierea de placebo/dexametazonă.

Cele mai grave reacții adverse observate mai frecvent cu asocierea de lenalidomidă/dexametazonă, decât cu asocierea de placebo/dexametazonă au fost:

• Tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)
• Neutropenie de gradul 4 (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse observate care au apărut mai frecvent cu lenalidomidă și dexametazonă, decât cu placebo și dexametazonă, în studiile clinice grupate privind mielomul multiplu (MM-009 și MM-010) au fost oboseală (43,9%), neutropenie (42,2%), constipație (40,5%), diaree (38,5%), crampe musculare (33,4%), anemie (31,4%), trombocitopenie (21,5%) și erupție cutanată tranzitorie (21,2%).

Sindroame mielodisplazice Profilul global de siguranță al lenalidomidei la pacienții cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un total de 286 de pacienți dintr-un studiu de fază 2 și un studiu de fază 3 (vezi pct. 5.1). În studiul de fază 2, toți cei 148 de pacienți erau în tratament cu lenalidomidă. În studiul de fază 3, la 69 de pacienți s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 de pacienți s-a administrat lenalidomidă 10 mg și la 67 de pacienți s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.

Majoritatea reacțiilor adverse au avut tendința să apară în primele 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă.

Reacțiile adverse grave includ:

• Tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)
• Neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă și trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reacții adverse care au apărut mai frecvent la grupurile la care s-a administrat lenalidomidă, comparativ cu grupul de control în studiul de fază 3, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipația (19,6%), greața (19,6%), pruritul (25,4%), erupțiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) și spasmele musculare (16,7%).

Limfom cu celule de manta Profilul general de siguranță al lenalidomidei la pacienții cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele de la 254 de pacienți dintr-un studiu de fază 2 randomizat, controlat, MCL-002 (vezi pct. 5.1). În plus, reacțiile adverse la medicament provenite din studiul de susținere MCL-001 au fost incluse în tabelul 3.

Reacțiile adverse grave observate mai frecvent în studiul MCL-002 (cu o diferență de cel puțin 2 puncte procentuale) în bratul cu lenalidomidă comparativ cu brațul de control au fost:

• Neutropenie (3.6%)
• Embolie pulmonara (3.6%)
• Diaree (3.6%)

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în brațul cu lenalidomidă, comparativ cu brațul de control, în studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipație (17,4%), pirexie (16,8%) și erupție cutanate (inclusiv dermatită alergică) (16,2%).

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creștere generală aparentă a deceselor premature (în decurs de 20 de săptămâni). Pacienții cu încărcătură tumorală mare la momentul inițial prezintă un risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în brațul de tratament cu lenalidomidă și 2/28 (7%) decese premature în brațul de control. În decurs de 52 de săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) și 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1). În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienți cu încărcătură tumorală mare au fost retrași din tratament în brațul cu terapie cu lenalidomidă, față de 1/28 (4%) în brațul de control. Principalul motiv pentru întreruperea tratamentului pentru pacienții cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului 1 de tratament în brațul de tratament cu lenalidomidă au fost evenimentele adverse, 7/11 (64%). Încărcătura tumorală mare a fost definită ca cel puțin o leziune ≥5 cm în diametru sau 3 leziuni ≥3 cm.

Limfom folicular Profilul general de siguranță al lenalidomidei în asociere cu rituximab la pacienții cu limfom folicular tratat anterior se bazează pe datele de la 294 de pacienți dintr-un studiu de fază 3, controlat, randomizat, denumit NHL-007. În plus, reacțiile adverse la medicament din studiul de susținere NHL-008 au fost incluse în Tabelul 5.

Reacțiile adverse grave observate cel mai frecvent (cu o diferență de cel puțin 1 punct procentual) în studiul NHL-007 în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu brațul cu placebo/rituximab, au fost:

• Neutropenie febrilă (2,7%)
• Embolie pulmonară (2,7%)
• Pneumonie (2,7%)

În studiul NHL-007, reacțiile adverse observate mai frecvent în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu brațul cu placebo/rituximab (cu o frecvență cu cel puțin 2% mai mare între brațe) au fost neutropenie (58,2%), diaree (30,8%), leucopenie (28,8%), constipație (21,9%), tuse (21,9%) și oboseală (21,9%).

Reacțiile adverse au fost incluse în categoria corespunzătoare în tabelul de mai jos, în funcție de cea mai mare frecvență observată în oricare dintre studiile clinice principale.

Rezumatul sub formă de tabel pentru monoterapia în MM Tabelul următor este derivat din datele colectate în timpul studiilor cu MMDN la pacienții care au efectuat TACS, tratați cu lenalidomidă de întreținere. Datele nu au fost ajustate în funcție de durata mai lungă a tratamentului în brațele care conțin lenalidomidă și care au continuat până la progresia bolii, comparativ cu brațele cu placebo din studiile-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Frecvente Pancitopenie◊ Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Hipokaliemie Frecvente nutriție Hipokaliemie, deshidratare Foarte frecvente Frecvente Parestezie Cefalee Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Neuropatie perifericăc Frecvente Frecvente Tulburări vasculare Embolie pulmonară◊, Tromboză venoasă profundă^,◊,d

Rezumat tabelar pentru tratamentul asociat în MM Tabelul de mai jos este realizat pe baza datelor obținute din multiple studii cu mielom multiplu în care s-a folosit tratament asociat. Datele nu au fost ajustate în funcție de durata mai mare a tratamentului în brațele de tratament conținând lenalidomidă, continuate până la progresia bolii, versus brațele de comparare, în studii pivot cu mielom multiplu (vezi pct. 5.1).

Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice Neutropenie^,◊,◊◊, trombocitopenie^,◊,◊◊, Neutropenie^,◊,◊◊, și limfatice anemie◊, tulburare hemoragică^, trombocitopenie^,◊,◊◊, anemie◊, leucopenii, limfopenie leucopenii, limfopenie

Frecvente Frecvente Neutropenie febrilă^,◊, pancitopenie◊ Neutropenie febrilă^,◊, pancitopenie◊, anemie hemolitică Mai puțin frecvente Hemoliză, anemie hemolitică autoimună, anemie Mai puțin frecvente hemolitică Hipercoagulare, coagulopatie Tulburări ale Mai puțin frecvente sistemului Hipersensibilitate^ imunitar Tulburări Frecvente endocrine Hipotiroidism Tulburări Foarte frecvente Frecvente metabolice Hipokaliemie◊,◊◊, Hiperglicemie, Hipokaliemie◊,◊◊, hiperglicemie, și de nutriție hipoglicemie, hipocalcemie◊, hipocalcemie◊, diabet zaharat◊, hiponatremie◊, deshidratare◊◊, scăderea hipofosfatemie, hiponatremie◊, ◊◊ apetitului, scădere în greutate hiperuricemie, gută, deshidratare◊◊, scăderea apetitului◊◊, scădere în Frecvente greutate Hipomagneziemie, hiperuricemie, hipercalcemie+

Tulburări psihice Foarte frecvente Frecvente Depresie, insomnie Depresie, insomnie

Mai puțin frecvente Pierderea libidoului Tulburări ale Foarte frecvente Foarte frecvente sistemului nervos Neuropatii periferice◊◊, parestezie Neuropatii periferice◊◊ amețeală◊◊, tremor, disgeuzie, cefalee Frecvente Frecvente Accident vascular cerebral◊, Ataxie, tulburări de echilibru, sincopă◊◊, amețeală◊◊, sincopă◊◊, nevralgie nevralgie, disestezie Mai puțin frecvente Hemoragie intracraniană^, atac ischemic tranzitoriu, ischemie cerebrală Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente Cataracte, vedere Cataractă încețoșată Mai puțin frecvente Cecitate Frecvente Reducerea acuității vizuale Tulburări acustice Frecvente şi vestibulare Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus Tulburări cardiace Frecvente Frecvente Fibrilație atrială◊,◊◊, bradicardie Infarct miocardic (inclusiv acut)^,◊, fibrilație atrială◊,◊◊, insuficiență Mai puțin frecvente cardiacă congestivă◊, Aritmie, alungirea intervalului QT, flutter atrial tahicardie, insuficiență cardiacă◊,◊◊, extrasistole ventriculare ischemie miocardică◊ Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente vasculare Evenimente tromboembolice venoase^, Evenimente tromboembolice predominant tromboză venoasă profundă și venoase^, predominant tromboză embolie pulmonară^,◊,◊◊, hipotensiune arterială◊◊ venoasă profundă și embolie pulmonară^,◊,◊◊ Frecvente Hipertensiune arterială, echimoze^ Frecvente Vasculită, hipotensiune arterială◊◊, hipertensiune arterială

Mai puțin frecvente Ischemie, ischemie periferică, tromboză intracraniană de sinus venos Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, Dispnee◊,◊◊, epistaxis^, tuse Detresă respiratorie◊, dispnee◊,◊◊, toracice și durere pleuritică◊◊, hipoxie◊◊ mediastinale Frecvente Disfonie

Mai puțin frecvente Colită, cecită Tulburări Foarte frecvente Frecvente hepatobiliare Creșterea alanin aminotransferazei, creșterea Colestază◊, hepatotoxicitate, leziune aspartat aminotransferazei hepatocelulară◊◊, creșterea alanin aminotransferazei, rezultate Frecvente anormale la testele funcției hepatice◊ Leziune hepatocelulară◊◊, rezultate anormale la testele funcției hepatice◊, hiperbilirubinemie Mai puțin frecvente Insuficienţa hepatică^ Mai puțin frecvente Insuficienţa hepatică^ Afecțiuni cutanate Foarte frecvente Frecvente ◊◊ și ale țesutului Erupții cutanate, prurit Erupții cutanate◊◊ subcutanat Frecvente Mai puțin frecvente Urticarie, hiperhidroză, piele uscată, Erupții cutanate medicamentoase cu hiperpigmentare cutanată, eczemă, eritem eozinofilie și simptome sistemice◊◊

Mai puțin frecvente Erupții cutanate medicamentoase cu eozinofilie și simptome sistemice◊◊, modificarea culorii pielii, reacție de fotosensibilizare Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice şi ale Slăbiciune musculară◊◊, spasme musculare, Slăbiciune musculară◊◊, durere ţesutului conjunctiv durere osoasă◊, durere și disconfort la nivel osoasă◊, durere și disconfort la nivel musculoscheletic și de țesut conjunctiv musculoscheletic și de țesut (incluzând durerea dorsală◊,◊◊), durere a conjunctiv (incluzând durerea extremităților, mialgie, artralgie◊ dorsală◊,◊◊)

Frecvente Mai puțin frecvente Tumefierea articulațiilor Tumefierea articulațiilor

Tulburări renale şi Foarte frecvente Mai puțin frecvente ale căilor urinare Insuficiență renală (inclusiv acută)◊,◊◊ Necroză tubulară renală

Frecvente Hematurie^, retenție urinară, incontinență urinară

Investigații Foarte frecvente Creșterea fosfatazei diagnostice alcaline sanguine

Frecvente Creșterea proteinei C reactive Leziuni, intoxicaţii Frecvente şi complicaţii legate Cădere, contuzie^ de procedurile utilizate ◊◊ Reacții adverse raportate ca severe în studii clinice la pacienți cu MMND care au primit lenalidomidă în combinație cu bortezomib și dexametazonă ^ Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate ◊ Reacții adverse raportate ca severe în studii clinice la pacienți cu mielom multiplu tratat cu lenalidomidă în combinație cu dexametazonă sau cu melfalan și prednison + Aplicabil numai pentru reacții adverse severe la medicament

• Cancerul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în studiile clinice la pacienții cu mielom tratat anterior cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu cazurile de control Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat într-un studiu clinic la pacienți cu mielom nou diagnosticat, tratați cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu cazurile de control

Rezumat tabelar din monoterapie Următoarele tabele sunt derivate din datele colectate în timpul principalelor studii în monoterapie pentru sindroamele mielodisplazice și limfomul cu celule de manta. Tabelul 3. RAM raportate în studiile clinice la pacienți cu sindroame mielodisplazice tratați cu lenalidomidă#

Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice Trombocitopenie^,◊, Neutropenie^,◊, Trombocitopenie^,◊, Neutropenie^,◊, și limfatice Leucopenie, Anemie Leucopenie, Anemie

Frecvente Neutropenie febrilă^,◊

Tulburări endocrine Foarte frecvente Hipotiroidism

Tulburări Foarte frecvente Frecvente metabolice Scăderea apetitului Hiperglicemie◊, Scăderea apetitului și de nutriție

Frecvente Supraîncărcare cu fier, Scădere în greutate

Tulburări psihice Frecvente Modificări ale dispoziției◊,~

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente nervos Amețeli, Cefalee

Frecvente Parestezii

Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic acut^,◊, Fibrilație arterială◊, Insuficiență cardiacă◊

Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipertensiune arterială, Hematom Evenimente tromboembolice venoase, predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară ^,◊ Tulburări Foarte frecvente respiratorii, Epistaxis^ toracice și mediastinale Tulburări gastro- Foarte frecvente Frecvente intestinale Diaree◊, Durere abdominală (inclusiv Diaree◊, Greață, Durere de dinți superior), Greață, Vărsături, Constipație

Frecvente Xerostomie, Dispepsie

Tulburări Frecvente Frecvente hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcției Valori anormale ale testelor funcției hepatice hepatice

Afecțiuni cutanate Foarte frecvente Frecvente și ale țesutului Erupții cutanate, Xerodermie, Prurit Erupții cutanate, Prurit subcutanat

Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice şi ale ţesutului Spasme musculare, dureri musculo- Dureri de spate◊ conjunctiv scheletale (inclusiv dureri de spate ◊ și dureri la nivelul extremităților), Artralgie, Mialgie Tulburări renale şi ale Frecvente căilor urinare Insuficiență renală◊

^vezi pct. 4.8 descrierea reacţiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca grave în studiile clinice privind sindroamele mielodisplazice ~ Modificarea dispoziției a fost raportată ca un eveniment advers grav frecvent în studiul de fază 3 a sindroamelor mielodisplazice; nu a fost raportat ca un eveniment advers de gradul 3 sau 4 Algoritmul aplicat pentru includerea în RCP: Toate RAM capturate de algoritmul studiului de fază 3 sunt incluse în RCP UE. Pentru aceste reacții adverse, a fost efectuată o verificare suplimentară a frecvenței reacțiilor adverse capturate de algoritmul studiului de fază 2 și, dacă frecvența reacțiilor adverse în studiul de fază 2 a fost mai mare decât în studiul de fază 3, evenimentul a fost inclus în RCP UE la frecvența la care a apărut în studiul de fază 2

# Algoritm aplicat pentru sindroamele mielodisplazice:

• Studiu de fază 3 sindroame mielodisplazice (dublu-orb, populație de siguranță, diferența dintre lenalidomidă 5/10 mg și placebo prin schema de dozare inițială care apare la cel puțin 2 subiecți) o Toate evenimentele adverse apărute în timpul tratamentului cu ≥ 5% dintre subiecți tratați cu lenalidomidă și diferență de cel puțin 2% în proporție între lenalidomidă și placebo o Toate evenimentele adverse de grad 3 sau 4 apărute în timpul tratamentului la 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și cel puțin 1% diferență de proporție între lenalidomidă și placebo Toate evenimentele adverse grave apărute în timpul tratamentului la 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și cel puțin 1% diferență de proporție între lenalidomidă și placebo
• Studiu de fază 2 sindroame mielodisplazice o Toate evenimentele adverse apărute în timpul tratamentului cu ≥ 5% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă o Toate evenimentele/evenimentele adverse de grad 3 sau 4 apărute la tratament la 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse grave apărute în timpul tratamentului la 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă

Tabelul 4. RAM raportate în studiile clinice la pacienții cu limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă Aparate, Toate RAM/Frecvență RAM gradul 3-4/ Frecvență sisteme și organe / Termen preferat

Infecţii şi Foarte frecvente Frecvente infestări Infecții bacteriene, virale și fungice Infecții bacteriene, virale și fungice (inclusiv infecții oportuniste)◊, (inclusiv infecții oportuniste)◊, Rinofaringită, Pneumonie ◊ Pneumonie ◊

Frecvente Sinuzită Tumori benigne, Frecvente Frecvente maligne și Acutizare tumorală Acutizare tumorală, Cancer de piele cu celule nespecificate scuamoase ^,◊, Carcinom bazocelular ^,◊ (incluzând chisturi și polipi) Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice și Trombocitopenie^, Neutropenie^,◊, Thrombocitopenie^, Neutropenie^,◊, limfatice Leucopenie◊, Anemie◊ Anaemie◊

Frecvente Frecvente Neutropenie febrilă^,◊ Neutropenie febrilă ^,◊, Leucopenie◊ Tulburări Foarte frecvente Frecvente metabolice și de Scădere a poftei de mâncare, Scădere Deshidratare◊, Hiponatremie, nutriție în greutate, Hipokaliemie Hipokaliemie

Frecvente Deshidratare◊ Tulburări Frecvente psihice Insomnie Tulburări ale Frecvente Frecvente sistemului Disgeuzie, cefalee, neuropatie periferică Neuropatie senzorială periferică, Letargie nervos Tulburări Frecvente acustice şi Vertij vestibulare Tulburări Frecvente cardiace Infarct miocardic (inclusiv acut)^,◊, Insuficiență cardiacă Tulburări Frecvente Frecvente vasculare Hipotensiune Tromboză venoasă profundă ◊, arterială◊ Embolie pulmonară ^,◊, Hipotensiune arterială◊ Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, Dispnee◊ Dispnee◊ toracice și mediastinale Tulburări Foarte frecvente Frecvente gastro- Diaree◊, Diaree◊, Durere abdominală◊, Constipație intestinale Greață◊, Vărsături◊, Constipație Frecvente Durere abdominală◊ Afecțiuni Foarte frecvente Frecvente cutanate Erupții cutanate (inclusiv dermatită Erupții cutanate și ale țesutului alergică), subcutanat Prurit

^vezi pct. 4.8 descrierea reacţiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca grave în studiile clinice cu limfomul cu celule de manta. Algoritm aplicat pentru limfomul cu celule de manta:

• Studiu de fază 2 controlat pentru limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse apărute în timpul tratamentului cu ≥ 5% dintre subiecții din brațul cu lenalidomidă și diferență de cel puțin 2% în proporție între lenalidomidă și brațul de control o Toate evenimentele adverse de grad 3 sau 4 apărute în timpul tratamentului la ≥1% dintre subiecții din brațul cu lenalidomidă și diferență de cel puțin 1,0% în proporția dintre lenalidomidă și brațul de control o Toate evenimentele adverse grave apărute în urma tratamentului la ≥1% dintre subiecții din brațul cu lenalidomidă și diferență de cel puțin 1,0% în proporția dintre lenalidomidă și brațul de control
• Studiu de fază 2 a limfomului cu celule de manta o Toate evenimentele adverse apărute la tratament cu ≥ 5% dintre subiecți o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 apărute în urma tratamentului raportate la 2 sau mai mulți subiecți o Toate evenimentele adverse grave apărute în urma tratamentului raportate la 2 sau mai mulți subiecți

Rezumat tabelar pentru tratamentul combinat în FL Tabelul de mai jos este realizat pe baza datelor obținute din studiile principale (NHL-007 și NHL-008) folosind lenalidomidă în asociere cu rituximab la pacienți cu limfom folicular.

Tumori benigne, Foarte Frecvente maligne şi frecvente Carcinom cu celule bazale^,◊ nespecificate Acutizare (incluzând chisturi şi tumorală^ polipi) Frecvente Carcinom cutanat cu celule scuamoase◊,^,+ Tulburări Foarte frecvente Foarte hematologice şi Neutropenie^,◊, anemie◊, frecvente limfatice trombocitopenie^, leucopenie, Neutropenie^,◊ limfopenie Frecvente Anemie◊, trombocitopenie^, Neutropenie febrilă◊, pancitopenie, leucopenie, limfopenie Tulburări Foarte frecvente Frecvente metabolice şi de Scădere a apetitului alimentar, Deshidratare, hipercalcemie◊, nutriţie hipokaliemie hipokaliemie, hipofosfatemie, hiperuricemie Frecvente Hipofosfatemie, deshidratare Tulburări psihice Frecvente Depresie, insomnie Tulburări ale Foarte frecvente Frecvent sistemului Cefalee, amețeală e nervos Sincopă Frecvente Neuropatie periferică senzorială, disgeuzie Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Aritmie◊ Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipotensiune arterială Embolie pulmonară^,◊, hipotensiune arterială Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee◊, tuse, Dispnee◊ și mediastinale Frecvente Durere orofaringiană, disfonie Tulburări gastro- Foarte frecvente Frecvente intestinale Durere abdominală◊, diaree, Durere constipație, greață, vărsături, abdominală◊, dispepsie diaree, constipație, Frecvente stomatită Durere la nivelul abdomenului superior, stomatită, xerostomie Afecţiuni cutanate şi ale Foarte Frecvente ţesutului subcutanat frecvente Erupții Erupții cutanate, cutanate, prurit prurit

Frecvente Xerodermie, transpirații nocturne, eritem

Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice şi ale Spasme musculare, durere dorsală, Slăbiciune musculară, dureri de gât ţesutului conjunctiv artralgie

Frecvente Stare generală de rău, frisoane Investigații diagnostice Foarte frecvente Creștere a valorii serice a alanin aminotransferazei

Frecvente Scădere în greutate, creşterea bilirubinemiei ^ Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate Algoritmul aplicat pentru limfom folicular: Controlat – Studiu de fază 3: o NHL–007 RAM – Toate RA rezultate în urma tratamentului cu ≥ 5,0% dintre subiecți în brațul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 2,0% mai mare (%) în brațul cu lenalidomidă comparativ cu brațul de–control – (populație de siguranță) o NHL-00¾A– gr 3/4 – Toate RA de gradul 3 sau gradul 4 rezultate în urma tratamentului, cu cel puțin 1,0% dintre subiecți în brațul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în brațul cu lenalidomidă comparativ cu brațul de–control – (populație de siguranță) o NHL-007 RA– severe – Toate RA severe rezultate în urma tratamentului, cu cel puțin 1,0% dintre subiecți în brațul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în brațul cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu brațul de–control – (populație de siguranță) LF braț unic – Studiu de fază 3: o NHL–008 RAM – Toate reacțiile adverse rezultate în urma tratamentului cu ≥ 5,0% dintre subiecți o NHL-00¾A– gr 3/4 – Toate reacțiile adverse de gradul 3/4 rezultate în urma tratamentului raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți o NHL-008 RA– severe – Toate reacțiile adverse severe rezultate în urma tratamentului raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți ◊ Reacții adverse raportate ca severe în studii clinice cu limfom folicular + Aplicabil numai pentru reacții adverse severe la medicament

• Erupții cutanate includ TP de erupție cutanată și erupție maculo-papulară Leucopenia include TP de leucopenie și scădere a numărului celulelor albe sanguine Limfopenia include TP de limfopenie și scădere a numărului limfocitelor

Rezumat tabelar al reacțiilor adverse ulterioare punerii pe piață În plus față de reacțiile adverse identificate mai sus din studiile clinice pivotale, tabelul de mai jos este realizat pe baza datelor obținute din datele ulterioare punerii pe piață.

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită leucocitoclastică, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice^ ^ Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate

Descrierea reacțiilor adverse selectate Teratogenitate Lenalidomida este înrudită structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cunoscută ca teratogenică la om, care cauzează defecte congenitale severe, care pot pune viaţa în pericol. La maimuțe, lenalidomida a indus malformații similare cu cele descrise în cazul talidomidei (vezi pct. 4.6 și 5.3). Dacă se administrează la om lenalidomidă în timpul sarcinii, este de așteptat să apară un efect teratogenic al lenalidomidei.

Neutropenia şi trombocitopenia

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care au suferit TCSA tratați cu lenalidomidă cu rol de întreținere Tratamentul de întreținere cu lenalidomidă după TCSA se asociază cu o frecvență mai înaltă a neutropeniei de gradul 4, comparativ cu tratamentul de întreținere cu placebo (32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și 16,4% vs 0,7% în IFM 2005-02, respectiv). RA de neutropenie rezultate în urma tratamentului, care au condus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă, au fost raportate la 2,2% dintre pacienți în cazul CALGB 100104 și, respectiv, la 2,4% dintre pacienți în cazul IFM 2005-02. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în brațele cu tratament de întreținere cu lenalidomidă, comparativ cu brațele cu tratament de întreținere cu placebo, în ambele studii (0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% după începerea tratamentului de întreținere] în cazul CALGB 100104 și, respectiv, 0,3% vs 0% în cazul IFM 2005-02).

Tratamentul de întreținere cu lenalidomidă după TCSA se asociază cu o frecvență mai înaltă a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, comparativ cu tratamentul de întreținere cu placebo (37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% după începerea tratamentului de întreținere] în cazul CALGB 100104 și, respectiv 13,0% vs 2,9% în cazul IFM 2005-02).

• Pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în combinație cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată în brațul Rvd într-o măsură mai mică decât în brațul Rd de comparare (2,7% vs 5,9%), în studiul SWOG S0777. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în brațul Rvd comparativ cu brațul Rd (0,0% vs 0,4%).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată în brațul Rvd într-o măsură mai mare decât în brațul Rd de comparare (17,2 % vs 9,4%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă Combinația de lenalidomidă și dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat se asociază cu o frecvență mai scăzută a neutropeniei de gradul 4 (8,5% în Rd și Rd18, comparativ cu MPT (15%). Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost observată mai puțin frecvent (0,6% în Rd și Rd18 comparativ cu 0,7% în MPT).

Combinația de lenalidomidă și dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat se asociază cu o frecvență mai scăzută a trombocitopeniei de gradul 3 și 4 (8,1% în Rd și Rd18) comparativ cu MPT (11%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în combinație cu melfalan și prednison Combinația de lenalidomidă cu melfalan și prednison la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat se asociază cu o frecvență mai înaltă a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvență mai înaltă a neutropeniei febrile de gradul 4 (1,7% în MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% în MPp+p). Combinația de lenalidomidă cu melfalan și prednison la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat se asociază cu o frecvență mai înaltă a trombocitopeniei de gradul 3 și 4 (40,4% în MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (13,7%).

• Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin o terapie anterioară Combinația de lenalidomidă și dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu se asociază cu o incidență mai înaltă a neutropeniei de gradul 4 (5,1% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu 0,6% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă). Au fost observate mai puțin frecvent episoade de neutropenie febrile de gradul 4 (0,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu 0,0% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă). Combinația de lenalidomidă și dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu se asociază cu o incidență mai înaltă a trombocitopeniei de gradul 3 și 4 (9,9% și 1,4%, respectiv, la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu 2,3% și 0,0% la pacienții tratați cu placebo/dexametazonă).

• Pacienți cu sindroame mielodisplazice La pacienţii cu sindroame mielodisplazice lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 14,9% la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiul de fază 3). Episoade de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă, comparativ cu 0,0% la pacienții la care s-a administrat placebo). Lenalidomida este asociată cu o incidență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienții tratați cu lenalidomidă, comparativ cu 1,5% la pacienții la care s-a administrat în studiul de fază 3).

• Pacienți cu limfom cu celule de manta La pacienții cu limfom cu celule de manta lenalidomida este asociată cu o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (43,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% la pacienții din brațul de control în studiul de fază 2). Episoade de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% la pacienții din brațul de control.

• Pacienți cu limfom folicular Combinația de lenalidomidă și rituximab în limfomul folicular se asociază cu o rată mai înaltă a neutropeniei de gradul 3 sau gradul 4 (50,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 12,2% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Toate cazurile de neutropenie de gradul 3 sau 4 au fost reversibile prin întreruperea administrării, reducerea dozei și/sau măsuri terapeutice de susţinere cu factori de creștere. În plus, neutropenia febrilă a fost observată mai puțin frecvent (2,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0,7% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

De asemenea, lenalidomida în combinație cu rituximabul se asociază cu o incidență mai înaltă a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (1,4% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Tromboembolie venoasă Un risc crescut de TVP și EP se asociază cu utilizarea unei combinații de lenalidomidă cu dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu și, într-o măsură mai mică, la pacienții tratați cu lenalidomidă în combinație cu melfalan și prednison sau la pacienții cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de agenți eritropoietici sau antecedentele de TVP pot, de asemenea, să crească riscul trombotic la acești pacienți.

Infarct miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienți care primesc lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuți.

Tulburări hemoragice Tulburările hemoragice sunt încadrate în câteva clase pe sisteme şi organe: tulburări ale sistemului sanguin și limfatic; tulburări ale sistemului nervos (hemoragie intracraniană); tulburări respiratorii, toracice și mediastinale (epistaxis); tulburări gastro-intestinale (sângerare gingivală, hemoragie hemoroidală, hemoragie rectală); tulburări renale și ale căilor urinare (hematurie); leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate (contuzie) și tulburări vasculare (echimoză).

Reacții alergice și reacții severe pe piele

În asociere cu utilizarea lenalidomidei au fost raportate cazuri de reacții alergice inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, incluzând SJS, TEN și DRESS. În literatura de specialitate a fost raportată o posibilă reacție încrucișată între lenalidomidă și talidomidă. Pacienții cu antecedente de erupții cutanate severe asociate cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să primească lenalidomidă (vezi pct. 4.4).

Malignități primare secundare În studiile clinice la pacienții cu mielom tratați anterior cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu controluri, cuprinzând în principal cancere cutanate cu celule bazale sau celule scuamoase.

Leucemia mieloidă acută

• Mielom multiplu Au fost observate cazuri de LMA în studiile clinice la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă în combinație cu melfalan sau imediat după MDM/TCSA (vezi pct. 4.4). Această creștere nu a fost observată în studiile clinice la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat care luau tratament cu lenalidomidă în combinație cu dexametazonă comparativ cu talidomidă în combinație cu melfalan și prednison.

• Sindroame mielodisplazice Variabilele inițiale, inclusiv citogenetica complexă și mutația TP53, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecții dependenți de transfuzii și care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4). Riscul cumulat estimat la 2 ani de progresie la LMA a fost de 13,8% la pacienții cu o anomalie Del (5q) izolată, comparativ cu 17,3% pentru pacienții cu Del (5q) și o anomalie citogenetică suplimentară și 38,6% la pacienții cu un cariotip complex. Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, rata estimată de progresie la LMA pe 2 ani a fost de 27,5% la pacienții cu pozitivitate IHC-p53 și de 3,6% la pacienții cu negativitate IHC-p53 (p=0,0038). La pacienții cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o rată mai mică de progresie la LMA în rândul pacienților care au obținut un răspuns de independență a transfuziei (IT) (11,1%), comparativ cu un non-răspuns (34,8%).

Tulburări hepatice Au fost raportate următoarele reacții adverse ulterioare punerii pe piață (cu frecvenţă necunoscută): insuficiență hepatică acută și colestază (ambele cu potențial fatal), hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită mixtă citolitică/colestatică.

Rabdomioliză Au fost observate cazuri rare de rabdomioliză, în unele dintre ele lenalidomida fiind administrată împreună cu o statină.

Tulburări tiroidiene Au fost raportate cazuri de hipotiroidism și cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene).

Reacție de acutizare tumorală și sindrom de liză tumorală În studiul MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă au prezentat reacție de acutizare tumorală (RAT), comparativ cu 0% în brațul de control. Majoritatea reacțiilor s-au manifestat în ciclul 1, toate au fost evaluate ca fiind legate de tratament și majoritatea raportărilor au fost de gradul 1 sau 2. Pacienții cu MIPI la momentul diagnosticului sau cu boală voluminoasă (cel puțin o leziune având ≥ 7 cm pe diametrul cel mai lung) la momentul inițial ar putea prezenta risc de RAT. În studiul MCL-002, a fost raportat SLT la câte un pacient în fiecare din cele două brațe de tratament. În studiul de susținere MCL- 001, aproximativ 10% dintre subiecți au prezentat RAT; toate raportările au avut severitate de gradul 1 sau 2 și toate au fost evaluate ca fiind legate de tratament. Majoritatea reacțiilor au intervenit în ciclul 1. Nu au existat raportări de SLT în studiul MCL-001 (vezi pct. 4.4).

În studiul NHL-007, RAT a fost raportat la 19/146 (13,0%) dintre pacienții din brațul cu lenalidomidă/rituximab versus 1/148 (0,7%) dintre pacienții din brațul cu placebo/rituximab. Majoritatea cazurilor de RAT (18 din 19) raportate în brațul cu lenalidomidă/rituximab au apărut în primele două cicluri de tratament. Un pacient cu LF din brațul cu lenalidomidă/rituximab a prezentat o reacție de tip RAT de gradul 3, comparativ cu niciun pacient în brațul cu placebo/rituximab. În studiul NHL-008, 7/177 (4,0%) dintre pacienții cu LF au prezentat RAT (3 raportări au fost de gradul 1 și 4 raportări au fost de gradul 2 de severitate). De asemenea, o raportare a fost considerată severă. În studiul NHL-007, SLT a apărut la 2 pacienți cu LF (1,4%) în brațul cu lenalidomidă/rituximab și la niciun pacient în brațul cu placebo/rituximab, fără ca niciun pacient să prezinte reacții de gradul 3 sau 4. SLT a apărut la 1 pacient cu LF (0,6%) în studiul NHL-008. Această reacție singulară a fost identificată ca reacție adversă cu gradul 3 de severitate. În studiul NHL-007, niciun pacient nu a trebuit să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă/rituximab din cauza RAT sau SLT.

Tulburări gastro-intestinale Au fost raportate perforații gastro-intestinale în cursul tratamentului cu lenalidomidă. Perforațiile gastro-intestinale pot conduce la complicații septice și se pot asocia cu un deznodământ fatal.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată direct la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro