Dabigatran Etexilat Sanexcel 150 mg

Doze

Dabigatran etexilat SaneXcel capsule poate fi utilizat la adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 8 ani și peste, care pot înghiți capsulele întregi.. Alte formulări de medicamente care conțin dabigatran etexilat în concentrații adecvate vârstei pot fi utilizate la copiii cu vârsta sub 12 ani, imediat ce copilul este capabil să înghită alimente moi.

Pentru TVP/EP recomandarea de utilizare a dozei de 220 mg dabigatran etexilat, prin administrarea unei capsule de 110 mg de două ori pe zi, se bazează pe analize de farmacocinetică și farmacodinamică și nu a fost investigată în acest context clinic. A se vedea mai jos, precum și pct. 4.4, 4.5, 5.1 și 5.2. În caz de intoleranță la dabigatran etexilat, pacienții trebuie instruiți să solicite imediat consultul medicului, pentru a li se modifica tratamentul către o opțiune terapeutică alternativă acceptabilă pentru prevenția AVC și a emboliei sistemice asociate cu fibrilația atrială sau cu TVP/EP.

Evaluarea funcției renale înainte de începerea tratamentului cu dabigatran etexilat și pe parcursul acestuia

La toți pacienții și mai ales la vârstnici (>75 ani), deoarece insuficiența renală poate fi mai frecventă la această grupă de vârstă:

Funcția renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat pentru a exclude pacienții cu insuficiență renală severă (adică ClCr <30 ml/minut) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Funcția renală trebuie de asemenea evaluată atunci când apare suspiciunea de degradare a funcției renale pe parcursul tratamentului (de exemplu hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente). Cerințe suplimentare la pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienți cu vârsta peste 75 ani: Funcția renală trebuie evaluată pe parcursul tratamentului cu dabigatran etexilat cel puțin o dată pe an sau mai frecvent, așa cum e necesar în anumite situații clinice unde există suspiciunea că funcția renală poate fi afectată sau deteriorată (de exemplu hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente de anumite medicamente).

Metoda care trebuie utilizată pentru estimarea funcției renale (ClCr în ml/minut) este metoda Cockcroft- Gault.

Doze omise O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată într-un interval de timp de până la 6 ore înainte de următoarea doză. Dacă au rămas mai puțin de 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată.

Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise.

De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la dabigatran etexilat: Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore anterior momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia în cazul tratamentelor continue (de exemplu heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagoniști ai vitaminei K (AVK): Momentul începerii tratamentului cu AVK trebuie ajustat pe baza valorilor ClCr, după cum urmează: ClCr ≥50 ml/minut, administrarea AVK trebuie începută cu 3 zile înainte de întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilatCl Cr ≥30-<50 ml/minut, administrarea AVK trebuie începută cu 2 zile înainte de întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat. Deoarece dabigatranul etexilat poate afecta valoarea raportului internațional normalizat (INR), testele INR vor reflecta mai bine efectul AVK numai după oprirea timp de minimum 2 zile a administrării dabigatranului etexilat. În această perioadă de timp valorile INR trebuie interpretate cu prudență.

De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat: Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat de îndată ce INR este < 2.0.

Cardioversia (prevenția AVC în FA) Pacienții pot fi menținuți pe tratamentul cu dabigatran etexilat pe parcursul efectuării procedurii de cardioversie.

Ablație prin cateter pentru fibrilație atrială (prevenția AVC în FA) Ablația prin cateter poate fi efectuată la pacienții care urmează tratament cu dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi. Nu este necesară întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat (vezi pct. 5.1).

Intervenție coronariană percutană (PCI) cu montare de stent (prevenție AVC în FA) Pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară cărora li se efectuează o intervenție PCI cu montare de stent pot fi tratați cu dabigatran etexilat în asociere cu antiagregante plachetare după realizarea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Pentru modificările de doze la această grupă de pacienți, vezi tabelul 1 de mai sus.

Pacienți cu risc de sângerare Pacienții cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 și 5.2) trebuie atent monitorizați clinic (urmărindu-se semne de sângerare sau anemie). Ajustarea dozelor trebuie decisă de către medic, urmărindu-se evaluarea potențialului beneficiu sau risc individual, de la pacient la pacient (vezi tabelul 1 de mai sus). Un test de coagulare (vezi pct. 4.4) poate fi util la indicarea pacienților cu risc crescut de sângerare cauzat de expunerea excesivă la dabigatran. Atunci când această expunere este identificată la pacienți cu risc crescut de sângerare se recomandă o doză redusă de 220 mg prin administrarea unei capsule de 110 mg de două ori pe zi. În momentul apariției unei sângerări relevante din punct de vedere clinic tratamentul trebuie întrerupt.

Greutate Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2), dar este recomandată monitorizarea clinică atentă a pacienților cu greutate corporală <50 kg (vezi pct. 4.4).

Sex Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Nu există date relevante privind utilizarea dabigatranului etexilat la copii și adolescenți pentru indicația de prevenție a AVC și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV.

Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente la pacienții copii și adolescenți

În cazul tratamentului TEV la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie început după tratamentul cu un anticoagulant administrat parenteral timp de cel puțin 5 zile. Pentru prevenirea TEV recurente, tratamentul trebuie început după tratamentul anterior. Dabigatran etexilat capsule trebuie luat de două ori pe zi, o doză dimineața și o doză seara, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Intervalul dintre doze trebuie să fie, pe cât posibil, 12 ore. Doza recomandată de dabigatran etexilat capsule se bazează pe greutatea și vârsta pacientului, așa cum se arată în tabelul 3. Doza trebuie ajustată conform greutății și vârstei pe măsură ce tratamentul avansează.

Pentru combinațiile de greutate și vârstă care nu sunt prezentate în tabelul de administrare nu pot fi furnizate recomandări de administrare a dozelor.

Evaluarea funcției renale înainte de începerea tratamentului și pe parcursul acestuia

Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se calculeze rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) folosind formula Schwartz (metodă utilizată pentru evaluarea creatininei care trebuie verificată împreună cu laboratorul local).

Pacienții cu o valoare a RFGe ≥50 ml/minut și 1,73 m2 trebuie tratați cu o doză conformă tabelului 3.

Funcția renală trebuie evaluată pe parcursul tratamentului în anumite situații clinice unde există suspiciunea că funcția renală poate fi afectată sau deteriorată (de exemplu hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente etc.).

Doze omise O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată într-un interval de timp de până la 6 ore

înainte de următoarea doză. Dacă au rămas mai puțin de 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată. Nu trebuie niciodată administrată o doză dublă pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără a consulta medicul. Pacienții sau îngrijitorii trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care pacientul manifestă simptome gastrointestinale, de exemplu dispepsie (vezi pct. 4.8).

De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la dabigatran etexilat: Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore anterior momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia în cazul tratamentelor continue (de exemplu heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5). De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagoniști ai vitaminei K (AVK): Pacienții trebuie să înceapă administrarea de AVK cu 3 zile înainte de a întrerupe administrarea dabigatranului etexilat. Deoarece dabigatranul etexilat poate afecta valoarea raportului internațional normalizat (INR), testele INR vor reflecta mai bine efectul AVK numai după oprirea timp de minimum 2 zile a administrării dabigatranului etexilat. În această perioadă de timp valorile INR trebuie interpretate cu prudență.

De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat: Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat de îndată ce INR este < 2,0.

Mod de administrare Acest medicament este destinat administrării orale. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Capsulele trebuie înghițite întregi cu un pahar cu apă, pentru a ușura transferul către stomac. Pacienții trebuie instruiți să nu deschidă capsula deoarece acest lucru poate crește riscul de sângerare (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Risc hemoragic Dabigatranul etexilat trebuie utilizat cu precauție în afecțiunile cu risc crescut de sângerare sau la administrarea concomitentă de medicamente care afectează hemostaza prin inhibarea agregării plachetare. Sângerarea în timpul tratamentului poate avea orice localizare. Scăderea inexplicabilă a valorilor hemoglobinei și/sau a hematocritului sau a tensiunii arteriale trebuie să conducă la căutarea sursei sângerării. Pentru pacienții adulți aflați în situații în care viața pacientului este în pericol sau în cazul unor sângerări necontrolate, atunci când este necesară oprirea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului, este disponibil agentul specific de neutralizare idarucizumab. Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți. Hemodializa poate îndepărta dabigatranul. La pacienții adulți, alte opțiuni posibile sunt sângele integral proaspăt sau plasma congelată proaspătă, concentrat de factor de coagulare (activat sau neactivat), concentrat de factor VIIa recombinant sau concentrat trombocitar (vezi și pct. 4.9). În studiile clinice, administrarea de dabigatran etexilat a fost asociată cu incidențe crescute de sângerări gastro-intestinale majore. A fost observat un risc crescut la vârstnici (≥75 ani) pentru schema de administrare cu 150 mg de două ori pe zi. Alți factori de risc (vezi și tabelul 4) includ administrarea concomitentă de inhibitori ai agregării plachetare, de exemplu clopidogrel și acid acetilsalicilic (AAS) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), ca și prezența unor afecțiuni ca esofagita, gastrita sau refluxul gastro-esofagian.

Factori de risc Tabelul 4 prezintă concis factorii ce pot crește riscul de apariție a sângerărilor.

Afecțiuni/proceduri care implică riscuri Tulburări de coagulare congenitale sau dobândite hemoragice deosebite Trombocitopenie sau tulburări ale funcției plachetare Biopsie recentă, traumatism major Endocardită bacteriană Esofagită, gastrită sau reflux gastro-esofagian

Datele disponibile referitoare la pacienții adulți cu greutatea corporală <50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2). Utilizarea concomitentă de dabigatran etexilat și inhibitori ai gp‑P nu a fost studiată la pacienții copii și adolescenți, însă poate crește riscul de sângerare (vezi pct. 4.5).

Precauții și abordarea terapeutică a riscului hemoragic Pentru abordarea terapeutică a complicațiilor hemoragice, vezi și pct. 4.9.

Evaluarea raportului risc-beneficiu Prezența leziunilor, afecțiunilor, procedurilor și/sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, ISRS și INRS, vezi pct. 4.5) cu un risc de sângerare majoră semnificativ crescut necesită o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu. Dabigatranul etexilat trebuie administrat numai dacă beneficiile depășesc riscul de sângerare. Sunt disponibile date clinice limitate de la pacienții copii și adolescenți cu factori de risc, inclusiv pacienții cu meningită activă, encefalită și abces intracranian (vezi pct. 5.1). La acești pacienți, dabigatranul etexilat trebuie administrat numai dacă se anticipează că beneficiile depășesc riscul de sângerare.

Monitorizare clinică atentă Observarea atentă a semnelor de sângerare sau a anemiei este recomandată pe tot parcursul perioadei de tratament, în special în cazul în care factorii de risc sunt asociați (vezi tabelul 3 de mai sus). Este necesară prudență specială în cazul administrării dabigatranului etexilat concomitent cu verapamil, amiodaronă, chinidină sau claritromicină (inhibitori gp-P) și în special în cazul apariției sângerărilor, mai ales la pacienți cu funcție renală redusă (vezi pct. 4.5). Observarea atentă a semnelor de sângerare este recomandată la pacienții tratați concomitent cu AINS (vezi pct. 4.5).

Atunci când apar sângerări severe, tratamentul trebuie întrerupt și căutată sursa sângerării și poate fi avută în vedere la pacienții adulți utilizarea agentului specific de neutralizare (idarucizumab). Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți. Hemodializa poate îndepărta dabigatranul.

Utilizarea de inhibitori ai pompei de protoni Poate fi avută în vedere administrarea unui inhibitor al pompei de protoni (IPP) pentru prevenirea sângerărilor gastro-intestinale. În cazul pacienților copii și adolescenți, trebuie respectate recomandările de prescriere locale pentru inhibitorii pompei de protoni.

Parametrii de laborator privind coagularea Cu toate că, în general, administrarea acestui medicament nu necesită monitorizarea de rutină a efectului anticoagulant, măsurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi utilă pentru detectarea expunerii excesive la dabigatran în prezența factorilor de risc adiționali. Teste ca timpul de trombină diluată (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) și testul timpului de tromboplastină parțial activată (aPTT) pot furniza informații utile, dar rezultatele lor trebuie interpretate cu precauție din cauza variabilității între teste (vezi pct. 5.1). Testul privind raportul internațional normalizat (INR) este neconcludent la pacienții cărora li se administrează dabigatran

etexilat și au fost raportate creșteri fals pozitive ale INR‑ului. Din această cauză, nu trebuie efectuate teste INR. Tabelul 5 indică acele valori de bază ale rezultatelor testelor pentru pacienții adulți care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare. Valorile de bază respective la pacienții copii și adolescenți nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.1).

Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut

Poate fi avută în vedere utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular ischemic acut dacă pacientul prezintă un dTT, ECT sau un aPTT care nu depășesc limita superioară a valorilor normale (LSVN) conform limitei de referință locale. Intervenții chirurgicale sau proceduri

Pacienții tratați cu dabigatran etexilat supuși unor intervenții chirurgicale sau unor proceduri invazive prezintă un risc crescut de apariție a sângerărilor. De aceea, efectuarea intervențiilor chirurgicale poate necesita întreruperea temporară a tratamentului cu dabigatran etexilat.

Pacienții pot fi menținuți pe tratamentul cu dabigatran etexilat pe parcursul efectuării procedurii de cardioversie. Nu este necesară întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat (150 mg de două ori pe zi) la pacienții cărora li se efectuează ablație prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.2). Întreruperea temporară a tratamentului trebuie efectuată cu precauție și este necesară monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacienți cu insuficiență renală, clearance-ul dabigatranului poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat în considerare înaintea oricărei proceduri. În astfel de situații poate fi utilă efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dacă hemostaza este încă afectată (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Intervenții chirurgicale sau proceduri de urgență

Administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă temporar. Atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului, pentru pacienții adulți, este disponibil agentul specific de neutralizare (idarucizumab). Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți. Hemodializa poate îndepărta dabigatranul.

Tratamentul de neutralizare a efectului dabigatranului expune pacienții la riscul trombotic al patologiei subiacente. Tratamentul cu dabigatran etexilat poate fi reinițiat la 24 de ore de la administrarea idarucizumabului, dacă pacientul este stabil clinic și a fost atinsă starea adecvată de hemostază.

Intervenții chirurgicale/proceduri subacute

Administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă temporar. O operație/intervenție trebuie amânată, dacă este posibil, cu cel puțin 12 ore după administrarea ultimei doze. Dacă intervenția chirurgicală nu poate fi amânată, riscul de sângerare poate fi crescut. Riscul apariției sângerării trebuie evaluat în comparație cu caracterul urgent al intervenției.

Intervenții chirurgicale elective Dacă este posibil, administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de procedurile invazive sau chirurgicale. La pacienți cu risc crescut de sângerare sau în cazul intervențiilor chirurgicale majore, când poate fi necesară hemostaza completă, trebuie avută în vedere

întreruperea administrării dabigatranului etexilat cu cel puțin 2-4 zile înaintea intervenției. Tabelul 6 prezintă sumar regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului cu dabigatran înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții adulți.

Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții copii și adolescenți sunt rezumate în tabelul 7.

Proceduri precum anestezia rahidiană pot necesita funcție hemostatică completă.

Riscul apariției hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare în cazul puncțiilor traumatice sau repetate și prin utilizarea prelungită a cateterelor epidurale. După îndepărtarea unui cateter, trebuie să treacă un interval de cel puțin 2 ore înainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat. Acești pacienți necesită monitorizarea frecventă a semnelor și simptomelor neurologice și a simptomelor unui posibil hematom spinal sau epidural.

Faza postoperatorie Administrarea dabigatranului etexilat trebuie reluată după o procedură invazivă sau o intervenție chirurgicală imediat ce permite situația clinică și este restabilită hemostaza adecvată. Pacienții cu risc de sângerare sau pacienții cu risc de supraexpunere, în special cei cu funcție renală redusă vezi și Tabelul 4, trebuie tratați cu prudență (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Pacienți cu risc crescut de mortalitate operatorie și cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice

Datele privind siguranța și eficacitatea utilizării dabigatranului etexilat sunt limitate la acești pacienți și, ca urmare, aceștia trebuie tratați cu prudență. Insuficiență hepatică

Pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice >2 ori LSVN au fost excluși din studiile principale. Nu sunt disponibile date privind administrarea la această grupă de pacienți și, de aceea, administrarea dabigatranului etexilat la această grupă de pacienți nu este recomandată. În insuficiența hepatică sau boala hepatică la care se așteaptă un impact asupra supraviețuirii, administrarea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Interacțiuni cu inductori ai gp-P

Este de așteptat ca administrarea concomitentă a unor inductori ai gp-P să producă o scădere a concentrației plasmatice a dabigatranului și de aceea administrarea acestora trebuie evitată (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Pacienți cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând dabigatran etexilat, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care prezintă teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K. Infarct miocardic (IM)

În studiul de fază III RE-LY (prevenția AVC în FA, vezi pct. 5.1) incidența totală a IM a fost de 0,82, 0,81 și 0,64%/an pentru dabigatran etexilat 110 mg administrat de două ori pe zi, dabigatran etexilat 150 mg administrat de două ori pe zi și, respectiv warfarină, o creștere a riscului relativ pentru dabigatran de 29% și 27% comparativ cu warfarina. Indiferent de tratament, cel mai mare risc absolut pentru IM a fost observat la următoarele subgrupe de pacienți, cu risc relativ similar: pacienți cu IM în antecedente, pacienți cu vârsta ≥65 ani și diabet zaharat sau boală arterială coronariană, pacienți cu fracție de ejecție a ventriculului stâng <40% și pacienți cu insuficiență renală moderată. Mai mult, un risc crescut de IM a fost observat la pacienți cărora li se administrează concomitent AAS și clopidogrel sau clopidogrel în monoterapie. În cele trei studii de fază III TVP/EP cu control activ, s-a raportat o rată mai mare de IM la pacienți tratați cu dabigatran etexilat față de pacienții cărora li s-a administrat warfarină: 0,4% față de 0,2% în studiile pe termen scurt RE-COVER și RE-COVER II; și 0,8% față de 0,1% în studiul pe termen lung RE-MEDY. Creșterea a fost semnificativă statistic în acest studiu (p=0,022).

În studiul RE-SONATE, care a comparat dabigatranul etexilat cu placebo, rata de IM a fost de 0,1% la pacienții tratați cu dabigatran etexilat și de 0,2% la cei tratați cu placebo.

Pacienți cu neoplasme active (TVP/EP, TEV la copii și adolescenți)

Eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite în cazul utilizării pentru TVP/EP la pacienții cu neoplasme active. Datele privind eficacitatea și siguranța pentru pacienți copii și adolescenți cu neoplasme active sunt limitate.

Copii și adolescenți Pentru unele grupe foarte specifice de pacienți copii și adolescenți, de exemplu pacienții cu boală a intestinului subțire în care absorbția poate fi afectată, trebuie luată în considerare utilizarea unui anticoagulant administrat pe cale parenterală.

Sumarul profilului de siguranță

Dabigatranul etexilat a fost evaluat în cadrul studiilor clinice, în ansamblu, la aproximativ 64000 pacienți; dintre aceștia, aproximativ 35000 pacienți au fost tratați cu dabigatran etexilat. În total, 22% dintre pacienții cu fibrilație atrială tratați pentru prevenția AVC și a emboliei sistemice (tratament de lungă durată de până la 3 ani), 14% dintre pacienții tratați pentru TVP/EP și 15% dintre pacienții tratați pentru prevenția TVP/EP au manifestat reacții adverse. Cele mai frecvent raportate evenimente sunt sângerările, apărând la aproximativ 16,6% dintre pacienții cu fibrilație atrială tratați pe termen lung pentru prevenția AVC și a emboliei sistemice și la 14,4% dintre pacienții adulți tratați pentru TVP/EP. Mai mult, sângerările au apărut la 19,4% dintre pacienții din studiul RE-MEDY privind prevenția TVP/EP (pacienți adulți) și la 10,5% dintre pacienții din studiul RE-SONATE privind prevenția TVP/EP (pacienți adulți).

Tabelul 11: Reacții adverse Frecvență

ASO/termen preferat Prevenția AVC și a Tratamentul TVP/EP și prevenția emboliei sistemice la TVP/EP pacienți cu fibrilație atrială

Valoare scăzută a hematocritului Rare Cu frecvență necunoscută

Neutropenie Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută

Agranulocitoză Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate la medicament Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Hemoragie intracraniană Mai puțin frecvente Rare Tulburări vasculare Hematom Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Hemoragie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Epistaxis Frecvente Frecvente Hemoptizie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinale Hemoragie gastro-intestinală Frecvente Frecvente Durere abdominală Frecvente Mai puțin frecvente Diaree Frecvente Mai puțin frecvente Dispepsie Frecvente Frecvente Greață Frecvente Mai puțin frecvente Hemoragie rectală Mai puțin frecvente Frecvente Hemoragie hemoroidală Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Ulcer gastro-intestinal, inclusiv ulcer Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente esofagian Gastro-esofagită Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Boală de reflux gastro-esofagian Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Vărsături Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Disfagie Mai puțin frecvente Rare Tulburări hepatobiliare Funcție hepatică modificată / Valori Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente anormale ale testelor funcției hepatice Valori crescute ale alanin- Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente aminotransferazei

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Hemartroză Rare Mai puțin frecvente Tulburări renale și ale căilor urinare Hemoragie genito-urologică, inclusiv Frecvente Frecvente hematurie Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Hemoragie la locul injectării Rare Rare Hemoragie la locul inserției Rare Rare cateterului Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Hemoragie traumatică Rare Mai puțin frecvente Hemoragie la locul inciziei Rare Rare

Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacții de sângerare Având în vedere modul de acțiune farmacologică, utilizarea dabigatranului etexilat poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau manifeste la nivelul oricărui țesut sau organ. Semnele, simptomele și severitatea (incluzând rezultatul letal) variază în funcție de localizare și de gradul sau anvergura sângerării și/sau a anemiei. În studiile clinice au fost observate sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu gastro-intestinală, genito-urinară) mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu dabigatran etexilat comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus față de monitorizarea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului este utilă pentru detectarea sângerării oculte. Riscul de apariție a sângerărilor poate fi crescut la anumite grupuri de pacienți, de exemplu cei cu insuficiență renală moderată și/sau care urmează un tratament concomitent care influențează hemostaza sau cu inhibitori puternici ai gp-P (vezi pct. 4.4 Risc hemoragic). Complicațiile hemoragice se pot manifesta sub formă de slăbiciune, paloare, amețeală, cefalee sau edem inexplicabil, dispnee și șoc inexplicabil.

La administrarea dabigatranului etexilat au fost raportate complicații de sângerare cunoscute, de exemplu sindrom de compartiment și insuficiență renală acută cauzată de hipoperfuzie și nefropatie asociată tratamentului cu anticoagulante la pacienții cu factori de risc predispozanți. Prin urmare, la evaluarea stării oricărui pacient care urmează tratament cu anticoagulante trebuie avută în vedere posibilitatea apariției hemoragiei. Pentru pacienții adulți, în caz de sângerare necontrolată este disponibil un agent specific de neutralizare pentru dabigatran, idarucizumab (vezi pct. 4.9). Prevenția AVC și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară cu unul sau mai mulți factori de risc (prevenția AVC în FA) Tabelul 12 prezintă evenimente de sângerare împărțite în sângerări majore și orice tip de sângerări în studiul pivot care a evaluat prevenția AVC tromboembolic și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială.

Tabelul 12: Evenimente de sângerare raportate în studiul care a evaluat prevenția AVC tromboembolic și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială Dabigatran etexilat 110 Dabigatran etexilat 150 Warfarină mg de două ori/zi mg de două ori/zi

Subiecți randomizați 6015 6076 6022

Sângerări majore 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%) Sângerări intracraniene 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%) Sângerări gastro-intestinale 134 (1,13%) 192 (1,60%) 128 (1,09%)

Sângerări letale 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%) Sângerări minore 1566 (13,16%) 1787 (14,85%) 1931 (16,37%) Orice tip de sângerare 1759 (14,78%) 1997 (16,60%) 2169 (18,39%)

Subiecții repartizați randomizat pentru a li se administra 110 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi sau 150 mg de două ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mic de sângerări care pun viața în pericol și sângerări intracraniene comparativ cu warfarina [p <0,05]. Ambele concentrații de dabigatran etexilat au avut, de asemenea, o incidență a sângerărilor statistic semnificativ mai mică. Subiecții repartizați randomizat pentru a li se administra 110 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi au prezentat un risc de sângerări majore semnificativ mai mic comparativ cu pacienții tratați cu warfarină (indice de risc 0,81 [p=0,0027]). Subiecții repartizați randomizat pentru a li se administra 150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mare de sângerări gastro-intestinale majore comparativ cu cei tratați cu warfarină (indice de risc 1,48 [p=0,0005]. Acest efect a fost observat în special la pacienții cu vârsta ≥75 ani. Beneficiul clinic al dabigatranului în ceea ce privește prevenția AVC și a emboliei sistemice și scăderea riscului de HIC comparativ cu warfarina este menținut fiecărei subgrupe de pacienți, de exemplu insuficiență renală, vârstă, utilizarea concomitentă de medicamente precum agenții antiplachetari sau inhibitorii gp-P. În timp ce anumite subgrupe de pacienți prezintă risc crescut de sângerări majore atunci când li se administrează un medicament anticoagulant, riscul de sângerare suplimentar pentru dabigatran se datorează sângerărilor gastro-intestinale, care apar de obicei după primele 3-6 luni de la inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat.

Tratamentul TVP și al EP și prevenția recurenței TVP și EP la pacienți adulți (tratamentul TVP/EP) Tabelul 13 prezintă evenimentele de sângerare raportate în analiza cumulată a studiilor de înregistrare pivot RECOVER și RECOVER II care au investigat tratamentul TVP și al EP. În studiile de înregistrare cumulate, criteriile finale primare de evaluare a siguranței reprezentate de sângerare majoră, sângerare majoră sau sângerare relevantă clinic și sângerare de orice tip au avut o incidență semnificativ mai mică decât pentru warfarină, la un nivel alfa nominal de 5%. Tabelul 13: Evenimente de sângerare raportate în studiile RE-COVER și RE-COVER II care au investigat tratamentul TVP și al EP Dabigatran etexilat 150 Warfarină Indicele de risc față de mg de două ori/zi warfarină (interval de încredere 95%) Pacienți incluși în analiza de 2456 2462 siguranță Sângerări majore 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36; 0,99) Sângerări intracraniene 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09; 2,74)

Sângerări gastro-intestinale 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36; 1,93) majore Sângerări care pun în pericol 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19; 2,36) viața Sângerări majore/sângerări 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45; 0,71) relevante clinic Orice tip de sângerare 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59; 0,77) Orice tip de sângerare gastro- 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90; 1,82) intestinală

În cazul ambelor tratamente, sângerările sunt înregistrate începând cu prima administrare de dabigatran etexilat sau warfarină după întreruperea tratamentului administrat parenteral (perioada în care s-a administrat numai tratament oral). Sunt incluse toate sângerările apărute pe durata

tratamentului cu dabigatran etexilat. Sunt incluse toate sângerările apărute pe durata tratamentului cu warfarină, cu excepția celor survenite în perioada în care tratamentul cu warfarină și cel parenteral sau suprapus.

Tabelul 14 prezintă evenimentele de sângerare survenite în studiul pivot RE-MEDY care a investigat prevenția TVP și a EP. Unele evenimente de sângerare (evenimente de sângerare majoră [ESM]/evenimente de sângerare relevantă clinic [ESRC], orice tip de sângerare) au fost semnificativ mai scăzute la nivel nominal alfa de 5% la pacienți care au fost tratați cu dabigatran etexilat comparativ cu cei care au fost tratați cu warfarină.

Tabelul 14: Evenimente de sângerare raportate în studiul RE-MEDY care a investigat prevenția TVP și a EP Dabigatran etexilat 150 Warfarină Indicele de risc față mg de două ori pe zi de warfarină (interval de încredere 95%) Pacienți tratați 1430 1426 Sângerări majore 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25; 1,16) Sângerare intracraniană 2 (0,1 %) 4 (0,3%) Nu poate fi calculat

Sângerare gastro-intestinală 4 (0,3%) 8 (0,5%) Nu poate fi calculat majoră Sângerare care pune în pericol 1 (0,1%) 3 (0,2%) Nu poate fi calculat viața Sângerare majoră/sângerări 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41; 0,72) relevante clinic Orice tip de sângerare 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61; 0,83)

Orice tip de sângerare gastro- 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87; 2,20) intestinalăIR nu poate fi estimat deoarece nu există niciun eveniment în cazul niciuneia dintre cohorte/niciunui tratament. Tabelul 15 prezintă evenimentele de sângerare survenite în studiul pivot RE-SONATE care a investigat prevenția TVP și a EP. Rata combinării ESM/ESRC și rata oricărui tip de sângerare a fost semnificativ mai scăzută la nivel nominal alfa de 5% la pacienți care au fost tratați cu placebo comparativ cu cei care au fost tratați cu dabigatran etexilat.

Tabelul 15: Evenimente de sângerare raportate în studiul RE-SONATE care a investigat prevenția TVP și a EP Dabigatran etexilat Placebo Indicele de risc 150 mg de două ori pe față de placebo zi (interval de încredere 95%) Pacienți tratați 684 659 Sângerări majore 2 (0,3%) 0 Nu poate fi calculat Sângerare 0 0 Nu poate fi intracraniană calculat Sângerare gastro- 2 (0,3%) 0 Nu poate fi intestinală majoră calculat Sângerare care pune în 0 0 Nu poate fi pericol viața calculat Sângerare majoră/sângerări 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07) relevante clinic Orice tip de sângerare 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61)

Orice tip de sângerare 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46; 12,27) gastro-intestinalăIR nu poate fi estimat deoarece nu există niciun eveniment în cazul niciunuia dintre tratamente.

e nu există niciun eveniment în cazul niciunuia dintre tratamente.

Agranulocitoză și neutropenie Agranulocitoza și neutropenia au fost raportate foarte rar în cadrul utilizării dabigatranului etexilat ulterior aprobării. Întrucât au fost raportate reacții adverse în contextul supravegherii ulterioare punerii medicamentului pe piață de la un eșantion populațional de dimensiuni neclare, nu este posibilă stabilirea cu precizie a frecvenței. Incidența de raportare s-a estimat a fi de 7 evenimente la 1 milion de pacient-ani pentru agranulocitoză și de 5 evenimente la 1 milion de pacient-ani pentru neutropenie.

Copii și adolescenți (TVP/EP) Siguranța dabigatranului etexilat în tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente la pacienții copii și adolescenți a fost studiată în cadrul a două studii de fază III (DIVERSITY și 1160.108). În total, 328 pacienți copii și adolescenți au fost tratați cu dabigatran etexilat. Pacienților li s-au administrat doze ajustate în funcție de vârstă și greutate dintr-o formulă de dabigatran etexilat adecvată vârstei.

În ansamblu, se preconizează că profilul de siguranță la copii va fi similar celui observat la adulți.

În total, 26% din pacienții copii și adolescenți tratați cu dabigatran etexilat pentru TEV și pentru prevenirea TEV recurente au manifestat reacții adverse.

Tabelul 16: Reacții adverse Frecvență

ASO/termen preferat tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente la pacienții copii și adolescenți Tulburări hematologice și limfatice Anemie Frecvente

Hemoglobină scăzută Mai puțin frecvente Trombocitopenie Frecvente Valoare scăzută a hematocritului Mai puțin frecvente Neutropenie Mai puțin frecvente Agranulocitoză Cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate la medicament Mai puțin frecvente Erupție cutanată tranzitorie Frecvente Prurit Mai puțin frecvente Reacții anafilactice Cu frecvență necunoscută Angioedem Cu frecvență necunoscută Urticarie Frecvente Bronhospasm Cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Hemoragie intracraniană Mai puțin frecvente Tulburări vasculare Hematom Frecvente Hemoragie Cu frecvență necunoscută Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Epistaxis Frecvente Hemoptizie Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinale Hemoragie gastro-intestinală Mai puțin frecvente Durere abdominală Mai puțin frecvente Diaree Frecvente Dispepsie Frecvente Greață Frecvente Hemoragie rectală Mai puțin frecvente Hemoragie hemoroidală Cu frecvență necunoscută Ulcer gastro-intestinal, inclusiv ulcer esofagian Cu frecvență necunoscută

Gastro-esofagită Mai puțin frecvente Boală de reflux gastro-esofagian Frecvente Vărsături Frecvente Disfagie Mai puțin frecvente Tulburări hepatobiliare Funcție hepatică modificată / Valori anormale Cu frecvență necunoscută ale testelor funcției hepatice Valori crescute ale alanin-aminotransferazei Mai puțin frecvente

Valori crescute ale aspartat-aminotransferazei Mai puțin frecvente

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Hemoragie traumatică Mai puțin frecvente Hemoragie la locul inciziei Cu frecvență necunoscută

Reacții de sângerare În cadrul celor două studii de fază III în indicația de tratament al TEV și prevenire a TEV recurente la pacienții copii și adolescenți, în total, 7 pacienți (2,1%) au avut un eveniment de sângerare majoră, 5 pacienți (1,5%) au avut un eveniment de sângerare non-majoră relevant din punct de vedere clinic și 75 pacienți (22,9%) au avut un eveniment de sângerare minoră. Frecvența evenimentelor de sângerare a fost, în ansamblu, mai ridicată în grupa de vârstă cea mai mare (12 și <18 ani: 28,6%), comparativ cu grupele de vârstă cele mai mici (naștere și <2 ani: 23.3%; 2 și <12 ani: 16,2%). Sângerările majore sau severe, indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat dizabilitate, punerea vieții în pericol sau chiar deces.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro