Xanirva Duo 2,5 mg/50 mg

Doze

• SCA Pacienţii trebuie să administreze o capsulă de Xanirva Duo de două ori pe zi în monoterapie sau, adaugată unei doze zilnice de 75 mg clopidogrel sau unei doze zilnice standard de ticlopidină.

Tratamentul trebuie evaluat periodic pentru fiecare pacient în parte, cântărind riscul de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Xanirva Duo trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.

• BAC/BAP Pacienţii trebuie să ia o capsulă Xanirva Duo de 2 ori pe zi.

La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului trebuie să fie determinată în mod individual pentru fiecare pacient, pe baza evaluărilor regulate şi trebuie să ţină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscul de sângerare.

• SCA, BAC/BAP

Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar La pacienţii cu evenimente trombotice acute sau cu proceduri vasculare şi care necesită tratament anti-plachetar dual, continuarea tratamentului cu Xanirva Duo trebuie evaluată în funcţie de tipul de eveniment sau procedură şi regimul de tratament antiplachetar.

Doză omisă Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Xanirva Duo La trecerea pacienţilor de laadministrarea AVK la administrarea Xanirva Duo, valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Xanirva Duo. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Xanirva Duo şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5)

Trecerea de la Xanirva Duo la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Xanirva Duo la AVK. Pe parcursul trecerii la administrarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Xanirva Duo poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Xanirva Duo la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Xanirva Duo concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban 2,5 mg/acid acetilsalicilic. La întreruperea administrării Xanirva Duo, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xanirva Duo La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xanirva Duo cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Xanirva Duo la anticoagulante administrate parenteral Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Xanirva Duo.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Riscul de insuficiență renală și insuficiență renală acută poate fi crescut și mai mult de acidul acetilsalicilic. Administrarea Xanirva Duo este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Xanirva Duo este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C. Este necesară monitorizare medicală atentă atunci când pacienții cu insuficiență hepatică sunt tratați cu Xanirva Duo (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Riscul de hemoragie creşte odată cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Xanirva Duo la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Xanirva Duo nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare Xanirva Duo esteindicat administrării orale. Capsulele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

La pacienţii care nu pot înghiţi capsulele întregi, capsulele pot fi deschise și conţinutul capsulei poate fi zdrobit și amestecat cu apă, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

La pacienţii cu SCA, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban a fost investigată în administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie şi AAS plus clopidogrel/ticlopidină. La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban au fost investigate în asociere cu AAS. La pacienți după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban au fost investigate în asociere cu medicamentul antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este necesar, tratamentul antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată, tratamentul antiplachetar dual pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1).

Tratamentul concomitent cu alte medicamente antiplachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost studiat şi nu este recomandat.

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Este necesară monitorizare medicală atentă în special în următoarele cazuri:

• Hipersensibilitate la alte analgezice/antiinflamatoare/antireumatice sau alte substanțe alergene (vezi pct. 4.3)
• Alte alergii (de exemplu, reacții cutanate, mâncărime, urticarie)
• Astm bronșic, febra fânului, umflarea mucoasei nazale (polipi nazali) sau tulburări respiratorii cronice
• Antecedente de ulcere gastrointestinale sau sângerare
• Pacienți cu insuficiență hepatică
• Pacienți cu insuficiență renală sau circulație cardiovasculară redusă (de exemplu, boală vasculară renală, insuficiență cardiacă congestivă, scăderea volumului circulator, intervenții chirurgicale majore, sepsis sau evenimente hemoragice severe): riscul de insuficiență renală și insuficiență renală acută poate fi crescut și mai mult de acidul acetilsalicilic

• Înainte de o intervenție chirurgicală (chiar și proceduri minore, cum sunt extracțiile dentare): tendința de a sângera poate fi crescută
• Pacienți cu deficit sever de glucozo-6-fosfat dehidrogenază: acidul acetilsalicilic poate induce hemoliză sau anemie hemolitică. Riscul de hemoliză poate fi crescut de factori precum doze mari, febră sau infecții acute.

La doze mici, acidul acetilsalicilic reduce excreția de acid uric. În consecință, acest lucru poate declanșa un atac de gută la pacienții care prezintă risc.

Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Xanirva Duo trebuie monitorizați cu atenție pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauție în condiții cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Xanirva Duo trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie gingivală, gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban decât în cazul tratamentului cu unul sau două medicamente antiplachetare. Astfel, în plus față de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel monitorizate.

Așa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienți cu risc crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea Xanirva Duo în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienți cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea privește prevenirea evenimentelor aterotrombotice. În plus, acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție în vederea identificării semnelor și simptomelor de complicații hemoragice și anemie, care pot apărea după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situații excepționale când cunoașterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea și intervenția chirurgicală de urgență, poate fi utilă măsurarea concentrației de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficiență renală La pacienţii cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentrațiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creșterea riscului de sângerare. Riscul de insuficiență renală severă poate fi crescut și mai mult de acidul acetilsalicilic. Utilizarea Xanirva Duo este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă ( vezi pct 4.2 și 4.3).

Xanirva Duo trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentrațiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Interacțiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea Xanirva Duo la pacienții la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanțe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) și în consecință pot crește concentrațiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce la creșterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauție deosebită dacă pacienţii sunt tratați concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Pacienții tratați cu Xanirva Duo trebuie să primească tratament concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depășește riscul de sângerare și trebuie sfătuiți să discute cu medicul dacă iau Xanirva Duo și intenționează să utilizeze AINS cum sunt ibuprofen sau naproxen.

Este necesară monitorizarea medicală atentă în cazul tratamentului anticoagulant concomitent.

Alți factori de risc hemoragic Similar altor medicamente antitrombotice, Xanirva Duo nu este recomandat la pacienți cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecțiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina potențial complicații hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită și boală de reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Trebuie administrat cu prudență la pacienții cu SCA și BAC/BAP:

• cu vârsta ≥75 ani, dacă se administrează concomitent clopidogrel sau ticlopidină. Raportul risc-beneficiu al tratamentului trebuie evaluat individual în mod regulat.
• cu greutate corporală mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent clopidogrel sau ticlopidină.
• pacienți cu BAC cu insuficiență cardiacă severă simptomatică. Datele din studii arată că acești pacienți pot avea beneficii mai reduse în urma tratamentului cu rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea Xanirva Duo este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienți cu proteze valvulare Xanirva Duo nu trebuie utilizat pentru profilaxia anti-trombotică la pacienții cărora li s-a efectuat recent o înlocuire valvulară aortică transcateter (TAVR). Siguranța și eficacitatea Xanirva Duo nu a fost studiată la pacienții cu proteze valvulare cardiace, prin urmare nu sunt disponibile date pentru a putea afirma că Xanirva Duo produce un efect anticoagulant adecvat la această grupă de pacienți. Tratamentul cu Xanirva Duo nu este recomandat la acești pacienți.

Pacienți cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate pentru pacienți cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. La pacienții triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute de evenimente trombotice recurente în comparație cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Pacienți cu accident vascular cerebral şi/sau AIT în antecedente Pacienți cu SCA Xanirva Duo este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienții cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiați câțiva pacienți cu SCA și accident vascular cerebral

sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la acești pacienți, indică faptul că acești pacienți nu prezintă beneficii în urma tratamentului cu rivaroxaban.

Pacienți cu BAC/BAP Nu s-au efectuat studii la pacienți cu BAC/BAP cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar, sau ischemic, sau accident vascular non-lacunar în luna precedentă (vezi pct 4.3). Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost studiați. Tratamentul cu Xanirva Duo trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament antiplachetar.

Puncție sau anestezie spinală/epidurală Atunci când se utilizează rahianestezia (anestezia spinală/epidurală) sau puncția spinală/epidurală, pacienţii tratați cu medicamente antitrombotice pentru prevenția complicațiilor tromboembolice au un risc de apariție a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncția epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizați frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu senzație de amorțeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncție la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgență. Înaintea intervenției la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia în considerare potențialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situații, privind utilizarea de Xanirva Duo. Xanirva Duo poate necesita întreruperea tratamentului deoarece inhibitorii agregării plachetare cresc de obicei riscul de sângerare, iar timpul de sângerare poate fi prelungit. Trebuie luat în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potențial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncției spinale. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncția lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenții chirurgicale Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenție chirurgicală, trebuie oprită administrarea Xanirva Duo cu cel puțin 12 ore înainte de intervenție, dacă este posibil, precum şi în funcție de opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenții chirurgicale elective şi nu se dorește efectul antiplachetar, administrarea Xanirva Duo trebuie întreruptă, deoarece inhibitorii agregării plachetare pot să cauzeze prelungirea timpului de sângerare și o predispoziție crescută la sângerare. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgență al intervenției. Administrarea Xanirva Duo trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenția chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru și a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2)

Vârstnici Pacienții vârstnici sunt deosebit de susceptibili la reacțiile adverse ale AINS, inclusiv acidul acetilsalicilic, în special sângerări gastrointestinale și perforații care pot fi letale (vezi pct. 4.2). În cazul în care este necesară un tratament prelungit, pacienții trebuie evaluați în mod regulat (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Reacții dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piață, au fost raportate reacții cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică și sindrom DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienții prezintă cel mai mare risc la aceste reacții adverse la începutul tratamentului: debutul reacțiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de

tratament. Administrarea de Xanirva Duo trebuie oprită la prima apariție a unei erupții cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă și/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Informații despre excipienți Xanirva Duo conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Nu au fost efectuate studii clinice terapeutice cu Xanirva Duo 2,5 mg/ 50 mg capsule, cu toate acestea, bioechivalența dintre Xanirva Duo 2,5 mg/50 mg capsule cu rivaroxaban și acid acetilsalicilic administrate concomitent a fost demonstrată printr-un studiu clinic PK/PD (studiu clinic PAO-P8-022) (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate pentru Xanirva Duo 2,5 mg/50 mg capsule în timpul studiului clinic PAO- P8-022 au fost în concordanță cu profilurile de siguranță cunoscute ale rivaroxaban și acidului acetilsalicilic atunci când sunt administrate ca medicamente separate. În acest studiu, la 67 de subiecți sănătoși li s-a administrat Xanirva Duo 2,5 mg/50 mg capsule, iar cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost cefaleea (7,3%) și constipația (4,4%).

Rivaroxaban Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III. Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost sângerări (vezi pct. 4.4 și „Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos). Sângerările cel mai frecvent raportate au fost epistaxisul (4,5 %) și hemoragia tractului gastrointestinal (3,8 %).

Anemie Trombocitoză Hemoragii Hemolizăc (incluzând (inclusiv creşterea (inclusiv Anemie hemoliticăc rezultate ale numărului de epistaxis, parametrilor de trombocite)a,b, sângerări laborator)a trombocitopeniea gingivale, sângerări cutanate sau sângerări la nivelul tractului genitourinar cu posibilitatea prelungirii timpului de sângerare)c

Tulburări ale sistemului imunitar Reacție alergicăa, Hipersensibilitate Reacţii anafilactice dermatită alergicăa, (inclusiv reacții inclusiv șoc angioedem și edem de anafilactica alergica hipersensibilitate pe piele, tractul respirator, tractul gastrointestinal și sistemul cardiovascular, în special la pacienții cu astm bronșic)c Tulburări ale sistemului nervos Ameţelia, Hemoragie cefaleea cerebrală și intracranianăa,c, sincopăa Tulburări oculare Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală)a Tulburări cardiace Tahicardiea Tulburări vasculare Hipotensiune arterialăa, hematoma

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxisa, Pneumonie hemoptiziea eozinofilicăa Tulburări gastrointestinale

Sângerare Xerostomie a gingivalăa, ulcere hemoragie la gastrointestinalec, nivelul tractului hemoragii gastrointestinal gastrointestinalec, (incluzând anemie prin deficit hemoragie de fierc, inflamație rectală)a,c, dureri gastrointestinalăc gastrointestinale şi a,c abdominale, a,c dispepsie, a,c greaţă, a,b constipaţie, diaree a,c, vărsături a,b,c, pirozis c

Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor Insuficienţă Ictera, creşterea transaminazelor hepaticăa, creşterea concentraţiilor a serice concentraţiilor serice ale serice ale bilirubinei bilirubineia, conjugate (cu sau creşterea fără creşterea concentraţiilor concomitentă a serice ale fosfatazei ALT)a, colestazăa, alcalinea,b, creşterea hepatită (inclusiv concentraţiilor leziuni serice ale GGTa,b hepatocelulare)a Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând Urticariea, reacție Sindrom Stevens-cazuri mai puţin cutanată (inclusiv Johnson/Necroliză frecvente de prurit foarte rare cazuri de epidermică toxicăa, generalizat)a, eritem polimorf)c Sindrom DRESSa erupţie cutanată tranzitoriea, echimozăa, hemoragie cutanată și subcutanatăa Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul Hemartrozăa Hemoragie Sindrom de extremităţilora,b muscularăa compartiment, secundar hemoragieia Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hemoragie la Insuficiență renală Insuficienţă nivelul tractului acutăc, renală/insuficienţă urogenital Insuficiență renalăc renală acută, (inclusiv secundară unei hematurie şi hemoragii suficient menoragied)a, de extinse încât să insuficienţă renală determine (incluzând hipoperfuziea, creşterea Nefropatie legată de creatininei serice, anticoagulantea creşterea ureei serice)a Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Febrăa,b, edem Indispoziţie Edem localizata,b periferica, scădere (incluzând stare a tonusului și a generală de rău) a energiei (incluzând fatigabilitate și astenie)a Investigaţii diagnostice Creşterea concentraţiilor serice ale LDHa,b, creşterea concentraţiilor serice ale lipazeia,b, creşterea concentraţiilor serice ale amilazeia,b

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie după o Pseudoanevrism procedură vasculara,e (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii)a, a Contuzie, secreţii la nivelul plăgii a,b

Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemiec, excreție fracționată a acidului uricc, gutăc a: observat cu rivaroxaban atunci când este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic b: observat cu rivaroxaban atunci când este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic în prevenirea TEV la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie electivă de șold sau genunchi c: observat cu acid acetilsalicilic ca monoterapie d: observat cu rivaroxaban atunci când este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic în tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței, fiind foarte frecvente la femeile <55 ani e: observat ca mai puțin frecvent cu rivaroxaban atunci când este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic în prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții după un SCA (după intervenție coronariană percutanată)

Tabelul 1: Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse la tratamentul cu rivaroxaban și acid acetilsalicilic, fie ca monoterapie, fie în combinație

Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza mecanismului de acţiune, administrarea rivaroxabanului poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare clinic manifestă sau ocultă din orice ţesut sau organ, cu apariția unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv evoluție letală) pot varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul hemoragiei şi/sau anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală intensificată şi/sau prelungită) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială. În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie sau nefropatia legată de anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea apariției hemoragiei.

Au existat raportări rare până la foarte rare de hemoragie severă asociată cu administrarea acidului acetilsalicilic, cum sunt hemoragia cerebrală, în special la pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată și/sau sub tratament anticoagulant concomitent, care în cazuri izolate poate pune viața în pericol. Au fost raportate hemoliză și anemie hemolitică la pacienții cu deficit sever de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, în timpul tratamentului cu acid acetilsalicilic.

Sângerări, cum sunt sângerări nazale, sângerări gingivale, sângerări cutanate sau sângerări ale tractului genitourinar cu timp de sângerare posibil prelungit (vezi pct. 4.4). Acest efect poate persista timp de 4 până la 8 zile după administrarea acidului acetilsalicilic.

În cazul unei leziuni anterioare a mucoasei intestinale, în lumenul intestinal se pot dezvolta membrane multiple, potențial urmate de stenoză după administrarea acidului acetilsalicilic. Dacă apar scaune negre sau vărsături cu sânge (semne de sângerare gastrică severă), trebuie anunțat imediat un medic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro