Nodriga 20 mg

Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu leucemie.

Doze

Pacienţi adulţi Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi.

Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (LMC Ph+-FC şi LAL Ph+)

Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi Tabelul 1). Dasatinib se administrează pe cale orală o dată pe zi fie sub formă de Nodriga comprimate filmate, fie sub formă de pulbere pentru suspensie orală (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru dasatinib sub formă de pulbere pentru suspensie orală). Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni pe baza modificărilor greutăţii corporale, sau mai des dacă este necesar. Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pentru pacienţi cu greutate corporală mai mică de 10 kg; la aceşti pacienţi trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii. Nu există nici un fel de experienţă privind tratamentul cu Nodriga la copii cu vârsta sub 1 an.

Nodriga comprimate filmate şi dasatinib sub pulbere pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente. Pacienţii care pot înghiţi comprimate şi care doresc să treacă de la dasatinib sub formă de pulbere pentru suspensie orală la Nodriga comprimate sau pacienții care nu pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la comprimate la suspensia orală, pot face acest lucru, cu condiţia să fie respectate recomandările privind dozele adecvate pentru forma farmaceutică respectivă.

Dozele iniţiale zilnice recomandate de Nodriga comprimate la copii şi adolescenţi sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Dozele de Nodriga comprimate pentru copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC sau LAL Ph+ Greutate corporală (kg)a Doză zilnică mg) 10 până la mai puţin de 20 kg 40 mg 20 până la mai puţin de 30 kg 60 mg 30 până la mai puţin de 45 kg 70 mg cel puţin 45 kg 100 mg a Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pentru pacienţii cu greutate corporală mai mică de 10 kg; la aceşti pacienţi trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală.

Durata tratamentului

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulţi cu LMC Ph+- FC, cu LMC în fază accelerată, în fază blastică mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau cu LAL Ph+ şi la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC s-a continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obţinerea unui răspuns citogenetic sau molecular (incluzând răspuns citogenetic complet [RCyC], răspuns molecular major [RMM] şi RM4.5) nu a fost investigat.

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost administrat în mod continuu, adăugat la regimuri succesive de chimioterapie de bază, pe o durată maximă de doi ani. La pacienții care primesc un transplant ulterior de celule stem, Nodriga poate fi administrat pentru un alt an post-transplant.

Pentru a realiza doza recomandată, Nodriga este disponibil în concentraţii de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg şi 140 mg sub formă de comprimate filmate. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii.

Creşterea dozei În studiile clinice la pacienţi adulţi cu LMC şi LAL Ph+, a fost permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) pentru pacienţii care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată.

Următoarele creşteri ale dozei, prezentate în Tabelul 2, sunt recomandate la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC care nu obţin un răspuns hematologic, citogenetic şi molecular la momentele de referinţă recomandate, conform recomandărilor de tratament actuale, şi care tolerează tratamentul.

Tabelul 2: Creşterea dozei pentru copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ FC Doză (doza maximă pe zi) Doza iniţială Creştere Comprimate 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg

Creşterea dozei nu este recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, deoarece la acești pacienți dasatinib se administrează în asociere cu chimioterapie.

Ajustarea dozei pentru reacţii adverse Mielosupresie În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă eritrocitară. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă.

Recomandările de modificare a dozei la adulţi sunt rezumate în Tabelul 3 şi la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC în Tabelul 4. Recomandările pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați în asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor.

Tabelul 3: Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie la adulţi 1 Se opreşte tratamentul până când NAN

≥ 1,0 x 109/l şi plachetele ≥ 50 x 109/l. 2 Se reia tratamentul la doza iniţială. 3 Dacă plachetele < 25 x 109/l şi/sau recurenţa Adulţi cu LMC în fază NAN < 0,5 x 10 /l NAN 7 zile, se repetă cronică și/sau pasul 1 şi se reia tratamentul la o doză redusă (doză inițială 100 mg o plachete < 50 x 10 /l de 80 mg o dată pe zi pentru al doilea episod. dată pe zi) Pentru al treilea episod, se reduce şi mai mult doza la 50 mg o dată pe zi (la pacienţii nou diagnosticaţi) sau se opreşte tratamentul (la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară, inclusiv imatinib).

1 Se verifică dacă citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie).

2 Dacă citopenia nu este legată de leucemie, se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi plachetele ≥ 20 x 109/l şi se reia tratamentul la doza Adulţi cu LMC în fază accelerată sau blastică și NAN < 0,5 x 109/l de start iniţială. LAL Ph+ şi/sau (doză inițială 140 mg o plachete < 10 x 109/l 3 Dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se dată pe zi) reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod). 4 Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi.

NAN: număr absolut de neutrofile

Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ -FC 1. Dacă citopenia persistă mai Doză (doza maximă pe zi) mult de 3 săptămâni, se Doza de start Primul nivel Al doilea nivel verifică dacă citopenia este iniţială de reducere a de reducere a legată de leucemie (aspirat dozei dozei de măduvă sau biopsie). Comprimate 40 mg 20 mg 60 mg 40 mg 20 mg 70 mg 60 mg 50 mg 100 mg 80 mg 70 mg 2. Dacă citopenia nu este legată de leucemie, se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi

plachetele ≥ 75 x 109/l şi se reia tratamentul la doza de start iniţială sau la doză redusă.

3. Dacă citopenia reapare, se reefectuează aspiratul de măduvă osoasă/biopsia şi se reia tratamentul la doză redusă NAN: număr absolut de neutrofile

nu este disponibilă doza inferioară sub formă de comprimat

La copiii şi adolescenţii cu LMC Ph+-FC, dacă reapare neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥3 pe durata răspunsului hematologic complet (RHC), tratamentul cu Nodriga trebuie întrerupt, putând fi reluat ulterior la doză redusă. Reducerile temporare ale dozelor pentru gradele intermediare de severitate ale citopeniei şi de răspuns hematologic se vor realiza în funcţie de necesitate.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, nu se recomandă modificarea dozei în cazurile de toxicitate hematologică de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia duc la întârzierea următorului bloc de tratament cu mai mult de 14 zile, Nodriga trebuie întrerupt și reluat la același nivel de doză odată cu începerea următorului bloc de tratament. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia persistă și următorul bloc de tratament este întârziat încă 7 zile, trebuie efectuată o evaluare a măduvei osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști. Dacă celularitatea măduvei este 500/μl (0,5 x 109/l), moment în care tratamentul poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea măduvei este >10%, reluarea tratamentului cu Nodriga poate fi luată în considerare.

Reacţii adverse non-hematologice În cazul în care se produce o reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la tratamentul cu dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul iniţial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeaşi doză în cazul în care aceasta este prima apariţie a reacției adverse şi doza trebuie redusă în cazul în care este o reacţie adversă recurentă. Dacă se produc reacţii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor la o doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse. La pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu 100 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi şi, dacă este necesar, reducerea ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi şi, dacă este necesară, reducerea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copiii şi adolescenţii cu LMC-FC care prezintă reacţii adverse non-hematologice trebuie respectate recomandările privind reducerea dozelor descrise mai sus. La copiii și adolescenții cu LAL Ph+ care prezintă reacții adverse non-hematologice, dacă este necesar, trebuie urmat un nivel de reducere a dozei, în conformitate cu recomandările privind reducerea dozelor pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus.

Revărsat pleural În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până când pacientul este examinat, devine asimptomatic sau revine la momentul iniţial. În cazul în care episodul nu se ameliorează în aproximativ o săptămână, tratamentul cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia concomitentă cu acestea trebuie luate în considerare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După rezolvarea primului episod, se poate relua tratamentul cu aceeaşi doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior, trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După

rezolvarea unui episod sever (grad 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor în doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse.

Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grepfrut cu Nodriga trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, pentru administrare concomitentă, trebuie să se aleagă un medicament alternativ, fără sau cu un potențial minim de inhibare a enzimei. Dacă Nodriga trebuie administrat cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați în considerare o reducere a dozei la:

• 40 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Nodriga 140 mg zilnic.
• 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Nodriga 100 mg zilnic.
• 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Nodriga 70 mg zilnic.

Pentru pacienții care utilizează Nodriga 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea dozei de Nodriga până când tratamentul cu inhibitorul CYP3A4 este întrerupt, sau trecerea la o doză mai mică sub formă de pulbere pentru suspensie orală (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru dasatinib sub formă de pulbere pentru suspensie orală). Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte de a relua Nodriga.

Aceste doze reduse de Nodriga sunt prevăzute să ajusteze aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) la intervalul observat fără inhibitori ai CYP3A4; cu toate acestea, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustări ale dozei la pacienții care primesc inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă Nodriga nu este tolerat după reducerea dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4 sau întrerupeți Nodriga, până când tratamentul cu inhibitor este întrerupt. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte ca doza de Nodriga să fie crescută.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei.

Insuficienţa hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată. Cu toate acestea, Nodriga trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa renală Nu s-au făcut studii clinice cu dasatinib la pacienţi cu disfuncţie renală (studiul care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Pentru că eliminarea renală a dasatinib şi a compuşilor săi metabolici este < 4%, nu se aşteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienţii cu insuficienţă renală.

Mod de administrare

Nodriga trebuie administrat oral.

Pentru a menţine acelaşi nivel al dozelor şi a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele filmate nu trebuie sfărâmate, tăiate sau mestecate; ele trebuie înghiţite întregi. Comprimatele filmate nu trebuie dizolvate, deoarece expunerea la medicament a pacienţilor care administrează un comprimat dizolvat este mai mică decât expunerea celor care înghit comprimatul întreg. De asemenea, pentru copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC şi LAL Ph+ şi pacienții adulţi cu LMC-FC care nu pot înghiți comprimate sunt disponibile ale medicamente care conțin dasatinib sub formă de pulbere pentru suspensie orală.

Nodriga poate fi administrat cu sau fără alimente şi trebuie administrat constant dimineaţa sau seara (vezi pct. 5.2). Nodriga nu trebuie administrat cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni relevante clinic

Dasatinib este un substrat şi un inhibitor al citocromului P450 (CYP3A4). Aşadar, există potenţial de interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent şi care sunt metabolizate în principal prin CYP3A4 sau modulează activitatea acestuia (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor sau substanţelor ce inhibă puternic CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grepfrut) poate creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor care induc CYP3A4 (de exemplu dexametazonă, fenitoinǎ, carbamazepinǎ, rifampicină, fenobarbital sau preparatele din plante medicinale ce conţin Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot reduce substanţial expunerea la dasatinib, cu potenţial de creştere a riscului de eşec terapeutic. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib trebuie selectată administrarea concomitentă de medicamente alternative cu potenţial mai mic de inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul CYP3A4. Aşadar, sunt necesare precauţii când dasatinib este administrat concomitent cu substraturi de CYP3A4 cu indice terapeutic îngust, cum ar fi astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot (ergotamină, dihidroergotamină) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui antagonist histaminergic-2 (H2) (de exemplu famotidină), a inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol) sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagoniştii H2 şi inhibitorii pompei de protoni nu sunt recomandaţi, iar preparatele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau 2 ore după administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Pe baza rezultatelor unui studiu de farmacocinetică cu doză unică, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată (vezi pct. 5.2). Din cauza limitărilor acestui studiu, se recomandă precauţie în administrarea dasatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Reacţii adverse importante

Mielosupresie Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia acestora este mai precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC în fază cronică. La pacienţii adulţi cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, tratați cu dasatinib în monoterapie, se vor face analize hematologice complete (HLG) săptămânal în primele două luni şi apoi lunar, sau după indicaţii clinice. La pacienţii adulţi şi copii și adolescenți cu LMC în fază cronică, se vor face analize hematologice complete la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni, apoi la fiecare 3 luni sau în funcţie de starea clinică. La pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în asociere cu chimioterapie, trebuie efectuată HLG înainte de începerea fiecărui bloc de chimioterapie și după cum este indicat clinic. În timpul blocurilor de chimioterapie de consolidare, HLG trebuie să fie efectuată la fiecare 2 zile până la recuperare (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Mielosupresia este în general reversibilă şi gestionată, de obicei, prin întreruperea temporară a administrării de dasatinib sau prin reducerea dozei.

Hemoragii

Dintre pacienţii cu LMC în fază cronică (n=548), 5 pacienţi (1%) trataţi cu dasatinib au prezentat hemoragii de grad 3 sau 4. În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată trataţi cu doza recomandată de dasatinib (n=304), la 1% din pacienţi s-au produs hemoragii severe la nivelul sistemului nervos central (SNC). Un caz a fost letal şi a fost asociat cu trombocitopenie de grad 4 conform criteriilor de toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastro-intestinale de grad 3 sau 4 s-au produs la 6% din pacienţii cu LMC în fază avansată şi au necesitat în general întreruperea tratamentului şi transfuzii. Alte hemoragii de grad 3 sau 4 s-au produs la 2% din pacienţii cu LMC în fază avansată. Majoritatea reacțiilor adverse legate de sângerări la aceşti pacienţi au fost de obicei asociate cu trombocitopenia de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.8). În plus, testarea trombocitelor in vitro şi in vivo sugerează faptul că tratamentul cu Nodriga afectează reversibil activarea trombocitelor.

Este necesară precauţie dacă pacienţii trebuie să ia medicamente care inhibă funcţia trombocitelor sau anticoagulante.

Retenţia de fluide

Dasatinib este asociat cu retenţia de fluide. În studiul clinic de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 13 pacienţi (5%) în grupul de tratament cu dasatinib şi la 2 pacienţi (1%) în cel tratat cu imatinib după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni (vezi pct. 4.8). La toţii pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu dasatinib retenţia de fluide severă a apărut la 32 de pacienţi (6%) trataţi cu dasatinib în doza recomandată (n=548). În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi cu dasatinib în doza recomandată (n=304), retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 8% din pacienţi, incluzând revărsate pleurale sau pericardice de grad 3 sau 4 raportate la 7% şi, respectiv, 1% din pacienţi. La aceşti pacienţi, edemul pulmonar de grad 3 sau 4 şi hipertensiunea arterială pulmonară au fost raportate fiecare la 1% din pacienţi.

Pacienţii care dezvoltă simptome ce sugerează revărsat pleural, cum ar fi dispneea sau tusea seacă trebuie evaluaţi prin radiografie pulmonară. Revărsatul pleural de grad 3 sau 4 poate necesita toracocenteză şi terapie cu oxigen. Cazurile de reacții adverse de retenţie de fluide au fost de obicei gestionate cu măsuri suportive ce includ diureticele şi scurte tratamente cu steroizi (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Pacienţii în vârstă de 65 de ani şi peste, au o probabilitate mai mare decât cei tineri de a prezenta revărsat pleural, dispnee, tuse, revărsat pericardic şi insuficienţă cardiacă congestivă şi trebuie monitorizaţi riguros. De asemenea, au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienți care prezentau revărsat pleural (vezi pct. 4.8).

Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP) HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost diagnosticată în asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, HTAP a fost diagnosticată după iniţierea tratamentului cu medicamentul dasatinib, inclusiv după mai mult de un an de tratament.

Înainte de iniţierea tratamentului cu dasatinib, pacienţii trebuie să fie evaluaţi în vederea detectării unor semne şi simptome ale unei afecţiuni cardiopulmonare subiacente. Odată cu iniţierea tratamentului, o ecografie cardiacă trebuie efectuată fiecărui pacient care prezintă simptome de afecţiune cardiacă şi trebuie avută în vedere la pacienţii cu factori de risc pentru afecţiune cardiacă sau pulmonară. Pacienţii care prezintă dispnee şi fatigabilitate după iniţierea tratamentului trebuie să fie evaluaţi pentru etiologiile frecvente, incluzând revărsatul pleural, edemul pulmonar, anemia sau infiltratul pulmonar. În conformitate cu recomandările privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse non-hematologice (vezi pct. 4.2), doza administrată de dasatinib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt pe durata acestei evaluări. Diagnosticul de HTAP trebuie avut în vedere în cazul în care nu are loc nicio ameliorare odată cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sau nu se stabileşte o altă etiologie. Abordarea diagnosticului trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. Tratamentul cu medicamentul dasatinib trebuie oprit definitiv în situaţia în care afecţiunea HTAP este confirmată medical. Monitorizarea trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. La unii pacienţi cu HTAP a fost observată o ameliorare a parametrilor clinici şi hemodinamici după oprirea administrării medicamentului dasatinib.

Prelungirea intervalului QT

Datele obţinute in vitro sugerează că dasatinib are potenţialul de a prelungi repolarizarea cardiacă ventriculară (Intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienţi trataţi cu dasatinib şi 258 pacienţi trataţi cu imatinib, cu o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, înrolaţi în studiul de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 1 pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat prelungirea intervalului QTc raportată ca reacţie adversă. Modificările mediane ale QTcF faţă de valorile de la momentul iniţial au fost 3,0 msec la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la pacienţii trataţi cu imatinib. Un pacient ( 500 msec. La 865 pacienţi cu leucemie trataţi cu dasatinib în studiile clinice de fază II, modificările medii faţă de valorile iniţiale ale intervalului QTc folosind metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4 – 6 msec; intervalele de încredere superioare 95% pentru toate modificările medii faţă de valorile iniţiale au fost 500 msec.

Dasatinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au avut sau pot dezvolta prelungirea QTc. Aceştia includ pacienţii cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacienţii cu sindrom de QT prelungit congenital, pacienţii care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente ce duc la prelungirea QT şi care urmează tratament cu antraciclină în doze cumulative mari. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea dasatinibului.

Reacţii adverse cardiace

Dasatinib a fost investigat într-un studiu clinic randomizat la 519 pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică şi care a înrolat pacienţi cu afecţiune cardiacă preexistentă. Reacţiile adverse cardiace de tip insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă, revărsat pericardic, aritmii, palpitaţii, prelungirea intervalului QT şi infarct miocardic (inclusiv letal) au fost raportate la pacienţii trataţi cu dasatinib. Reacțiile adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienţi cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă. Pacienţii cu factori de risc (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie,

diabet zaharat) sau antecedente de boală cardiacă (de exemplu, intervenţie coronariană percutană în antecedente, boală coronariană diagnosticată) trebuie supravegheaţi atent pentru semnele sau simptomele clinice sugestive pentru disfuncţie cardiacă, precum durere toracică, dispnee şi diaforeză.

Dacă apar aceste semne sau simptome clinice, se recomandă ca medicii să întrerupă administrarea dasatinib şi să ia în considerare necesitatea unui tratament alternativ specific pentru LMC. După rezolvare, se va efectua o evaluare funcţională înainte de reluarea tratamentului cu dasatinib. Tratamentul cu dasatinib poate fi reluat în doza iniţială în cazul reacțiilor adverse uşoare/moderate (≤ grad 2) şi la primul nivel de reducere a dozei în cazul reacțiilor adverse severe (≥ grad 3) (vezi pct. 4.2). Pacienţii la care se continuă tratamentul trebuie monitorizaţi periodic.

Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare necontrolate sau semnificative nu au fost incluşi în studiile clinice.

Microangiopatia trombotică (MAT) Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL au fost asociaţi cu microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv cazuri individuale raportate pentru dasatinib (vezi pct. 4.8). Dacă apar modificări de laborator sau clinice asociate cu MAT la un pacient tratat cu dasatinib, tratamentul cu dasatinib trebuie oprit și trebuie efectuată evaluarea completă pentru MAT, inclusiv determinarea activităţii ADAMTS13 și a anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valoarea anticorpilor anti- ADAMTS13 este crescută, împreună cu o activitate ADAMTS13 scăzută, nu trebuie reluat tratamentul cu Nodriga.

Reactivarea hepatitei B Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu Nodriga, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Nodriga trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Efecte asupra creşterii şi dezvoltării la copii şi adolescenţi În cadrul studiilor cu dasatinib derulate la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC cu rezistenţă/intoleranţă la imatinib şi la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC netrataţi anterior, după o perioadă de cel puţin 2 ani de tratament au fost raportate evenimente adverse legate de tratament asociate cu creşterea şi dezvoltarea osoasă la 6 (4,6%) pacienţi, unul dintre aceste evenimente fiind sever ca intensitate (retard de creştere de grad 3). Aceste 6 cazuri au inclus cazuri de fuziune epifizeală întârziată, osteopenie, retard de creştere şi ginecomastie (vezi pct. 5.1). Aceste rezultate sunt dificil de interpretat în contextul afecţiunilor cronice de tipul LMC şi impun monitorizarea de lungă durată.

În cadrul studiilor clinice cu dasatinib în asociere cu chimioterapie derulate la copii și adolescenți nou diagnosticați cu LAL Ph+, după o perioadă de maxim 2 ani de tratament au fost raportate evenimente adverse legate de tratament asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la 1 (0,6%) pacient. Acest caz a fost o osteopenie de grad 1.

A fost observată întârziere în creștere la copiii și adolescenții tratați cu dasatinib în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). Este recomandată monitorizarea creșterii și dezvoltării osoase la copii și adolescenți.

Excipienţi

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză.

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele descrise mai jos reflectă expunerea la dasatinib ca terapie cu un singur agent la toate dozele testate în cadrul studiilor clinice (N=2900), care au inclus 324 de pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 2388 de pacienţi adulţi cu LMC în fază avansată sau cronică, cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib sau cu LAL Ph+ şi 188 de pacienţi copii şi adolescenţi.

La 2712 pacienţi adulţi cu LMC în fază cronică, cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, durata mediană a tratamentului a fost de 19,2 luni (interval 0-93,2 luni). În cadrul unui studiu randomizat la pacienţi cu LMC în fază cronică nou diagnosticată, durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ 60 de luni. Durata mediană a tratamentului la 1618 pacienţi adulţi cu LMC în fază cronică a fost de 29 luni (interval 0-92,9 luni). Durata mediană a tratamentului la 1094 pacienţi adulţi cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ a fost de 6,2 luni (interval 0-93,2 luni). La cei 188 de pacienţi din studiile derulate la copii şi adolescenţi, durata mediană a tratamentului a fost de 26,3 luni (interval 0- 99,6 luni). În subgrupul de 130 de copii şi adolescenţi cu LMC în fază cronică trataţi cu dasatinib durata mediană a tratamentului a fost de 42,3 luni (interval 0,1-99,6 luni).

Majoritatea pacienţilor trataţi cu dasatinib au avut la un moment dat reacţii adverse. În cadrul populaţiei totale de 2712 subiecţi adulţi trataţi cu dasatinib 520 (19%) au prezentat reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Profilul general de siguranţă al dasatinib la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC a fost similar cu cel observat la populaţia de pacienţi adulţi, indiferent de forma farmaceutică, cu excepţia faptului că la copii şi adolescenţi nu au fost raportate cazuri de revărsat pericardic, revărsat pleural, edem pulmonar sau hipertensiune pulmonară. Dintre cei 130 de copii şi adolescenţi cu LMC-FC trataţi cu dasatinib 2 (1,5%) au prezentat reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 5: Rezumat tabelar al reacţiilor adverse

Infecţii şi infestări Foarte frecvente infecţii (inclusiv bacteriene, virale, fungice, nespecifice

Frecvente pneumonie (inclusiv bacteriană, virală şi fungică), infecţie/inflamaţie a tractului respirator superior, infecţie herpetică virală (inclusiv cu citomegalovirus-CMV), enterocolită, sepsis (inclusiv cazuri mai puţin frecvente cu evoluţie letală) Cu frecvenţă reactivare a hepatitei B necunoscut ă Tulburări hematologice şi limfatice Foarte mielosupresie (inclusiv anemie, neutropenie, trombocitopenie) frecvente Frecvente neutropenie febrilă Mai puţin limfadenopatie, limfopenie frecvente Rare aplazie pură eritrocitară Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin hipersensibilitate (inclusiv eritem nodos) frecvente Rare şoc anafilactic Tulburări endocrine Mai puţin hipotiroidie frecvente Rare hipertiroidie, tiroidită Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente tulburări de apetit alimentara, hiperuricemie Mai puţin sindrom de liză tumorală, deshidratare, hipoalbuminemie, hipercolesterolemie frecvente Rare diabet zaharat Tulburări psihice Frecvente depresie, insomnie Mai puţin anxietate, stare de confuzie, labilitate afectivă, scăderea libidoului frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte cefalee frecvente Frecvente neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, disgeuzie, somnolenţă Mai puţin sângerări la nivelul SNCb, sincopă, tremor, amnezie, tulburări de echilibru frecvente Rare accident cerebrovascular, accident ischemic tranzitor, convulsii, nevrită optică, paralizia nervului VII, demenţă, ataxie Tulburări oculare Frecvente tulburări de vedere (inclusiv perturbarea vederii, vedere înceţoşată şi scăderea acuităţii vizuale), xeroftalmie Mai puţin afectare a vederii, conjunctivită, fotofobie, hiperlacrimaţie frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente tinitus Mai puţin pierderea auzului, vertij frecvente Tulburări cardiace Frecvente insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacăc, revărsat pericardic, aritmie (inclusiv tahicardie), palpitaţii

Mai puţin infarct miocardic (inclusiv cu rezultat letal), prelungirea intervalului QT pe frecvente electrocardiogramă, pericardită, aritmie ventriculară (inclusiv tahicardie ventriculară), angină pectorală, cardiomegalie, anomalii ale undei T pe electrocardiogramă, creşterea valorilor troponinei Rare cord pulmonar, miocardită, sindrom coronarian acut, stop cardiac, prelungirea intervalului PR pe electrocardiogramă, boală coronariană, pleuropericardită Cu frecvenţă fibrilaţie atrială/flutter atrial necunoscut ă Tulburări vasculare Foarte hemoragiid frecvente Frecvente hipertensiune arterială, eritem facial tranzitor Mai puţin hipotensiune arterială, tromboflebită, tromboză frecvente Rare tromboză venoasă profundă, embolie, livedo reticularis Cu frecvenţă microangiopatie trombotică necunoscut ă Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte revărsat pleural, dispnee frecvente Frecvente edem pulmonar, hipertensiune pulmonară, infiltraţie pulmonară, pneumonită, tuse Mai puţin hipertensiune arterială pulmonară, bronhospasm, astm bronşic, chilotorax frecvente Rare embolie pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută Cu frecvenţă pneumopatie interstiţială necunoscut ă Tulburări gastro -intestinale Foarte diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală frecvente hemoragii gastro-intestinale, colită (inclusiv colită neutropenică), gastrită, Frecvente inflamaţie a mucoaselor (inclusiv mucozită/stomatită), dispepsie, distensie abdominală, constipaţie, afecţiuni ale ţesuturilor moi ale cavităţii bucale Mai puţin pancreatită (inclusiv pancreatită acută), ulcer gastro-intestinal superior, esofagită, frecvente ascită, fisură anală, disfagie, boală de reflux gastroesofagian Rare gastroenteropatie cu pierdere de proteine, ocluzie intestinală, fistulă anală Cu frecvenţă hemoragii gastro-intestinale letale necunoscută Tulburări hepatobiliare Mai puţin hepatită, colecistită, colestază frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte erupţii cutanate tranzitoriie frecvente Frecvente alopecie, dermatită (inclusiv eczemă), prurit, acnee, xeroză cutanată, urticarie, hiperhidroză Mai puţin dermatoză neutrofilică, reacţii de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare, frecvente paniculită, ulceraţii ale pielii, afecţiuni eruptive buloase, afecţiuni ale unghiilor, sindrom eritrodizestezic palmo-plantar, afecţiuni ale firului de păr Rare vasculită leucocitoclastică, fibroză cutanată Cu frecvenţă sindrom Stevens-Johnsonf

necunoscut ă Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte durere musculo-scheleticăg frecvente Frecvente artralgie, mialgie, slăbiciune musculară, rigiditate musculo-scheletică, spasm muscular Mai puţin rabdomioliză, osteonecroză, inflamaţie musculară, tendinită, artrită frecvente Rare fuziune epifizeală întârziată,h retard de creştereh Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală), urinare frecventă, proteinurie frecvente Cu frecvenţă sindrom nefrotic necunoscută Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Rare avort Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin ginecomastie, tulburări menstruale frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte edem periferici, fatigabilitate, pirexie, edem facialj frecvente Frecvente astenie, durere, durere toracică, edem generalizatk, frisoane Mai puţin stare generală de rău, alt edem superficiall frecvente Rare tulburări de mers Investigaţii diagnostice Frecvente creşterea în greutate, scăderea în greutate Mai puţin creşterea creatin-fosfokinazei serice, creşterea valorii gamma-glutamiltransferazei frecvente Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente contuzii a Include scăderea apetitului alimentar, apariţia precoce a senzaţiei de saţietate, creşterea apetitului alimentar. b Includ hemoragii la nivelul sistemului nervos central, hematom cerebral, hemoragii cerebrale, hematom extradural, hemoragii intracraniene, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragii subarahnoidiene, hematom subdural şi hemoragii subdurale. c Includ creşterea peptidului natriuretic cerebral, disfuncţie ventriculară, disfuncţie de ventricul stâng, disfuncţie de ventricul drept, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă acută, insuficienţă cardiacă cronică, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară, insuficienţă de ventricul stâng, insuficienţă de ventricul drept şi hipokinezie ventriculară. d Exclude hemoragiile gastro-intestinale şi hemoragiile de la nivelul SNC; aceste reacţii adverse sunt raportate la tulburări gastro-intestinale şi respectiv la tulburări ale sistemului nervos. e Includ erupţii medicamentoase, eritem, eritem polimorf, eritroză, erupţii cutanate exfoliative, eritem generalizat, erupţii cutanate genitale, urticarie la cald, milium, miliaria, psoriazis pustulos, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate foliculare, erupţii cutanate generalizate, erupţii cutanate maculare, erupţii cutanate maculo-papuloase, erupţii cutanate papuloase, erupţii cutanate pruriginoase, erupţii cutanate pustuloase, erupţii cutanate

veziculoase, exfoliere cutanată, iritaţie cutanată, erupţie cutanată toxică, urticarie veziculoasă şi erupţie cutanată vasculitică. f În experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri individuale de sindrom Stevens- Johnson. Nu s-a putut stabili dacă aceste reacţii adverse cutaneo-mucoase sunt direct corelate cu tratamentul cu dasatinib sau cu alte medicamente administrate concomitent. g Durere musculo-scheletică raportată în timpul sau după oprirea tratamentului. h Reacţii raportate ca frecvente în studiile la copii şi adolescenţi. i Edem gravitaţional, edem localizat, edem periferic. j Edem conjunctival, edem ocular, tumefierea ochiului, edem al pleoapei, edem facial, edem al buzelor, edem macular, edem al cavităţii orale, edem orbital, edem periorbital, tumefierea feţei. k Supraîncărcare volemică, retenţie de fluide, edem gastro-intestinal, edem generalizat, tumefiere periferică, edem, edem asociat bolii cardiace, revărsat perinefretic, edem asociat procedurilor, edem visceral. l Tumefierea zonei genitale, edem al locului de incizie, edem genital, edem penian, tumefiere peniană, edem scrotal, tumefierea pielii, tumefiere testiculară, tumefiere vulvovaginală.

• Pentru detalii suplimentare, vezi secţiunea “Descrierea reacţiilor adverse selectate”.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Mielosupresia Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia lor este mai precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+, decât la cei cu LMC în fază cronică (vezi pct. 4.4).

Sângerările Sângerările ca reacții adverse legate de medicaţie, de la peteşii şi epistaxis până la hemoragii gastro-intestinale de grad 3 sau 4 şi sângerări la nivelul SNC, au fost raportate la pacienţii care au luat dasatinib (vezi pct. 4.4).

Retenţia de fluide Diverse reacţii adverse ca revărsatele pleurale, ascita, edemul pulmonar şi revărsatul pericardic asociat sau nu cu edem superficial pot fi descrise colectiv ca „retenţie de fluide”. În studiul efectuat la pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, reacțiile adverse de tip retenţie de fluide asociată tratamentului cu dasatinib au inclus revărsat pleural (28%), edem superficial (14%), hipertensiune arterială pulmonară (5%), edem generalizat (4%) şi revărsat pericardic (4%). Insuficienţa cardiacă congestivă/disfuncţia cardiacă şi edemul pulmonar au fost raportate la < 2% dintre pacienţi.

Rata cumulativă a revărsatului pleural asociat tratamentului cu dasatinib (de orice grad) în timp a fost de 10% la 12 luni, de 14% la 24 de luni, de 19% la 36 de luni, de 24% la 48 de luni şi de 28% la 60 de luni. Un număr total de 46 de pacienţi trataţi cu dasatinib au avut revărsat pleural recurent. Un număr de 17 pacienţi au avut 2 reacții adverse distincte, 6 au avut 3 reacții adverse, 18 au avut 4

• 8 reacții adverse şi 5 au avut > 8 episoade de revărsat pleural.

Intervalul median de timp până la apariţia primei reacții adverse de tip revărsat pleural de grad 1 sau 2 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 114 săptămâni (interval: 4 – 299 săptămâni). Mai puţin de 10% dintre pacienţii cu această reacție adversă au avut revărsat pleural sever (de grad 3 sau 4) asociat tratamentului cu dasatinib. Intervalul median de timp până la prima reacție adversă de tip revărsat pleural de grad ≥ 3 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 175 săptămâni (interval: 114 – 274 săptămâni). Durata mediană a revărsatului pleural asociat dasatinib (de orice grad) a fost de 283 de zile (~40 săptămâni).

Revărsatul pleural a fost de obicei reversibil şi gestionat prin întreruperea tratamentului cu dasatinib şi utilizarea diureticelor sau a altor măsuri suportive adecvate (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut revărsat pleural asociat tratamentului (n=73), la 45 (62%) s-a întrerupt administrarea şi la 30 (41%) s-a redus doza. În plus, 34 (47%) au utilizat diuretice, 23 (32%) au utilizat corticosterozi şi 20 (27%) au utilizat şi corticosteroizi şi diuretice. La 9 (12%) pacienţi s-a efectuat toracocenteză în scop terapeutic.

O proporţie de 6% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib au întrerupt tratamentul din cauza revărsatului pleural asociat medicamentului.

Revărsatul pleural nu a afectat probabilitatea ca pacienţii să obţină un răspuns. Dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut revărsat pleural, 96% au obţinut un RCyCc, 82% au obţinut un RMM, iar 50% au obţinut un RM4.5 în pofida întreruperii administrării sau a ajustării dozei. Vezi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare privind pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+.

Au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienți care prezentau revărsat pleural. Unele cazuri de chilotorax s-au rezolvat odată cu oprirea tratamentului, întreruperea administrării sau reducerea dozei de dasatinib, însă majoritatea cazurilor au necesitat și tratament additional.

Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP) HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost raportată în asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib. În aceste cazuri, HTAP a fost raportată după iniţierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de un an de tratament. Pacienţii cu HTAP diagnosticată în timpul tratamentului cu dasatinib îşi administrau frecvent medicaţie concomitentă sau prezentau comorbidităţi pe lângă afecţiunea malignă subiacentă. Ameliorarea parametrilor clinici şi hemodinamici a fost observată la pacienţii cu HTAP după întreruperea tratamentului cu dasatinib.

Prelungirea intervalului QT În studiul de fază III care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, un pacient ( 500 msec după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate alte cazuri de pacienţi cu QTcF > 500 msec după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni.

În 5 studii clinice de fază II care au înrolat pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, ECG efectuate în mod repetat la momentul iniţial şi în timpul tratamentului au fost obţinute la momente de timp predefinite şi interpretate centralizat pentru 865 pacienţi trataţi cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvenţa cardiacă prin metoda Fridericia. La toate reperele de timp post-doză în ziua 8, modificările medii faţă de momentul iniţial ale intervalului QTcF au fost 4 -6 msec, cu limite superioare ale intervalului de încredere 95% asociat 500 msec (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse cardiace Pacienţii cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome sugestive de disfuncţie cardiacă şi trebuie evaluaţi şi trataţi corespunzător (vezi pct. 4.4).

Reactivarea hepatitei B

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR- ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib (durata mediană a tratamentului 30 luni), incidenţa revărsatului pleural şi a insuficienţei cardiace congestive/disfuncţiei cardiace a fost mai scăzută la pacienţii trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi decât la cei trataţi cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi. Mielosupresia a fost, de asemenea, raportată mai puţin frecvent în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi (vezi Anormalităţi ale testelor de laborator mai jos). Durata mediană a terapiei în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi a fost de 37 de luni (interval 1-91 luni). Ratele cumulate ale reacţiilor adverse selecţionate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6a.

Tabelul 6a: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de fază III de optimizare a dozei (LMC în fază cronică cu intoleranță sau rezistenţă la imatinib)a Monitorizare deMonitorizare de Monitorizare de minimum 2 ani minimum 5 ani minimum 7 ani Toate Grad Toate Grad Toate Grad gradele 3/4 gradele 3/4 gradele 3/4 Termenul preferat Percent (%) of patients Diaree 27 2 28 2 28 2 Retenţie de fluide 34 4 42 6 48 7 Edem superficial 18 0 21 0 22 0 Revărsat pleural 18 2 24 4 28 5 Edem generalizat 3 0 4 0 4 0 Revărsat pericardic 2 1 2 1 3 1 Hipertensiune 0 0 0 0 2 1 pulmonară 11 1 11 1 12 1 2 1 2 1 2 1 Hemoragii Sângerări gastro a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi (n=165)

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, durata mediană a tratamentului a fost de 14 luni pentru LMC în fază accelerată, 3 luni pentru LMC în fază blastică mieloidă, 4 luni pentru LMC în fază blastică limfoidă şi 3 luni pentru LAL Ph+). Reacţiile adverse selectate raportate pentru doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6b. De asemenea, a fost investigată o schemă terapeutică de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi. Schema cu administrarea unei doze de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un profil comparabil de eficacitate cu cel de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi, având însă un profil de siguranţă mai favorabil.

Tabelul 6b: Reacţii adverse selectate raportate în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază avansată și LAL Ph+a

140 mg o dată pe zi n=304 Toate gradele Gradele 3/4

Termenul preferat Procent (%) din pacienţi Diaree 28 3 Retenţie de fluide 33 7 Edem superficial 15 <1 Revărsat pleural 20 6 Edem generalizat 2 0 Insuficienţă cardiacă 1 0

congestivă/ disfuncţie cardiacăb 2 1 Revărsat pericardic 1 1 Edem pulmonar 23 8 Hemoragii 8 6 a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea finală din studiu de la 2 ani pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi (n=304). b Include disfuncţie ventriculară, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară.

În plus, au existat două studii clinice care au inclus un total de 161 pacienți copii şi adolescenţi cu LAL Ph+ în care dasatinib a fost administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul pivot, la 106 pacienți copii și adolescenți a fost administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie într-o schemă de tratament continuu. Într-un studiu de suport, din 55 pacienți copii și adolescenți, la 35 a fost administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie într -o schemă de tratament discontinuu (două săptămâni de tratament, urmate de o săptămână până la două săptămâni fără tratament) și la 20 a fost administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie în schemă de tratament continuu. În rândul celor 126 pacienți copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în schemă de tratament continuu, durata medie a tratamentului a fost de 23,6 luni (interval 1,4-33 luni).

Dintre cei 126 pacienți copii și adolescenți LAL Ph+ în schemă de tratament continuu, 2 (1,6%) au prezentat reacții adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse raportate în aceste două studii la copii și adolescenți cu o frecvență 10% la pacienții care utilizează o schemă de tratament continuu sunt prezentate în Tabelul 7. De notat, revărsatul pleural a fost raportat la 7 (5,6%) pacienți din această grupă de pacienți și, prin urmare, nu este inclus în tabel.

Tabelul 7: Reacțiile adverse raportate la ≥10% dintre pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în schemă de tratament continuu în asociere cu chimioterapie (N=126)a

Procent (%) din pacienţi Reacţie adversă Toate gradele Gradele 3/4 Neutropenie febrilă 27,0 26,2 Greaţă 20,6 5,6 Vărsături 20,6 4,8 Durere abdominală 14,3 3,2 Diaree 12,7 4,8 Febră 12,7 5,6 Durere de cap 11,1 4,8 Scăderea apetitului 10,3 4,8 alimentar Oboseală 10,3 0

a În studiul clinic pivot, din numărul total de 106 pacienți, la 24 pacienți a fost administrat cel puțin o dată pulbere pentru suspensie orală, iar dintre aceștia la 8 a fost administrat exclusiv pulbere pentru suspensie orală.

Anormalităţi ale testelor de laborator Hematologie În studiul de fază III privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, următoarele anormalităţi de grad 3 sau 4 ale testelor de laborator au fost raportate după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni la pacienţii trataţi cu dasatinib: neutropenie (21%), trombocitopenie (19%) şi anemie (10%). După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, ratele cumulative de apariţie a neutropeniei, trombocitopeniei şi anemiei au fost de 29%, 22% şi, respectiv, 13%.

La pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, trataţi cu dasatinib care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reduceri de doză şi întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 1,6% din pacienţi după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de oprire definitivă a tratamentului din cauza mielosupresiei de grad 3 sau 4 a fost de 2,3%.

La pacienţii cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, citopeniile (trombocitopenia, neutropenia şi anemia) au fost prezente constant. Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost de asemenea, dependentă în mod evident de stadiul bolii. Frecvenţa anormalităţilor hematologice de grad 3 şi 4 este prezentată în Tabelul 8.

Tabelul 8: Anormalităţile hematologice de laborator de grad 3/4 CTC în studiile clinice la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatiniba Faza blastică Faza blastică Faza cronică Faza accelerată mieloidă limfoidă şi LAL Ph+ (n= 165)b (n= 157)c (n= 74)c (n= 168)c Procent (%) din pacienţi Parametri hematologici Neutropenie 36 58 77 76 Trombocitopenie 23 63 78 74 Anemie 13 47 74 44

a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea de la 2 ani din studiu. b Rezultatele studiului CA180-034 cu doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi. c Rezultatele studiului CA180-035 cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi. Gradele CTC: neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenie (Grad 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, Grad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobină Grad 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).

Frecvenţa cumulativă a citopeniei de grad 3 sau 4 la pacienţii trataţi cu 100 mg o dată pe zi a fost similară la 2 şi 5 ani, incluzând: neutropenie (35% vs. 36%), trombocitopenie (23% vs. 24%) şi anemie (13% vs. 13%).

La pacienţii care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reducerilor de doză, iar întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 5% din pacienţi. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul fără dovezi ulterioare de mielosupresie.

Biochimie

În studiul privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, hipofosfatemia de grad 3 sau 4 a fost raportată la 4% din pacienţii trataţi cu dasatinib şi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor, creatininei şi bilirubinei au fost raportate la 1% din pacienţii după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de apariţie a hipofosfatemiei de grad 3 sau 4 a fost de 7%, creşterile de grad 3 sau 4 ale creatininei şi bilirubinei au fost de 1% şi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor au rămas de 1%. Nu au existat întreruperi ale terapiei cu dasatinib datorate acestor parametri de laborator biochimici.

Evaluare la 2 ani Creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% din pacienţii cu LMC în fază cronică (cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib), dar au fost raportate creşteri cu o frecvenţă mai mare, între 1 şi 7%, dintre pacienţii cu LMC în fază avansată şi cu LAL Ph+. Acestea au fost gestionate de obicei cu reducerea sau întreruperea dozei. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază cronică, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre pacienţii cu o incidenţă scăzută asemănătoare în cele patru grupuri de tratament. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază avansată şi LAL Ph+, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% până la 5% dintre pacienţi din grupurile de tratament.

Aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut valori normale iniţiale ale calcemiei au prezentat hipocalcemie tranzitorie de grad 3 sau 4 la un moment dat în timpul studiului. În general, scăderea calciului nu s-a asociat cu simptome clinice. Pacienţii care au dezvoltat hipocalcemie de grad 3 sau 4 şi-au revenit adesea cu suplimente orale de calciu. Hipocalcemia, hipopotasemia şi hipofosfatemia de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienţi cu LMC în toate fazele, dar au fost raportate cu o frecvenţă crescută la pacienţii cu LMC în faza blastică de tip mieloid sau limfoid şi LAL Ph+. Creşteri de grad 3 sau 4 ale creatininei au fost raportate la < 1% dintre pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu o frecvenţă crescută la 1-4% dintre pacienţii cu LMC în fază avansată.

Copii şi adolescenţi

Profilul de siguranţă pentru dasatinib administrat ca terapie cu un singur agent la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC a fost comparabil cu profilul de siguranţă observat la adulţi. Profilul de siguranță pentru Nodriga administrat în asociere cu chimioterapie la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru dasatinib la adulți și cu efectele preconizate ale chimioterapiei, cu excepția unei rate scăzute a revărsatului pleural la copii și adolescenți în comparație cu adulții.

În studiile la copii şi adolescenţi cu LMC, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a fost în concordanţă cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulţi.

În studiile la copii şi adolescenţi cu LAL, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a fost în concordanță cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulți, în contextul unui pacient cu leucemie acută care a primit o schemă de chimioterapie de bază.

Grupe speciale de pacienţi

Cu toate că profilul de siguranţă al dasatinib la vârstnici a fost similar cu cel al populaţiei de vârstă mai tânără, pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta evenimentele raportate frecvent cum sunt fatigabilitate, revăsat pleural, dispnee, tuse, hemoragii de tract digestiv inferior şi tulburări de apetit alimentar şi o probabilitate mai mare de a prezenta reacţiile adverse raportate mai puţin frecvent cum sunt distensie abdominală, ameţeli, revărsat pericardic, insuficienţă cardiacă congestivă şi scădere în greutate şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro