Mercaptopurina Accord 50 mg

Tratamentul cu mercaptopurină trebuie supravegheat de către un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu LLA și LAP (LMA M3).

Doze

Doza este determinată de hematotoxicitatea monitorizată cu prudenţă şi trebuie ajustată cu atenţie în funcţie de fiecare pacient în parte, în conformitate cu protocolul terapeutic utilizat. În funcție de faza tratamentului, doza de început sau doza țintă trebuie să fie mai mici la pacienții cu activitate redusă sau absentă a enzimei tiopurin metil transferază (TPMT) (vezi pct. 4.4). Pentru adulţi şi copii, doza uzuală este de 2,5 mg/kg greutate corporală per zi, sau 50-75 mg/m2 suprafaţă corporală per zi, dar doza şi durata de administrare depind de natura şi dozele altor medicamente citotoxice administrate concomitent cu mercaptopurină. Doza va fi ajustată cu atenţie, pentru a se potrivi fiecărui pacient. Mercaptopurina este utilizată în diferite scheme terapeutice pentru tratamentul leucemiei acute, iar literatura de specialitate și ghidurile terapeutice actuale trebuie consultate pentru detalii. Studii efectuate la copii cu leucemie limfoblastică acută au sugerat că administrarea mercaptopurinei în timpul serii a diminuat riscul de recădere comparativ cu administrarea în timpul dimineţii.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Se recomandă monitorizarea funcţiei renale şi hepatice la acești pacienți, iar dacă se observă afectarea acestora, se va lua în considerare reducerea dozei de mercaptopurină.

Insuficienţa renală Deoarece farmacocinetica mercaptopurinei nu a fost studiată specific la pacienţi cu insuficienţă renală, nu se pot formula recomandări de dozare specifice. Având în vedere că insuficienţa renală poate determina eliminarea mai lentă a mercaptopurinei şi a metaboliţilor acesteia şi, prin urmare, un efect cumulativ mai accentuat, trebuie avută în vedere administrarea unor doze iniţiale reduse la pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea reacţiilor adverse asociate dozei.

Insuficienţa hepatică Deoarece farmacocinetica mercaptopurinei nu a fost studiată specific la pacienţi cu insuficienţă hepatică, nu se pot formula recomandări de dozare specifice. Având în vedere că există posibilitatea eliminării scăzute a mercaptopurinei, trebuie avute în vedere doze iniţiale reduse la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea reacţiilor adverse asociate dozei (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Trecerea de la administrarea de comprimate la suspensia orală şi invers Mercaptopurina este disponibilă şi sub formă de suspensie orală. Suspensia orală şi comprimatele de mecaptopurină nu sunt bioechivalente în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică maximă şi, prin urmare, se recomandă monitorizarea hematologică mai atentă a pacientului la trecerea de la o formă farmaceutică la alta (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai xantinoxidazei La administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu inhibitori de xantinoxidază, precum alopurinol, oxipurinol sau tiopurinol, se recomandă administrarea doar a unui sfert din doza uzuală de mercaptopurină deoarece aceşti inhibitori determină scăderea ratei catabolismului acesteia. Administrarea concomitentă a altor inhibitori de xantinoxidază precum febuxostat trebuie evitată (vezi pct. 4.5 Interacțiunea cu alte medicamente și alte forme de interacțiune).

Pacienţi cu deficit de TPMT Mercaptopurina este metabolizată de către enzima polimorfică TPMT. Pacienţii cu activitate congenitală redusă sau absentă a tiopurin S-metiltransferazei (TPMT) prezintă un risc crescut de toxicitate severă cauzată de dozele uzuale de mercaptopurină şi au nevoie în general de doze mult mai reduse. Doza optimă iniţială pentru pacienţii cu deficit homozigot nu a fost stabilită. Genotiparea sau fenotiparea TPMT pot fi utilizate pentru a identifica pacienţii cu activitate absentă sau redusă a TPMT. Testarea TPMT nu poate înlocui monitorizarea hematologică la pacienţii care primesc mercaptopurină.(vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienți cu variantă a NUDT15 Pacienții care prezintă gena NUDT15 cu mutație moștenită sunt expuși unui risc crescut de toxicitate severă cauzată de mercaptopurină (vezi pct. 4.4). Acești pacienți au nevoie, în general, de o reducerea dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.4). Analiza genetică a variantelor NUDT15 ar putea fi avută în vedere înainte de inițierea terapiei cu mercaptopurină. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Mod de administrare Mercaptopurina poate fi luată pe stomacul gol sau cu alimente, dar pacienţii trebuie să opteze pentru un mod de administrare. Doza nu trebuie luată cu lapte sau produse lactate (vezi pct. 4.5). Mercaptopurina trebuie luată cu cel puţin o oră înainte sau la două ore după consumul de lapte sau produse lactate. Mercaptopurina prezintă o variaţie diurnă a farmacocineticii şi eficacităţii. Administrarea seara, comparativ cu administrarea dimineaţa, poate scădea riscul de recidivă. Prin urmare, doza zilnică de mercaptopurină trebuie administrată seara.

Mercaptopurina este un medicament citotoxic activ și trebuie utilizat numai sub îndrumarea unui medic experimentat în administrarea unor asemenea medicamente.

Monitorizare Deoarece mercaptopurina este un medicament puternic mielosupresor, va fi efectuată zilnic hemoleucograma completă cu formulă în timpul perioadei de inducţie a remisiunii. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul terapiei.

Citotoxicitate şi monitorizare hematologică Tratamentul cu mercaptopurină provoacă supresia măduvei hematogene, determinând leucopenie şi trombocitopenie şi, mai puţin frecvent, anemie. În timpul tratamentului trebuie monitorizaţi cu atenţie parametrii hematologici. Numărul de leucocite şi trombocite continuă să scadă după oprirea tratamentului, ca urmare, la primul semn de scădere anormal de mare a numărului acestor celule, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Supresia măduvei hematogene este reversibilă dacă întreruperea administrării mercaptopurinei se face suficient de devreme. Există persoane cu deficit congenital al activităţii enzimei TPMT, care sunt foarte sensibile la efectul mielosupresiv al mercaptopurinei şi predispuse la apariţia rapidă a supresiei măduvei hematogene după iniţierea tratamentului cu mercaptopurină. Această problemă ar putea fi exacerbată de administrarea concomitentă de substanţe active care inhibă TPMT, cum sunt olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. Unele laboratoare oferă posibilitatea screening-ului deficitului TPMT, deşi nu s-a demonstrat că aceste teste identifică toţi pacienţii cu risc de toxicitate severă. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei. În general, sunt necesare reduceri semnificative ale dozei la pacienţii cu deficit homozigot de TPMT pentru a evita apariţia mielosupresiei care poate pune viaţa în pericol. O posibilă asociere între activitatea TPMT diminuată şi leucemiile şi mielodisplazia secundare a fost raportată la persoane la care s-a administrat mercaptopurină în asociere cu alte medicamente citotoxice (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hematologică crescută a pacientului atunci când are loc comutarea între diferite formulări farmaceutice de mercaptopurină.

Imunosupresie Imunizarea cu vaccinuri vii poate determina infecţii în organismele imunocompromise. De aceea, imunizarea cu vaccinuri vii nu este recomandată. În toate cazurile, pacienții în remisie nu trebuie să primească vaccinuri vii până când pacientul nu este apt să prezinte răspuns imunologic. Intervalul dintre întreruperea chimioterapiei și refacerea capacităţii imunologice a pacientului depinde de intensitatea și tipul de medicamente care provoacă imunosupresie, boala de bază, precum și alți factori. Nu se recomandă administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu ribavirină. Ribavirina poate reduce eficacitatea mercaptopurinei şi îi poate creşte toxicitatea (vezi pct. 4.5 Interacțiunea cu alte medicamente și alte forme de interacțiune). În timpul perioadei de inducţie a remisiunii în leucemia mieloblastică acută, frecvent, pacientul trebuie să supravieţuiască unei perioade de aplazie relativă a măduvei osoase şi este important să fie disponibil un tratament suportiv adecvat. Poate fi necesar ca doza de mercaptopurină să fie redusă atunci când aceasta este combinată cu alte medicamente a căror toxicitate primară sau secundară este mielosupresivă (vezi pct. 4.5 Interacțiunea cu alte medicamente și alte forme de interacțiune: Agenți mielosupresori).

Hepatotoxicitate Mercaptopurina este hepatotoxică, iar testele funcţiei hepatice vor fi monitorizate săptămânal în timpul tratamentului. Nivelul gamma glutamil transferazei (GGT) în plasmă poate fi deosebit de crescut din cauza hepatotoxicității. O monitorizare mai frecventă poate fi necesară la pacienţii cu afectare hepatică pre-existentă sau care primesc şi altă terapie potenţial hepatotoxică. Pacienţii trebuie instruiţi să întrerupă imediat administrarea Mercaptopurină Accord dacă apare icterul (vezi pct. 4.8).

Toxicitate renală În timpul inducţiei remisiunii, când apare liza rapidă a celulelor, vor fi monitorizate valorile sanguine şi urinare ale acidului uric, deoarece se pot dezvolta hiperuricemie şi/sau hiperuricozurie cu risc de dezvoltare a nefropatiei urice. Hidratarea și alcalinizarea urinei pot reduce mult potențialele complicații renale.

Insuficienţă renală şi/sau hepatică Se recomandă precauţie în timpul administrării mercaptopurinei la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică. (vezi pct. 4.2 si 5.2). Trebuie luată în considerare reducerea dozelor la aceşti pacienţi iar răspunsul hematologic trebuie monitorizat cu atenţie.

Pancreatită în tratamentul în afara indicaţiilor al pacienţilor cu boală inflamatorie intestinală Pancreatita a fost raportată cu o frecvenţă ≥ 1/100 şi < 1/10 („frecventă”) la pacienţii trataţi pentru indicația neautorizată de boală inflamatorie intestinală.

Mutagenitate şi carcinogenitate Pacienţii cărora li se administrează terapie imunosupresivă, incluzând terapia cu mercaptopurină, sunt expuşi unui risc crescut de a dezvolta tulburări limfoproliferative şi alte tulburări maligne, în special neoplasm cutanat (melanom şi non-melanom), sarcoame (Kaposi şi non-Kaposi) şi neoplasm cervical uterin in situ. Riscul crescut pare să fie legat de intensitatea şi durata imunosupresiei. S-a raportat că întreruperea imunosupresiei poate determina regresia parţială a tulburării limfoproliferative. Prin urmare, utilizarea unei scheme de tratament care conţine mai multe medicamente imunosupresoare (inclusiv tiopurine) trebuie făcută cu atenţie, deoarece poate duce la apariţia de tulburări limfoproliferative, unele ducând chiar la decese raportate. Administrarea concomitentă a unei asocieri de mai multe substanţe imunosupresive creşte riscul de tulburări limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB). Creşterea numărului aberaţiilor cromozomiale a fost observată la nivelul limfocitelor periferice ale pacienţilor leucemici, la un pacient cu hipernefrom care a primit o doză necunoscută de mercaptopurină şi la pacienţii cu afectare renală cronică trataţi cu doze de 0,4 – 1,0 mg/kg corp/zi. Având în vederea acţiunea acesteia asupra acidului dezoxiribonucleic (ADN) celular, mercaptopurina este potenţial cancerigenă şi trebuie să se acorde atenţie riscului teoretic de carcinogeneză asociat cu acest tratament. Au fost observate două cazuri de apariţie a leucemiei nonlimfatice acute la pacienţii care au primit mercaptopurină, în combinaţie cu alte medicamente, pentru afecţiuni non-neoplazice. A fost raportat un singur caz în care un pacient a fost tratat pentru pioderma gangrenosum cu mercaptopurină şi mai târziu a dezvoltat leucemie nonlimfatică acută, dar nu este clar dacă aceasta a fost parte a istoriei naturale a bolii sau dacă mercaptopurina a jucat un rol determinant. Un pacient cu boală Hodgkin tratat cu mercaptopurină şi multiple medicamente citotoxice adiţionale a dezvoltat leucemie mieloblastică acută. La 12 ani şi jumătate de la tratamentul cu mercaptopurină pentru miastenia gravis, o femeie a dezvoltat leucemie mieloidă cronică. Limfomul hepatosplenic cu celule T a fost raportat la pacienţi cu boală intestinală inflamatorie trataţi cu azatioprină (precursorul medicamentos al mercaptopurinei) sau mercaptopurină, cu sau fără tratament concomitent cu anticorpi anti-TNF alfa. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie agresivă şi este, de obicei, letal (vezi şi pct. 4.8).boala intestinală inflamatorie (BII) este o indicaţie neautorizată.

Sindrom de activare macrofagică Sindromul de activare macrofagică (SAM) este o afecțiune cunoscută, care poate pune în pericol viața și care poate apărea la pacienții cu boli autoimune, în special cu boala inflamatorie intestinală (BII) (indicaţie off-label), și ar putea exista o posibilă susceptibilitate crescută de dezvoltare a acestei afecțiuni în asociere cu utilizarea mercaptopurinei. Dacă apare SAM sau dacă este suspectat, evaluarea și terapia trebuie începute cât mai curând posibil, iar tratamentul cu mercaptopurină trebuie oprit. Medicii trebuie să fie atenți la simptomele de infecție, cum sunt infecţiile cu VEB și citomegalovirus (CMV), întrucât aceștia sunt factori declanșatori cunoscuți pentru SAM.

Tulburări de metabolism și nutriție Administrarea de analogi de purină, azatioprină și mercaptopurină, poate interfera cu calea niacinei, având potențial de a conduce la deficit de acid nicotinic (pelagră). Au fost raportate puține cazuri cu utilizarea azatioprinei și mercaptopurinei, în special la pacienții cu BII (boală Crohn, colită ulceroasă). Diagnosticul de pelagră trebuie luat în considerare la un pacient care prezintă o erupție cutanată cu hiperpigmentare localizată (dermatită); gastroenterită (diaree); sau deficite neurologice, care includ declinul cognitiv (demență). Trebuie inițiată îngrijirea medicală adecvată cu suplimente de niacină/nicotinamidă și trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu azatioprină.

Infecții Pacienții tratați cu mercaptopurină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, inclusiv corticosteroizi, au prezentat o susceptibilitate crescută la infecții virale, fungice și bacteriene, incluzând infecție severă sau atipică, și reactivare virală. Boala infecțioasă și complicațiile pot fi mai severe la acești pacienți decât la pacienții netratați. Expunerea prealabilă la sau infecția în antecedente cu virusul varicelo-zosterian trebuie avută în vedere înainte de începerea tratamentului. Pot fi luate în considerare ghidurile locale, inclusiv terapia profilactică, dacă este necesar. Analiza serologică înainte de începerea tratamentului trebuie avută în vedere cu privire la prezența virusului hepatitei B. Pot fi luate în considerare ghidurile locale, inclusiv terapia profilactică, pentru cazurile care au fost confirmate drept pozitive prin analiză serologică. Au fost raportate cazuri de septicemie neutropenică la pacienți care au primit mercaptopurină pentru LLA. Dacă pacientul se infectează în timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate, care pot include terapie antimicrobiană adecvată şi îngrijire de susţinere.

Pacienții cu variantă a NUDT15 Pacienții care prezintă gena NUDT15 cu mutație ereditară sunt expuși unui risc crescut de toxicitate severă cauzată de mercaptopurină, cum ar fi leucopenie și alopecie în stadiu incipient, în urma unor doze convenționale de tratament cu tiopurine. Aceștia au nevoie, în general, de o reducere a dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.2). Frecvența NUDT15 c.415C>T are o variabilitate etnică de aproximativ 10% la persoanele din Asia de Est, 4% la Hispanici, 0,2% la Europeni și 0% la Africani. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Copii și adolescenți Cazuri de hipoglicemie simptomatică au fost raportate la copiii cu LLA care au primit mercaptopurină (vezi pct. 4.8 Reacții adverse). Majoritatea cazurilor raportate au fost la copii sub vârsta de șase ani sau cu un indice de masă corporală mic.

Interacţiuni Inhibitori ai xantinoxidazei Pacientii tratati cu inhibitori ai xantinoxidazei precum alopurinol, oxipurinol sau tiopurinol și mercaptopurină trebuie să primească doar 25% din doza uzuală de mercaptopurină deoarece alopurinolul scade nivelul de catabolism al mercaptopurinei (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare şi 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune). Anticoagulante Atunci când se administrează anticoagulante orale concomitent cu mercaptopurină, se recomandă monitorizarea mai atentă a INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Deficit ereditar al TPMT Există persoane cu deficienţă ereditară a enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) care pot fi neobişnuit de sensibile la efectul mielosupresiv al mercaptopurinei şi predispuse la dezvoltarea rapidă a depresiei măduvei osoase după iniţierea tratamentului cu mercaptopurină. Această problemă poate fi exacerbată prin administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă TPMT, cum sunt olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. A fost, de asemenea, raportată o posibilă asociere între activitatea scăzută a TPMT şi apariţia de leucemii secundare şi mielodisplazii la persoane tratate cu mercaptopurină în combinaţie cu alte citotoxice (vezi pct. 4.8 Reacții adverse). Aproximativ 0,3 % (1: 300) dintre pacienţi au foarte puţin sau deloc activitate enzimatică detectabilă. Aproximativ 10 % dintre pacienţi au activitate enzimatică detectabilă scăzută sau intermediară și 90% din persoane au o activitate normală TPMT. Poate fi, de asemenea, un grup de aproximativ 2%, care au activitate TPMT foarte mare. Există teste de laborator care pot fi folosite pentru a identifica persoanele cu deficienţă TPMT, însă s-a demonstrat că aceste teste nu identifică toţi pacienţii expuşi acestui risc. Din această cauză se recomandă monitorizarea cu atenţie a rezultatelor testelor sangvine.

Rezistenţa încrucişată De obicei, există o rezistenţă încrucişată între mercaptopurină şi 6-tioguanină.

Hipersensibilitate Pacienții suspectaţi că ar fi prezentat anterior o reacție de hipersensibilitate la mercaptopurină nu trebuie să utilizeze azatioprină ca şi bioprecursor, cu excepția cazului în care pacientul a fost confirmat ca hipersensibil la mercaptopurină în urma testelor alergologice, cu rezultate negative pentru azatioprină. Azatioprina este un bioprecursor al mercaptopurinei iar pacienții cu antecedente de hipersensibilitate la azatioprină trebuie testaţi pentru hipersensibilitate la mercaptopurină înainte de inițierea tratamentului.

Sindromul Lesch-Nyhan Există dovezi limitate care sugerează că nici mercaptopurina şi nici azatioprina ca bioprecursor nu sunt eficiente la pacienții cu deficit de hipoxantin-guanin-fosforibozil transferază (sindromul Lesch-Nyhan). Utilizarea mercaptopurinei sau a azatioprinei nu este recomandată la acești pacienți.

Expunerea la lumina UV Pacienții tratați cu mercaptopurină prezintă sensibilitate la expunerea la soare. Expunerea la lumina soarelui și lumina UV trebuie să fie limitată, iar pacienții trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecție și să folosească o cremă de protecție solară cu factor de protecție ridicat.

Excipienţi Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Manipularea în siguranţă a comprimatelor cu mercaptopurină (vezi pct. 6.6).

Rezumatul profilului de siguranţă Principalul efect secundar al tratamentului cu mercaptopurină este supresia măduvei osoase care duce la leucopenie și trombocitopenie. Pentru mercaptopurină nu există date clinice suficiente care să poată fi folosite pentru determinarea cu acurateţe a frecvenţei reacţiilor adverse. Categoriile de frecvență atribuite reacțiilor adverse de mai jos sunt estimări pentru cele mai multe reacții, datele adecvate pentru calcularea incidenței nu sunt disponibile. Reacțiile adverse pot varia în incidența acestora în funcție de doza primită și, de asemenea, în cazul administrării în asociere cu alți agenți terapeutici.

Descrierea reacțiilor adverse selectate Tulburări hepatobiliare Mercaptopurina este hepatotoxică la animale şi la om. Din punct de vedere histologic la om au fost observate necroza hepatică şi staza biliară. Incidenţa hepatotoxicităţii variază considerabil şi poate să apară la orice doză, dar mai frecvent atunci când este depăşită doza recomandată de 2,5 mg/kg greutate corporală şi zi sau 75 mg/m2 suprafaţă corporală şi zi. Monitorizarea funcţiei hepatice poate permite detectarea timpurie a hepatotoxicităţii. Nivelurile plasmatice foarte crescute ale gamma glutamil transferazei (GGT) pot fi în mod particular predictive pentru oprirea tratamentului din cauza hepatotoxicității. Aceasta este de obicei reversibilă dacă terapia cu mercaptopurină este oprită suficient de rapid, dar au fost înregistrate şi cazuri de afectare ireversibilă a ficatului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro