Lentulil 4 mg

Tratamentul cu LENTULIL trebuie început și efectuat sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătății specializat în tratamentul antineoplazic.

Doze

Dacă un pacient omite o doză și aceasta nu poate fi administrată în interval de 12 ore, doza respectivă trebuie sărită, iar următoarea doză trebuie administrată la ora obișnuită.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități intolerabile.

Cancer tiroidian diferențiat (CTD)

Carcinom hepatocelular

Gradele de severitate se bazează pe criteriile terminologice comune privind evenimentele adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ale Institutului Național de Cancer (National Cancer Institute, NCI) al SUA.

Carcinomul endometrial (CE)

Doza recomandată de LENTULIL este de 20 mg administrată pe cale orală o dată pe zi, în asociere cu pembrolizumab fie 200 mg la fiecare 3 săptămâni, fie 400 mg la fiecare 6 săptămâni, administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute, până la toxicitate intolerabilă sau progresia bolii (vezi pct. 5.1).

Pentru informații suplimentare privind schema terapeutică, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru pembrolizumab.

Carcinomul renocelular (CRC)

LENTULIL în asociere cu pembrolizumab ca tratament de primă linie

Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru pembrolizumab pentru informații complete privind doza de pembrolizumab.

LENTULIL în asociere cu everolimus ca tratament de linie a doua

Vezi RCP pentru everolimus pentru informații complete privind doza de everolimus.

Când se utilizează în asociere cu pembrolizumab, unul dintre medicamente sau ambele medicamente trebuie întrerupte după cum este necesar. Administrarea de lenvatinib trebuie întreruptă, trebuie reduse dozele sau administrarea trebuie oprită permanent, după cum este necesar. Întrerupeți sau opriți permanent tratamentul cu pembrolizumab conform instrucțiunilor din RCP pentru pembrolizumab. Nu se recomandă nicio reducere a dozei pentru pembrolizumab.

În cazul toxicităților despre care se consideră că sunt asociate cu everolimus, tratamentul trebuie întrerupt, trebuie reduse dozele zilnice sau administrarea trebuie oprită permanent, după cum este necesar (vezi RCP pentru everolimus pentru recomandări de ajustare a dozei privind reacțiile adverse specifice).

Gradele de severitate se bazează pe criteriile terminologice comune privind evenimentele adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ale Institutului Oncologic Național (National Cancer Institute, NCI) al SUA.

Grupe speciale de pacienți

CTD

CHC

CRC

Nu sunt disponibile date pentru asocierea lenvatinibului cu everolimus pentru majoritatea grupelor speciale de pacienți. Următoarele informații sunt derivate din experiența clinică cu lenvatinib în monoterapie la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat (CTD).

Pacienți cu hipertensiune arterială

Tensiunea arterială trebuie bine controlată înaintea începerii tratamentului cu lenvatinib și trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Pacienți cu afectare a funcției hepatice

CTD

CHC

La pacienții care au participat la studiul privind CHC, nu a fost necesară ajustarea dozei pe baza funcției hepatice la pacienții cu afectare ușoară a funcției hepatice (Child-Pugh A). Datele disponibile, foarte limitate cantitativ, nu sunt suficiente pentru a permite emiterea unei recomandări cu privire la doză pentru pacienții cu CHC și afectare moderată a funcției hepatice (Child-Pugh B). Se recomandă monitorizarea riguroasă a siguranței globale a tratamentului la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2). Lenvatinib nu a fost studiat la pacienți cu afectare severă a funcției hepatice (Child-Pugh C) și nu este recomandat pentru astfel de pacienți.

CE

CRC

pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C), doza inițială recomandată de lenvatinib este de 10 mg administrată o dată pe zi. Vă rugăm să consultați SmPC pentru pembrolizumab pentru schema terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică. Pot fi necesare ajustări suplimentare ale dozei pe baza tolerabilității individuale. Terapia în asociere trebuie utilizată la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai dacă beneficiul anticipat depășește riscul (vezi pct. 4.8).

Pacienți cu afectare a funcției renale

CTD

CHC

CE

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale pe baza funcției renale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă, doza inițială recomandată de lenvatinib este de 10 mg, administrată o dată pe zi. A se consulta RCP pentru pembrolizumab pentru schema terapeutică la pacienții cu insuficiență renală. Pot fi necesare ajustări suplimentare ale dozei pe baza tolerabilității individuale. Pacienții cu boală renală în stadiu final nu au fost studiați, prin urmare nu se recomandă administrarea lenvatinibului la acești pacienți.

CRC

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale pe baza funcției renale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă, doza inițială recomandată este de 10 mg de lenvatinib, administrată o dată pe zi. Vă rugăm să consultați RCP pentru pembrolizumab sau everolimus pentru schema terapeutică la pacienții cu insuficiență renală. Pot fi necesare ajustări suplimentare ale dozei pe baza tolerabilității individuale. Pacienții cu boală renală în stadiu terminal nu au fost studiați, prin urmare nu se recomandă utilizarea lenvatinibului la acești pacienți (vezi pct. 4.8).

Vârstnici

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea lenvatinibului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și < 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Lenvatinib nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 2 ani din cauza preocupărilor privind siguranța, identificate în studiile la animale (vezi pct. 5.3).

Rasă

Greutate corporală sub 60 kg

CRC

Status de performanță

CRC

Pacienții cu un status de performanță ECOG (Grupul estic de cooperare în oncologie) mai mare sau egal cu 2 au fost excluși din Studiul 205 privind CRC (vezi pct. 5.1). Pacienții cu un KPS (status de performanță Karnofsky) < 70 au fost excluși din Studiul 307 (CLEAR). Raportul beneficiu-risc nu a fost evaluat la acești pacienți.

Mod de administrare

Lenvatinib se administrează pe cale orală. Capsulele trebuie administrate la aproximativ același moment în fiecare zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În vederea evitării expunerii repetate la conținutul capsulei, persoanele care îngrijesc pacientul nu trebuie să deschidă capsula.

Capsulele de lenvatinib pot fi înghițite întregi, cu apă sau administrate sub formă de suspensie preparată prin dispersarea integrală a capsulei (capsulelor) în apă, suc de mere sau lapte. Suspensia poate fi administrată oral sau printr-un tub enteral. Dacă se administrează prin tub enteral, suspensia trebuie preparată folosind apă (vezi pct. 6.6 pentru prepararea sau administrarea suspensiei).

Dacă nu este administrată la momentul preparării, suspensia de levantinib poate fi păstrată într-un recipient acoperit și trebuie ținută la frigider la temperaturi între 2ºC și 8ºC, timp de maximum 24 de ore. După scoaterea din frigider, suspensia trebuie agitată înainte de utilizare, timp de aproximativ 30 de secunde. Dacă nu se administrează în decurs de 24 de ore, suspensia trebuie aruncată.

Hipertensiune arterială

La pacienții cărora li s-a administrat tratament cu lenvatinib s-a raportat hipertensiune arterială, care a apărut de obicei în faza inițială a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială (TA) trebuie bine controlată înainte de tratamentul cu lenvatinib și, în cazul în care se cunoaște faptul că pacienții sunt hipertensivi, acestora trebuie să li se administreze o doză stabilă de tratament antihipertensiv timp de cel puțin o săptămână înainte de începerea tratamentului cu lenvatinib. Au fost semnalate complicații severe ale hipertensiunii arteriale insuficient controlate, inclusiv disecție de aortă. Detectarea precoce și managementul eficace al hipertensiunii arteriale sunt importante pentru a reduce la minimum necesitatea de a întrerupe și de a diminua doza de lenvatinib. Tratamentul antihipertensiv trebuie început imediat după confirmarea tensiunii arteriale crescute. TA trebuie monitorizată după o săptămână de tratament cu lenvatinib, apoi la fiecare 2 săptămâni pentru primele 2 luni și apoi lunar. Tratamentului antihipertensiv trebuie selectat pentru fiecare pacient în parte, în funcție de circumstanțele clinice specifice acestuia, conform practicii medicale uzuale. Pentru subiecți anterior normotensivi, monoterapia cu una dintre clasele de medicamente antihipertensive trebuie începută atunci când se observă creșterea tensiunii arteriale. Pentru pacienții cărora li se administrează deja un medicament antihipertensiv, se poate mări doza medicamentului utilizat în mod curent sau trebuie adăugat(e) unul sau mai multe medicamente dintr-o clasă diferită de antihipertensive. Atunci când este necesar, abordarea terapeutică a hipertensiunii arteriale trebuie efectuată conform recomandărilor din Tabelul 6.

Tabelul 6 Abordarea terapeutică recomandată pentru hipertensiunea arterială

Tensiunea arterială (TA) Acțiune recomandată TA sistolică ≥ 140 mmHg până la < 160 mmHg Se continuă tratamentul cu lenvatinib și se începe sau tratamentul antihipertensiv, în cazul în care acesta nu TA diastolică ≥ 90 mmHg până la < 100 mmHg este încă administrat, SAU Se continuă tratamentul cu lenvatinib și se mărește doza tratamentului antihipertensiv actual sau se începe un tratament antihipertensiv suplimentar. TA sistolică ≥ 160 mmHg 1. Nu se administrează tratamentul cu lenvatinib. sau TA diastolică ≥ 100 mmHg 2. Atunci când TA sistolică ≤ 150 mmHg, TA în pofida tratamentului antihipertensiv optim diastolică ≤ 95 mmHg iar pacientului i s-a administrat o doză stabilă de tratament antihipertensiv timp de cel puțin 48 ore, se reia tratamentul cu lenvatinib în doză redusă (vezi pct. 4.2). Consecințe care pun viața în pericol Este indicată intervenția urgentă. Se întrerupe (hipertensiune arterială malignă, deficit tratamentul cu lenvatinib și se administrează tratamentul neurologic sau criză hipertensivă) medical adecvat.

Anevrisme și disecții arteriale

Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării lenvatinib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Proteinurie

La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib s-a raportat proteinurie, care apare de obicei în faza inițială a tratamentului (vezi pct. 4.8). Concentrația de proteine în urină trebuie monitorizată periodic. Dacă se detectează proteinurie ≥ 2+ pe bandeletele urinare, pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2). La pacienții cărora li s-a administrat

lenvatinib au fost raportate cazuri de sindrom nefrotic. Tratamentul cu lenvatinib trebuie oprit în cazul apariției sindromului nefrotic.

Hepatotoxicitate

În cazul pacienților cu CTD, reacțiile adverse de tip hepatic raportate cel mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu lenvatinib au inclus creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) și ale bilirubinemiei. La pacienții cu CTD cărora li s-a administrat tratament cu lenvatinib au fost raportate insuficiență hepatică și hepatită acută (< 1%; vezi pct. 4.8). Cazurile de insuficiență hepatică au fost în general raportate la pacienții cu boală hepatică metastatică progresivă.

La pacienții cu CHC cărora li s-a administrat lenvatinib în cadrul studiului REFLECT, reacțiile adverse de tip hepatic, inclusiv encefalopatie hepatică și insuficiență hepatică (inclusiv reacții letale) au fost raportate mai frecvent (vezi pct. 4.8) decât la pacienții cărora li s-a administrat sorafenib. Pacienții cu afectare a funcției hepatice mai severă și/sau încărcare tumorală hepatică mai mare la momentul inițial au prezentat un risc mai ridicat de a dezvolta encefalopatie hepatică și insuficiență hepatică. Encefalopatia hepatică a apărut, de asemenea, mai frecvent la pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste. Aproximativ jumătate dintre evenimentele de insuficiență hepatică și o treime din evenimentele de encefalopatie hepatică au fost raportate la pacienți cu progresie a bolii.

Datele referitoare la pacienți cu CHC cu afectare a funcției hepatice moderată (Child-Pugh B) sunt foarte limitate cantitativ și momentan nu există date cu privire la pacienții CHC cu afectare a funcției hepatice severă (Child-Pugh C). Deoarece lenvatinib se elimină în principal prin metabolizare hepatică, este de așteptat o creștere a expunerii la pacienții cu afectare a funcției hepatice moderată până la severă.

În CE, reacțiile adverse hepatice raportate cel mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și pembrolizumab au inclus creșteri ale alanin aminotransferazei (ALT) și ale aspartat aminotransferazei (AST). La pacienții cu EC cărora li s-a administrat lenvatinib și pembrolizumab au fost raportate insuficiență hepatică și hepatită (< 1%; vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se monitorizeze îndeaproape siguranța generală a tratamentului la pacienții cu afectare ușoară sau moderată a funcției hepatice (vezi pct. 4.2 și 5.2). Testele funcționale hepatice trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 2 luni și apoi lunar în timpul tratamentului. Pacienții cu CHC trebuie monitorizați cu privire la agravarea disfuncției hepatice, inclusiv apariția encefalopatiei hepatice. În caz de hepatotoxicitate pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2).

În CRC, reacțiile adverse legate de ficat cel mai frecvent raportate la pacienții tratați cu lenvatinib au inclus creșteri ale alanin aminotransferazei, creșteri ale aspartat aminotransferazei și creșteri ale bilirubinei sanguine. Insuficiență hepatică și hepatită acută (<1%; vezi pct. 4.8) au fost raportate la pacienții tratați cu lenvatinib. Cazurile de insuficiență hepatică au fost raportate în general la pacienții cu metastaze hepatice progresive. Testele funcției hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 2 luni și ulterior lunar în timpul tratamentului. În caz de hepatotoxicitate, pot fi necesare întreruperi, ajustări sau întreruperi ale dozei (vezi pct. 4.2).

Dacă pacienții prezintă insuficiență hepatică severă, doza inițială de lenvatinib trebuie ajustată (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Insuficiența renală și afectarea funcțiilor renale

La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib au fost raportate disfuncție renală și insuficiență renală (vezi pct. 4.8). Factorul de risc principal identificat a fost deshidratarea și/sau hipovolemia

din cauza efectelor toxice gastro-intestinale. Efectele toxice gastro-intestinale trebuie gestionate în mod activ, pentru a reduce riscul de disfuncție renală sau insuficiență renală. Trebuie procedat cu precauție la pacienții cărora li se administrează medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, pe seama riscului potențial crescut de insuficiență renală acută în cazul tratamentului asociat. Pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Dacă pacienții prezintă afectare severă a funcției renale, doza inițială de lenvatinib trebuie ajustată (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Diaree

La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib s-au raportat cazuri frecvente de diaree, de obicei apărute devreme în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8). Trebuie inițiat tratamentul medical prompt al diareei, pentru a preveni deshidratarea. Administrarea lenvatinib trebuie oprită în cazul persistenței diareei de grad 4, în pofida tratamentului medical.

Disfuncție cardiacă

La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib au fost raportate insuficiență cardiacă (< 1%) și fracție scăzută de ejecție a ventriculului stâng (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați în vederea identificării simptomelor sau semnelor clinice de decompensare cardiacă, deoarece pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)/ Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR)

La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib a fost raportat SEPR, cunoscut de asemenea ca SLPR (< 1%; vezi pct. 4.8). SEPR este o tulburare neurologică care se poate manifesta sub formă de cefalee, convulsii, letargie, stare confuzională, tulburări ale funcțiilor psihice, cecitate și alte tulburări de vedere sau neurologice. Poate fi prezentă hipertensiune arterială ușoară până la severă. Diagnosticul de SEPR trebuie confirmat prin examenul imagistic de rezonanță magnetică. Trebuie întreprinse măsuri adecvate pentru controlul tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). La pacienții cu semne și simptome de SEPR pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Trombembolie arterială

La pacienții cărora li s-a administrat tratament cu lenvatinib s-au raportat trombembolii arteriale (accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu și infarct miocardic) (vezi pct. 4.8). Lenvatinib nu a fost studiat la pacienții cu diagnostic de trombembolie arterială în ultimele 6 luni și trebuie administrat cu precauție la acești pacienți. Decizia terapeutică trebuie să se bazeze pe evaluarea beneficiu/risc pentru fiecare pacient. Tratamentul cu lenvatinib trebuie oprit după un eveniment trombotic arterial.

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu lenvatinib și până la o lună după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.6). Nu se cunoaște în prezent dacă lenvatinib mărește riscul de evenimente trombembolice atunci când se administrează concomitent cu contraceptive orale.

Hemoragie

În studiile clinice au apărut și în experiența după punerea pe piață s-au raportat cazuri grave de

hemoragie asociată tumorilor, inclusiv evenimente hemoragice letale (vezi pct. 4.8). În cadrul supravegherii după punerea pe piață, hemoragiile grave și letale la nivelul arterei carotide au fost observate mai frecvent la pacienții cu carcinom tiroidian anaplazic (CTA) decât în cazul CTD sau al altor tipuri de tumori. Gradul de invazie/infiltrație tumorală a vaselor de sânge majore (de exemplu artera carotidă) trebuie luate în considerare din cauza riscului potențial de hemoragie gravă asociată micșorării/necrozei tumorii în urma tratamentului cu lenvatinib. Au apărut unele cazuri de hemoragie secundară micșorării tumorilor și formării de fistule, de exemplu fistule traheoesofagiene. La unii pacienți cu sau fără metastaze cerebrale s-au raportat cazuri de hemoragie intracraniană letală. S-au raportat, de asemenea, cazuri de hemoragie cu altă localizare în afară de creier (de exemplu traheală, intraabdominală, pulmonară). A fost raportat un caz letal de hemoragie hepatică tumorală la un pacient cu CHC.

Înainte de începerea tratamentului cu lenvatinib trebuie să se realizeze teste de detectare a varicelor esofagiene la pacienții cu ciroză hepatică și să se administreze tratamente adecvate, în conformitate cu practica medicală standard.

În caz de hemoragie pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2, Tabelul 5).

Perforație gastro-intestinală și formare de fistule gastro-intestinale

La pacienții cărora li s-a administrat tratament cu lenvatinib s-au raportat perforații sau fistule gastro-intestinale (vezi pct. 4.8). În cele mai multe cazuri, perforațiile sau fistulele gastro-intestinale au apărut la pacienți cu factori de risc cum sunt intervenții chirurgicale sau radioterapie în antecedente. În caz de perforații sau fistule gastro-intestinale pot fi necesare ajustări ale dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Fistule non-gastro-intestinale

Pacienții pot prezenta un risc crescut de apariție a fistulelor în cazul tratamentului cu lenvatinib. În studiile clinice și în experiența după punerea pe piață s-au observat cazuri de formare de fistule sau mărire a fistulei care au implicat alte regiuni ale corpului, în afară de stomac sau intestine (de exemplu fistule traheale, traheoesofagiene, esofagiene, cutanate, de tract genital feminin). În plus, a fost raportat pneumotorax, cu sau fără dovezi clare ale unei fistule bronhopleurale. Unele cazuri raportate de fistule și pneumotorax au survenit în asociere cu regresie tumorală sau necroză. Intervenția chirurgicală anterioară și radioterapia pot reprezenta factori de risc contribuitori. Metastazele pulmonare pot, de asemenea, să crească riscul de pneumotorax. Administrarea lenvatinib nu trebuie inițiată la pacienții cu fistule, pentru a evita agravarea acestora, iar administrarea lenvatinib trebuie oprită definitiv la pacienții cu implicare esofagiană sau de tract traheobronșic și cu orice fistulă de grad 4 (vezi pct. 4.2); sunt disponibile informații limitate privind utilizarea cu întreruperea administrării sau reducerea dozei în gestionarea altor evenimente, dar agravarea a fost observată în unele cazuri și trebuie procedat cu precauție. Lenvatinib poate avea efecte adverse asupra procesului de vindecare a plăgilor, similar altor medicamente din aceeași clasă.

Prelungirea intervalului QT

Prelungirea intervalului QT/QTc a fost raportată cu frecvență mai mare la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8). Electrocardiogramele trebuie monitorizate la momentul inițial și periodic pe parcursul tratamentului la toți pacienții, cu atenție deosebită la cei cu sindrom de interval QT prelungit congenital, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii și la cei cărora li se administrează medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT, incluzând antiaritmicele de clasă Ia și III. Administrarea lenvatinib trebuie suspendată în cazul apariției unei prelungiri a intervalului QT > 500 ms.

Administrarea lenvatinib trebuie reluată cu o doză scăzută, atunci când prelungirea intervalului QTc se ameliorează până la < 480 ms sau nivelul inițial.

Tulburările electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipocalcemia sau hipomagneziemia, cresc riscul de prelungire a intervalului QT; prin urmare dezechilibrele electrolitice trebuie monitorizate și corectate la toți pacienții înainte de începerea tratamentului. În timpul tratamentului trebuie să se monitorizeze periodic ECG-ul și electroliții (magneziu, potasiu și calciu). Valorile calcemiei trebuie monitorizate cel puțin cu frecvență lunară, iar calciul trebuie suplinit după cum este necesar pe durata tratamentului cu lenvatinib. Trebuie să se întrerupă administrarea sau să se scadă doza de lenvatinib, după cum este necesar, în funcție de severitate, prezența modificărilor la ECG și persistența hipocalcemiei.

Afectarea supresiei hormonului de stimulare tiroidiană/disfuncție tiroidiană

La pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib s-au raportat cazuri de hipotiroidism (vezi pct. 4.8). Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe parcursul tratamentului cu lenvatinib. Hipotiroidismul trebuie tratat în conformitate cu practica medicală standard, pentru a menține o stare de eutiroidie.

Lenvatinib afectează supresia tiroidiană exogenă (vezi pct. 4.8). Concentrațiile plasmatice ale hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) trebuie monitorizate în mod periodic iar administrarea hormonului tiroidian trebuie ajustată în vederea atingerii concentrațiilor plasmatice adecvate de TSH, în funcție de obiectivul terapeutic al pacientului.

Complicații la vindecarea plăgilor

Nu s-au realizat studii formale privind efectul lenvatinib asupra vindecării plăgilor. S-au semnalat cazuri de vindecare îngreunată a plăgilor la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib. La pacienții la care urmează să se efectueze intervenții chirurgicale majore, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu lenvatinib. Experiența clinică referitoare la momentul propice al reinițierii tratamentului cu lenvatinib după o intervenție chirurgicală majoră este limitată. Prin urmare, decizia de a relua tratamentul cu lenvatinib după o intervenție chirurgicală majoră trebuie să se bazeze pe observarea clinică a vindecării corespunzătoare a plăgii.

Osteonecroză de maxilar (ONM)

Au fost raportate cazuri de ONM la pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib. Au fost raportate câteva cazuri la pacienți care au utilizat tratament anterior sau concomitent cu terapie antiresorbtivă osoasă și/sau cu alți inhibitori ai angiogenezei, de exemplu bevacizumab, TKI, inhibitori mTOR. Prin urmare, este necesară utilizarea cu prudență a lenvatinibului concomitent sau secvențial cu terapia antiresorbtivă și/sau cu alți inhibitori ai angiogenezei.

Procedurile dentare invazive sunt un factor de risc identificat. Înainte de administrarea tratamentului cu lenvatinib, trebuie luate în considerare examinarea dentară și asistența stomatologică preventivă adecvată. Procedurile dentare invazive trebuie evitate, dacă este posibil, la pacienți cărora li s-a administrat anterior sau li se administrează intravenos bifosfonați (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liză tumorală (SLT)

Lenvatinib poate cauza SLT, care poate fi letal. Factorii de risc pentru SLT sunt, dar nu se limitează la: încărcătură tumorală mare, insuficiență renală preexistentă și deshidratare. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați conform indicațiilor clinice, avându-se în vedere hidratarea profilactică.

Grupe speciale de pacienți

Datele disponibile privind pacienții de origine etnică diferită de cea caucaziană sau asiatică și pacienții cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate. Lenvatinib trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți, având în vedere tolerabilitatea redusă la lenvatinib în cazul pacienților asiatici și vârstnici (vezi pct. 4.8).

Nu există date privind administrarea lenvatinibului imediat după administrarea sorafenibului sau a altor tratamente citostatice și există un posibil risc de toxicități aditive, cu excepția cazului în care există o perioadă de eliminare („washout”) adecvată între tratamente. În cadrul studiilor clinice, perioada de eliminare minimă între tratamente a fost de 4 săptămâni.

Pacienții cu ECOG PS ≥ 2 au fost excluși din studiile clinice (cu excepția carcinomului tiroidian).

Sodiu

LENTULIL conține sodiu. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță

CTD

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (apărute la ≥ 30% dintre pacienți) sunt hipertensiune arterială (68,6%), diaree (62,8%), apetit alimentar scăzut (51,5%), scădere ponderală (49,1%), fatigabilitate (45,8%), greață (44,5%), proteinurie (36,9%), stomatită (35,8%), vărsături (34,5%), disfonie (34,1%), cefalee (34,1%) și sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (EPP) (32,7%). Hipertensiunea arterială și proteinuria tind să apară în faza inițială a tratamentului cu lenvatinib (vezi pct. 4.4 și 4.8). Majoritatea reacțiilor adverse de grad 3 până la 4 au apărut în cursul primelor 6 luni de tratament, cu excepția diareei, care a apărut pe tot parcursul tratamentului, și a scăderii ponderale, care a avut tendințe cumulative în timp.

Reacțiile adverse grave cele mai importante au fost insuficiență renală și disfuncție renală (2,4%), trombembolii arteriale (3,9%), insuficiență cardiacă (0,7%), hemoragie tumorală intracraniană (0,7%), SERP/SLRP (0,2%), insuficiență hepatică (0,2%) și trombembolii arteriale (accident vascular cerebral (1,1%), atac ischemic tranzitoriu (0,7%) și infarct miocardic (0,9%).

La 452 pacienți cu CTD refractar la IRA, reducerea dozei și întreruperea administrării tratamentului au fost acțiunile întreprinse pentru o reacție adversă la 63,1% și, respectiv, la 19,5% dintre pacienți. Reacțiile adverse care au dus cel mai frecvent la reduceri ale dozei (la ≥ 5% dintre pacienți) au fost hipertensiune arterială, proteinurie, diaree, fatigabilitate, EPP, scădere ponderală și scăderea apetitului alimentar. Reacțiile adverse care au dus cel mai frecvent la întreruperea tratamentului cu lenvatinib au fost proteinurie, astenie, hipertensiune arterială, accident vascular cerebral, diaree și embolie pulmonară.

CHC

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (apărute la ≥ 30% dintre pacienți) sunt hipertensiune

arterială (44,0%), diaree (38,1%), apetit alimentar scăzut (34,9%), fatigabilitate (30,6%) și scădere ponderală (30,4%).

Reacțiile adverse grave cele mai importante au fost insuficiență hepatică (2,8%), encefalopatie hepatică (4,6%), hemoragie la nivelul varicelor esofagiene (1,4%), hemoragie cerebrală (0,6%), evenimente trombembolice arteriale (2,0%), inclusiv infarct miocardic (0,8%), infarct cerebral (0,4%) și accident vascular cerebral (0,4%) și insuficiență renală/evenimente de afectare a funcției renale (1,4%). A existat o incidență crescută a numărului scăzut de neutrofile la pacienți cu CHC (8,7% la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib, comparativ cu alte tipuri de tumori non-CHC (1,4%)), fără asociere cu infecții, septicemii sau peritonite bacteriene.

La 496 de pacienți cu CHC, modificarea dozei (întrerupere sau reducere) și oprirea tratamentului au fost măsurile luate pentru abordarea unei reacții adverse, la 62,3%, respectiv 20,2% dintre pacienți. Reacțiile adverse care au condus cel mai frecvent la modificarea dozei (la ≥5% dintre pacienți) au fost apetitul alimentar scăzut, diareea, proteinuria, hipertensiunea arterială, fatigabilitatea, EPP și scăderea numărului de trombocite. Reacțiile adverse care au condus cel mai frecvent la oprirea tratamentului cu lenvatinib au fost encefalopatia hepatică, fatigabilitatea, bilirubinemia crescută, proteinuria și insuficiența hepatică.

CE Siguranța lenvatinib în asociere cu pembrolizumab a fost evaluată la 530 de pacienți cu CE avansat care au primit 20 mg lenvatinib administrat o dată pe zi și 200 mg pembrolizumab administrat la fiecare 3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse (care apar la ≥ 20% dintre pacienți) au fost hipertensiunea arterială (63%), diareea (57%), hipotiroidismul (56%), greața (51%), scăderea apetitului alimentar (47%), vărsăturile (39%), fatigabilitate (38%), scăderea ponderală (35%), artralgia (33%), proteinuria (29%), constipația (27%), cefaleea (27%), infecția tractului urinar (27%), disfonia (25% ), durerile abdominale (23%), astenia (23%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (23%), stomatita (23%), anemia (22%) și hipomagnezemia (20%).

Cele mai frecvente reacţii adverse severe (care apar la ≥ 5% dintre pacienți) (grad ≥ 3) au fost hipertensiunea arterială (37,2%), scăderea ponderală (9,1%), diareea (8,1%), creșterea lipazemiei (7,7%), scăderea apetitului alimentar (6,4 %), astenia (6%), fatigabilitatea (6%), hipokaliemia (5,7%), anemia (5,3%) și proteinuria (5,1%).

Oprirea tratamentului cu lenvatinib a avut loc la 30,6% dintre pacienți, iar oprirea tratamentului cu lenvatinib și pembrolizumab a avut loc la 15,3% dintre pacienți ca urmare a unei reacții adverse. Cele mai frecvente reacții adverse (care apar la ≥ 1% dintre pacienți) care au condus la oprirea tratamentului cu lenvatinib au fost hipertensiunea arterială (1,9%), diareea (1,3%), astenia (1,3%), scăderea apetitului alimentar (1,3%), proteinuria (1,3%) și scăderea ponderală (1,1%).

Întreruperea dozei de lenvatinib ca urmare a unei reacții adverse a avut loc la 63,2% dintre pacienți. Întreruperea dozei de lenvatinib și pembrolizumab ca urmare a unei reacții adverse a avut loc la 34,3% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (care apar la ≥ 5% dintre pacienți) care au condus la întreruperea administrării lenvatinibului au fost hipertensiunea arterială (12,6%), diareea (11,5%), proteinuria (7,2%), vărsăturile (7%), fatigabilitatea (5,7%) și scăderea apetitului alimentar (5,7%).

Reducerea dozei de lenvatinib ca urmare a reacțiilor adverse a avut loc la 67,0% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (care apar la ≥ 5% dintre pacienți) care au dus la reducerea dozei de lenvatinib au fost hipertensiunea arterială (16,2%), diareea (12,5%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (9,1%), fatigabilitatea (8,7%), proteinuria (7,7%), scăderea apetitului alimentar (6,6%), greața (5,5%), astenia (5,1%) și scăderea ponderală (5,1%).

Lenvatinib în asociere cu pembrolizumab în CRC

Profilul de siguranță al lenvatinibului în asociere cu pembrolizumab se bazează pe datele de la 497 de pacienți cu CRC. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (apărute la ≥ 30% dintre pacienți) au fost

diaree (61,8%), hipertensiune arterială (51,5%), fatigabilitate (47,1%), hipotiroidism (45,1%), apetit alimentar scăzut (42,1%), greață (39,6%), stomatită (36,6%), proteinurie (33,0%), disfonie (32,8%) și artralgie (32,4%).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 5%) grave (gradul ≥ 3) au fost hipertensiune arterială (26,2%), creșterea lipazemiei (12,9%), diaree (9,5%), proteinurie (8,0%), amilazemie crescută (7,6%), scădere în greutate (7,2%) și fatigabilitate (5,2%).

Tratamentul cu lenvatinib, pembrolizumab sau cu ambele a fost oprit permanent ca urmare a unei reacții adverse la 33,4% dintre pacienți; 23,7% tratați cu lenvatinib și 12,9% tratați cu ambele medicamente. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 1%) care au condus la oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib, pembrolizumab sau cu ambele medicamente au fost infarct miocardic (2,4%), diaree (2,0%), proteinurie (1,8%) și erupție cutanată (1,4%). Reacțiile adverse care au dus cel mai frecvent la oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib (≥ 1%) au fost infarct miocardic (2,2%), proteinurie (1,8%) și diaree (1,0%).

Administrarea dozelor de lenvatinib, pembrolizumab sau ambele medicamente ca urmare a unei reacții adverse a fost întreruptă la 80,1% dintre pacienți; tratamentul cu lenvatinib a fost întrerupt la 75,3% dintre pacienți, iar tratamentul cu ambele medicamente a fost întrerupt la 38,6% dintre pacienți. Doza de lenvatinib a fost redusă la 68,4% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 5%) care au dus la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu lenvatinib au fost diaree (25,6%), hipertensiune arterială (16,1%), proteinurie (13,7%), fatigabilitate (13,1%), apetit alimentar scăzut (10,9%), sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (EPP) (10,7%), greață (9,7%), astenie (6,6%), stomatită (6,2%), creșterea lipazemiei (5,6%) și vărsături (5,6%).

Lenvatinib în asociere cu everolimus în CRC

Profilul de siguranță al lenvatinibului în asociere cu everolimus se bazează pe datele provenite de la 623 pacienți.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (apărute la ≥ 30% dintre pacienți) au fost diaree (69.0%), fatigabilitate (41.9%), hipertensiune arterială (41,7%), apetit alimentar scăzut (41,6%), stomatită (40,6%), greață (38,8%), proteinurie (34,2%), vărsături (32,7%) și greutate corporală scăzută (31,3%).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 5) severe (de grad ≥ 3) au fost hipertensiune (19,3%), diaree (13,8%), proteinurie (8,8%), fatigabilitate (7,1%), apetit alimentar scăzut (6,3%) și greutate corporală scăzută (5,8%).

Tratamentul cu lenvatinib, everolimus sau cu ambele medicamente a fost oprit ca urmare a unei reacții adverse la 27,0% dintre pacienți; 21,7% tratați cu lenvatinib și 18,7% tratați cu ambele medicamente. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 1%) care au condus la oprirea a tratamentului cu lenvatinib, cu everolimus sau cu ambele medicamente au fost proteinurie (2,7%), diaree (1,0%) și apetit alimentar scăzut (1,0%). Reacția adversă care a dus cel mai frecvent la oprirea tratamentului cu lenvatinib (≥ 1%) a fost infarct miocardic (2,1%).

Administrarea dozelor de lenvatinib, everolimus sau ambele medicamente a fost întreruptă ca urmare a unei reacții adverse la 82,2% dintre pacienți; la pacienții pentru care au fost colectate date despre modificările individuale ale medicamentelor, tratamentul cu lenvatinib a fost întrerupt la 74,3%, iar tratamentul cu ambele medicamente a fost întrerupt la 71,9% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 5%) care au dus la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu lenvatinib au fost diaree (30,4%), fatigabilitate (15,3%), proteinurie (14,7%), apetit alimentar scăzut (13,4%), stomatită (13,2%), greață (10,9%), vărsături (10,2%), hipertensiune arterială (9,2%), astenie (7,9%), trombocitopenie (5,7%) și greutate corporală scăzută (5,1%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

În Tabelul 7, profilul de siguranță al lenvatinibului ca monoterapie se bazează pe date de la 452 de pacienți cu CTD și 496 de pacienți cu CHC, permițând caracterizarea doar a reacțiilor adverse frecvente la medicamente survenite la pacienții cu CTD și CHC. Reacțiile adverse prezentate în această secțiune se bazează pe datele de siguranță atât ale pacienților cu CTD, cât şi ale celor cu CHC (vezi pct. 5.1).

Profilul de siguranță al lenvatinib ca terapie în asociere se bazează pe datele de la 530 pacienți EC cărora li s-a administrat lenvatinib în asociere cu pembrolizumab (vezi pct. 5.1).

Reacțiile adverse observate în cadrul studiilor clinice referitoare la pacienți cu CTD, CHC şi CE și raportate la utilizarea lenvatinib după punerea pe piață sunt enumerate în Tabelul 6. Categoria de frecvență a reacției adverse reprezintă cea mai conservatoare estimare a frecvenței dintre grupurile individuale de pacienți. Reacţiile adverse cunoscute la lenvatinib sau la medicamentele utilizate în cadrul tratamentului în asociere atunci când sunt administrate în monoterapie pot apărea în timpul tratamentului cu aceste medicamente administrate în asociere, chiar dacă aceste reacții nu au fost raportate în studiile clinice la administrarea tratamentului în asociere.

Pentru informații suplimentare privind siguranța în cazul administrării de lenvatinib în asociere, vezi RCP pentru respectivul medicament component al tratamentului în asociere (pembrolizumab).

Frecvențele sunt definite astfel:

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 7 Reacții adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib§

Foarte frecvente Diaree Diaree Dureri gastrointestinale și Dureri gastrointestinale și abdominalef abdominalef Vărsături Vărsături Greață Greață Inflamaţie oralăg Inflamaţie oralăg Durere Durere oralăh oralăh Constipație Constipație Dispepsie Gură uscată Gură uscată Creștere a lipazemiei Creștere a lipazemiei‡ Creșterea amilazemiei‡ Creștere a amilazemiei‡ Frecvente Fistulă anală Pancreatităi Flatulență Flatulență Perforație gastro-intestinală Dispepsie Colită Perforație gastro-intestinală Mai puțin frecvente Pancreatităi Fistulă anală Colită Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creștere a bilirubinei sangvinej,,‡ Creștere a bilirubinei sangvinej,,‡ Hipoalbuminemiej,,‡ Hipoalbuminemiej,,‡ Creștere a alanin Creștere a alanin aminotransferazei,‡ aminotransferazei, ‡ Creștere a aspartat Creștere a aspartat aminotransferazei,‡ aminotransferazei, ‡ Creștere a fosfatazei alcaline din Creștere a fosfatazei alcaline din sânge‡ sânge‡ Creștere a gama-glutamiltransferazei‡ Frecvente Insuficiență hepaticăk,,† Colecistită Encefalopatie hepatică1,,† Disfuncție hepatică Disfuncție hepatică Creștere a gama- Colecistită glutamiltransferazei Mai puțin frecvente Afectare hepatocelulară/hepatităm Insuficiență hepaticăk,† Encefalopatie hepatică1,† Afectare hepatocelulară/hepatităm Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Sindromul de eritrodisestezie Sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară palmo-plantară Erupţie cutanată tranzitorie Erupţie cutanată tranzitorie Alopecie Frecvente Hiperkeratoză Alopecie Mai puțin frecvente Hiperkeratoză Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Durere lombară Durere lombară Artralgie Artralgie Mialgie Mialgie Dureri la nivelul extremităţilor Dureri la nivelul extremităţilor Dureri la nivel musculo-scheletic Frecvente Dureri la nivel musculo-scheletic Mai puțin frecvente Osteonecroză de maxilar Tulburări renale și ale căilor urinare

S-au combinat următorii termeni: a: Trombocitopenia include trombocitopenia și scăderea numărului de trombocite. Neutropenia include neutropenia și scăderea numărului de neutrofile. Leucopenia include leucopenia și scăderea numărului de celule albe din sânge. Limfopenia include limfopenia şi scăderea numărului de limfocite. b: Hipomagneziemia include hipomagneziemia și scăderea valorii magneziului din sânge. Hipercolesterolemia include hipercolesterolemia și creșterea valorii colesterolemiei c: Infarctul miocardic include infarctul miocardic și infarctul miocardic acut. d: Include toți termenii referitori la hemoragie. Termenii referitori la hemoragie care s-au manifestat la 5 sau mai mulți subiecți cu CTD au fost: epistaxis, hemoptizie, hematurie, contuzie, hematochezie, sângerare gingivală, peteşii, hemoragie pulmonară, hemoragie rectală, prezenţa sângelui în urină, hematom și hemoragie vaginală. Termenii referitori la hemoragie care s-au manifestat la 5 sau mai mulți subiecți cu CHC au fost: epistaxis, hematurie, sângerare gingivală, hemoptizie, varice esofagiene hemoragice, hemoragie hemoroidală, hemoragie la nivelul gurii, hemoragie rectală și hemoragie gastrointestinală superioară. Termenul referitor la hemoragie care s-a manifestat la 5 sau mai mulți subiecți cu CE a fost: hemoragie vaginală. e: Hipertensiunea arterială include: hipertensiune arterială, criză hipertensivă, tensiune arterială diastolică crescută, hipertensiune arterială ortostatică și tensiune arterială crescută. f: Durerile gastrointestinale și abdominale includ: disconfort abdominal, dureri abdominale, dureri abdominale inferioare, dureri abdominale superioare, sensibilitate abdominală, disconfort epigastric și dureri gastrointestinale. g: Inflamația orală include: stomatită aftoasă, ulcer aftos, eroziune gingivală, ulcerație gingivală, vezicule la nivelul mucoasei bucale, stomatită, glosită, ulcerație bucală și inflamație a mucoasei. h: Durerea orală include: durere orală, glosodinie, durere gingivală, disconfort orofaringian, durere orofaringiană și disconfort la nivelul limbii. i: Pancreatita include: pancreatita și pancreatita acută. j: Bilirubina crescută din sânge include: hiperbilirubinemie, valori crescute ale bilirubinei în sânge, icter și bilirubinemie conjugată crescută. Hipoalbuminemia include hipoalbuminemia și scăderea valorii albuminei din sânge. k: Insuficiența hepatică include: insuficiență hepatică, insuficiență hepatică acută și insuficiență hepatică cronică. l: Encefalopatia hepatică include: encefalopatie hepatică, comă hepatică, encefalopatie metabolică și encefalopatie. m: Afectarea hepatocelulară și hepatita includ: afecțiuni hepatice induse de medicamente, steatoză hepatică și afecțiuni hepatice colestatice. n: Cazurile de insuficiență renală includ: insuficiență prerenală acută, insuficiență renală, insuficiență renală acută, afecțiuni renale acute și necroză tubulară renală. o: Fistula non-gastrointestinală include cazuri de fistule care apar în afara stomacului și intestinelor, de

exemplu la nivelul traheei, traheo-esofagului, esofagului, fistula tractului genital feminin și fistula cutanată.

În Tabelul 8, profilul de siguranță al lenvatinibului se bazează pe date de la 497 de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib în asociere cu pembrolizumab, inclusiv Studiul 307 (CLEAR); și pe datele cumulate de la 623 de pacienți cu CCR tratați cu lenvatinib în asociere cu everolimus.

Reacțiile adverse observate în studiile clinice și raportate în urma utilizării după punerea pe piață a lenvatinibului sunt enumerate în Tabelul 8. Categoria de frecvență a reacțiilor adverse reprezintă cea mai prudentă estimare a frecvenței din populațiile individuale. Reacțiile adverse cunoscute ca apărând la lenvatinib sau la componentele terapiei în asociere atunci când sunt administrate singure pot apărea în timpul tratamentului cu aceste medicamente în asociere, chiar dacă aceste reacții nu au fost raportate în studiile clinice cu terapie în asociere.

Pentru informații suplimentare privind siguranța în cazul administrării de lenvatinib în asociere, vezi RCP pentru respectivele medicamente componente ale tratamentului în asociere.

Frecvențele sunt definite astfel:

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 8 Reacții adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib§

Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardica,† Infarct miocardica Insuficienţă cardiacă Prelungire a QT pe Prelungire a QT pe electrocardiogramă electrocardiogramă

Mai puțin frecvente Fracție de ejecție scăzută Insuficienţă cardiacㆠFracție de ejecție scăzută

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hemoragieb,,† Hemoragieb,,† Hipertensiune arterialăc, Hipertensiune arterialăc, Frecvente Hipotensiune arterială Hipotensiune arterială Cu frecvenţă necunoscută Anevrisme și disecții ale arterelor Anevrisme și disecții ale arterelor Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Disfonie Disfonie Frecvente Embolie pulmonarㆠEmbolie pulmonară Pneumotorax Mai puțin frecvente Pneumotorax Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree Diaree Dureri gastrointestinale și Dureri gastrointestinale și abdominaled abdominaled Vărsături Vărsături Greață Greață Inflamaţie oralăe Inflamaţie oralăe Durere oralăf Durere oralăf Constipație Constipație Dispepsie Dispepsie Creștere a lipazemiei‡ Gură uscată Creștere a amilazemiei‡ Creștere a lipazemiei‡ Creștere a amilazemiei‡

Frecvente Gură uscată Pancreatităg Flatulență Colită Perforație gastro-intestinală Flatulență Perforație gastro-intestinală

Mai puțin frecvente Pancreatităg Fistulă anală Fistulă anală Colită Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Hipoalbuminemie,‡ Creștere a bilirubinei sangvine‡ Creștere a alanin Hipoalbuminemie‡ aminotransferazei‡ Creștere a alanin Creștere a aspartat aminotransferazei‡ aminotransferazei‡ Creștere a aspartat Creștere a fosfatazei alcaline din aminotransferazei‡ sânge‡ Creștere a fosfatazei alcaline din sânge‡

Frecvente Colecistită Colecistită Disfuncție hepatică Disfuncție hepatică Creștere a gama- Creștere a gama-glutamiltransferazei glutamiltransferazei Creștere a bilirubinei sangvine,‡ Mai puțin frecvente Insuficiență hepaticăh,† Insuficiență hepaticăh, † Encefalopatie hepaticăi Encefalopatie hepaticăi Afectare hepatocelulară/hepatităj Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Sindromul de eritrodisestezie Sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară palmo-plantară Erupţie cutanată tranzitorie Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente Alopecie Hiperkeratoză Alopecie Mai puțin frecvente Hiperkeratoză Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Durere lombară Durere lombară Artralgie Artralgie Mialgie Dureri la nivelul extremităţilor Dureri la nivel musculo-scheletic Frecvente Mialgie Dureri la nivelul extremităţilor Dureri la nivel musculo-scheletic Mai puțin frecvente Osteonecroză de maxilar Tulburări renale și ale căilor urinare Foarte frecvente Proteinurie Proteinurie Creștere a creatininei sanguine‡ Creștere a creatininei sanguine‡ Frecvente Insuficiență renalăk,,† Insuficiență renalăk, Afectare renală Creștere a ureei sanguine Creștere a ureei sanguine Mai puțin frecvente Sindrom nefrotic Afectare renală

Au fost asociați următorii termeni: a: Infarctul miocardic include infarct miocardic și infarct miocardic acut. b: Include toți termenii referitori la hemoragie: Termenii referitori la hemoragie care au apărut la 5 sau mai mulți pacienți cu CRC în tratamentul cu lenvatinib și pembrolizumab au fost: epistaxis, hematurie, contuzie, sângerări gingivale, hemoragie rectală, hemoptizie, echimoză și hematochezie. c: Hipertensiunea arterială include: hipertensiune arterială, criză hipertensivă, tensiune arterială diastolică crescută, hipertensiune arterială ortostatică și valori crescute ale tensiunii arteriale. d: Durerea gastro-intestinală și durerea abdominală includ: disconfort abdominal, durere abdominală, durere la nivelul părții inferioare a abdomenului, durere la nivelul părții superioare a abdomenului, sensibilitate abdominală, disconfort epigastric și durere gastro-intestinală. e: Inflamația la nivelul cavității bucale include: stomatită aftoasă, ulcer aftos, eroziune gingivală, ulcerație gingivală, vezicule la nivelul mucoasei bucale, stomatită, glosită, ulcerații bucale și inflamații ale mucoasei. f: Durerea la nivelul cavității bucale include: durere la nivelul cavității bucale, glosodinie, durere gingivală, disconfort orofaringian, durere orofaringiană și disconfort la nivelul limbii. g: Pancreatita include: pancreatită și pancreatită acută. h: Insuficiența hepatică include: insuficiență hepatică, insuficiență hepatică acută și insuficiență hepatică cronică. i: Encefalopatia hepatică include: encefalopatie hepatică, comă hepatică, encefalopatie metabolică și encefalopatie. j: Afectarea hepatocelulară și hepatita includ: afectare hepatică indusă de medicamente, steatoză hepatică și afectare hepatică colestatică. k: Insuficiența renală include: insuficiență prerenală acută, insuficiență renală, insuficiență renală acută, afectare acută a funcției renale și necroză tubulară renală. l: Cazurile de fistulă non-gastro-intestinală includ fistule apărute în afara stomacului și a intestinelor, de exemplu, fistule traheale, traheoesofagiene, esofagiene, cutanate și fistule de tract genital feminin.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), hipertensiunea arterială (incluzând hipertensiune arterială, crize hipertensive, tensiune arterială diastolică crescută și tensiune arterială crescută) a fost raportată la 72,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la 16,0% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Timpul median până la debut în grupul la care s-a administrat lenvatinib a fost de 16 zile. Reacțiile adverse de grad 3 sau mai mare (inclusiv o reacție de grad 4) au apărut la 44,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib, comparativ cu 3,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea cazurilor s-au recuperat ori s-au remis după întreruperea tratamentului sau reducerea dozei, care au avut loc la 13,0% și, respectiv, la 13,4% dintre pacienți. La 1,1% dintre pacienți, hipertensiunea arterială a determinat oprirea permanentă a tratamentului.

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), hipertensiunea arterială (incluzând hipertensiune arterială, tensiune arterială crescută, tensiune arterială diastolică crescută și

hipertensiune arterială ortostatică) a fost raportată la 44,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și hipertensiunea arterială de grad 3 a survenit la 23,5% dintre aceștia. Timpul median până la debut a fost de 26 de zile. Majoritatea cazurilor s-au recuperat ori s-au remis după întreruperea tratamentului sau reducerea dozei, care au avut loc la 3,6% și respectiv 3,4% dintre pacienți. Un subiect (0,2%) a oprit tratamentul cu lenvatinib din cauza hipertensiunii arteriale.

CE

În studiul de fază 3, 309 (vezi pct. 5.1), hipertensiunea arterială a fost raportată la 65% dintre pacienții din grupul căruia i s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab. Reacțiile de grad 3 sau mai mare au apărut la 38,4% dintre pacienții din grupul căruia i s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab. Timpul median până la debut în grupul căruia i s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab a fost de 15 zile. Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 11,6%, 17,7% și, respectiv, 2,0% dintre pacienți.

CRC

În cadrul studiului CLEAR (vezi pct. 5.1), hipertensiunea arterială a fost raportată la 56,3% dintre pacienții din grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab și la 42,6% dintre pacienții din grupul tratat cu sunitinib. Frecvența hipertensiunii arteriale ajustată la expunere a fost de 0,65 episoade per an-pacient în grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab și de 0,73 episoade per an-pacient în grupul tratat cu sunitinib. Timpul median până la debut la pacienții tratați cu lenvatinib plus pembrolizumab a fost de 0,7 luni. Reacțiile de gradul 3 sau mai mult s-au produs la 28,7% din grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab, comparativ cu 19,4% din grupul tratat cu sunitinib. La 16,8% dintre pacienții cu hipertensiune arterială a fost modificată doza de lenvatinib (la 9,1% administrarea dozei a fost întreruptă și la 11,9% doza a fost redusă). La 0,9% dintre pacienți, hipertensiunea arterială a dus la oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib.

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, hipertensiunea arterială a fost raportată la 42,5% dintre pacienți (incidența hipertensiunii arteriale de gradul 3 sau gradul 4 a fost de 19,7%). În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, hipertensiunea arterială a dus la modificarea dozei de lenvatinib la 9,8% dintre pacienți (la 5,3% doza a fost redusă și la 6,2% administrarea dozei a fost întreruptă) iar oprirea permanentă a tratamentului din cauza hipertensiunii arteriale a fost înregistrată la 0,9% dintre pacienți. Timpul median până la debutul evenimentelor de hipertensiune arterială a fost de 0,5 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

Proteinuria (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), proteinuria a fost raportată la 33,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la 3,1% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Timpul median până la debut a fost de 6,7 săptămâni. Reacțiile de grad 3 au apărut la 10,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea cazurilor s-au recuperat ori s-au remis după întreruperea tratamentului sau după reducerea dozei, care au avut loc la 16,9% și, respectiv, la 10,7% dintre pacienți. Proteinuria a determinat oprirea permanentă a tratamentului la 0,8% dintre pacienți.

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), proteinuria a fost raportată la 26,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și reacții de grad 3 au survenit la 5,9% dintre aceștia. Timpul median până la debut a fost de 6,1 săptămâni. Majoritatea cazurilor s-au recuperat după întreruperea sau reducerea dozei, care au avut loc la 6,9% și respectiv 2,5% dintre pacienți. Proteinuria a condus la oprirea permanentă a tratamentului la 0,6% dintre pacienți.

CE

În studiul de fază 3, 309 (vezi pct. 5.1), proteinuria a fost raportată la 29,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab și au apărut reacții de grad ≥ 3 la 5,4% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 34,5 zile. Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 6,2%, 7,9% și, respectiv, 1,2% dintre pacienți.

CRC

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, proteinuria a fost raportată la 34,8% dintre pacienți (9,0% au fost de grad ≥ 3). În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, proteinuria a dus la modificarea dozei de lenvatinib la 15,1% dintre pacienți (la 9,6% doza a fost redusă și la 9,8% administrarea dozei a fost întreruptă) iar oprirea permanentă a tratamentului din cauza proteinuriei a fost înregistrată la 2,1% dintre pacienți. Timpul median până la debutul evenimentelor de proteinurie a fost de 1,4 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

Insuficiența renală și disfuncția renală (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), 5,0% dintre pacienți au dezvoltat insuficiență renală și 1,9% au dezvoltat afectare a funcției renale (3,1% dintre pacienți au avut un eveniment de grad ≥ 3 de insuficiență renală sau afectare a funcției renale). În grupul la care s-a administrat placebo, 0,8% dintre pacienți au dezvoltat insuficiență renală sau afectare a funcției renale (0,8% având grad ≥ 3).

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), 7,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib au dezvoltat insuficiență renală/un eveniment de afectare a funcției renale. Reacții de grad 3 sau superior au survenit la 1,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib.

CE

În studiul de fază 3, 309 (vezi pct. 5.1), 18,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab au dezvoltat un eveniment de insuficiență/afectare renală. Reacții de grad ≥ 3 au apărut la 4,2% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 86,0 zile. Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 3,0%, 1,7% și, respectiv, 1,2% dintre pacienți.

CRC

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, 1,3% dintre pacienți au dezvoltat insuficiență renală (0,6% au fost de grad ≥ 3), iar 5,3% au dezvoltat disfuncție renală acută

(2,7% au fost de grad ≥ 3). Au fost raportate evenimente renale la 17,2% dintre pacienți (4,3% au fost de grad ≥ 3). În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, evenimentele renale au dus la modificarea dozei de lenvatinib la 5,5% dintre pacienți (la 2,3% doza a fost redusă și la 4,0% administrarea dozei a fost întreruptă) iar oprirea permanentă a tratamentului din cauza evenimentelor renale a fost înregistrată la 1,9% dintre pacienți. Timpul median până la debutul evenimentelor renale a fost de 3,5 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

Disfuncția cardiacă (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), valorile reduse ale fracției de ejecție/insuficiența cardiacă au fost raportate la 6,5% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat lenvatinib (1,5% având grad ≥ 3) și la 2,3% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (niciun caz nu a fost de grad ≥ 3).

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), disfuncția cardiacă (incluzând insuficiență cardiacă congestivă, șoc cardiogen și insuficiență cardiopulmonară) a fost raportată la 0,6% dintre pacienții din grupul căruia i s-a administrat lenvatinib (0,4% având grad ≥ 3).

CE

În studiul de fază 3, 309 (vezi pct. 5.1), disfuncția cardiacă a fost raportată la 1,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab și au apărut reacții de grad ≥ 3 la 0,5% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 112,0 zile. Reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 0,2% dintre pacienți.

CRC

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, evenimentele de disfuncție cardiacă au fost raportate la 3,5% dintre pacienți (1,8% au fost de grad ≥ 3). În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, evenimentele de disfuncție cardiacă au dus la modificarea dozei de lenvatinib la 0,9% dintre pacienți (la 0,4% doza a fost redusă și la 0,8% administrarea dozei a fost întreruptă) iar oprirea permanentă a tratamentului din cauza evenimentelor de disfuncție cardiacă a fost înregistrată la 0,6% dintre pacienți. Timpul median până la debutul evenimentelor de disfuncție cardiacă a fost de 3,6 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)/ Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), a existat un caz de SEPR (grad 2) în grupul la care s-a administrat lenvatinib și niciun caz în grupul la care s-a administrat placebo.

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1) a existat un eveniment de SEPR (grad 2) în grupul de pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib.

Dintre cei 1823 de pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib sub formă de monoterapie în studiile clinice, au existat 5 cazuri (0,3%) de SEPR (0,2% având grad 3 sau 4), toate remise în urma tratamentului și/sau a întreruperii sau opririi definitive a administrării dozei de lenvatinib.

CE

În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), a existat un eveniment de SEPR (grad 1) în grupul căruia i s-a administrat cu lenvatinib plus pembrolizumab, caz în care terapia cu lenvatinib a fost întreruptă.

CRC

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, a fost raportat 1 eveniment de SEPR (gradul 2), apărut după 1,3 luni de tratament, care nu a necesitat nicio modificare a dozei sau întrerupere a administrării dozei.

Hepatotoxicitatea (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), reacțiile adverse la nivelul ficatului raportate cel mai frecvent au fost hipoalbuminemie (9,6% în cazul administrării lenvatinib, față de 1,5% în cazul administrării placebo) și creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, inclusiv ale alanin aminotransferazei (7,7% în cazul administrării lenvatinib, față de 0 în cazul administrării placebo), aspartat aminotransferazei (6,9% în cazul administrării lenvatinib, față de 1,5% în cazul administrării placebo) și bilirubinemiei (1,9% în cazul administrării lenvatinib, față de 0 în cazul administrării placebo). Timpul median până la debutul reacțiilor hepatice în grupul la care s-a administrat lenvatinib a fost de 12,1 săptămâni. Reacțiile adverse hepatice de grad 3 sau mai mare (inclusiv o reacție de grad 5) au apărut la 5,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib, comparativ cu 0,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Reacțiile la nivel hepatic au determinat întreruperi ale tratamentului sau reduceri ale dozei la 4,6% și respectiv la 2,7% dintre pacienți, și întreruperea tratamentului la 0,4% dintre pacienți.

Dintre cei 1166 pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib, au existat 3 cazuri (0,3%) de insuficiență hepatică, toate cu evoluție letală. Un caz a apărut la un pacient fără metastaze hepatice. A existat de asemenea un caz de hepatită acută la un pacient fără metastaze hepatice.

CHC

În cadrul studiului clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), reacțiile adverse de hepatotoxicitate raportate cel mai frecvent au fost bilirubinemie crescută (14,9%), valoare crescută a aspartat aminotransferazei (13,7%), valoare crescută a alanin aminotransferazei (11,1%), hipoalbuminemie (9,2%), encefalopatie hepatică (8,0%), valoare crescută a gamma-glutamiltransferazei (7,8%) și valoare crescută a fosfatazei alcaline în sânge (6,7%). Timpul median până la debutul reacțiilor hepatotoxice a fost de 6,4 săptămâni. Reacțiile hepatotoxice de grad ≥ 3 au apărut la 26,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib. Insuficiența hepatică (inclusiv evenimente letale la 12 pacienți) a apărut la 3,6% dintre pacienți (toți având grad ≥ 3). Encefalopatia hepatică (inclusiv evenimente letale la 4 pacienți) a apărut la 8,4% dintre pacienți (5,5% aveau grad ≥ 3). Au existat 17 (3,6%) decese cauzate de evenimente de hepatotoxicitate în brațul de tratament cu lenvatinib și 4 (0,8%) decese în brațul de tratament cu sorafenib. Reacțiile adverse de hepatotoxicitate au determinat întreruperi ale tratamentului sau reduceri ale dozei la 12,2% și respectiv la 7,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat

lenvatinib, și oprirea permanentă tratamentului la 5,5% dintre pacienți.

În toate studiile clinice în care 1327 pacienți au fost cărora li s-a administrat lenvatinib sub formă de monoterapie pentru alte indicații decât CHC, insuficiența hepatică (inclusiv evenimente letale ) a fost raportată la 4 pacienți (0,3%), leziunea hepatică la 2 pacienți (0,2%), hepatita acută la 2 pacienți (0,2%) și leziunea hepatocelulară la 1 pacient (0,1%).

CE

În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), hepatotoxicitatea a fost raportată la 33,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 12,1% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 56,0 zile. Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 5,2%, 3,0% și, respectiv, 1,2% dintre pacienți.

CRC

În cadrul studiului CLEAR (vezi pct. 5.1), reacțiile adverse la nivelul ficatului raportate cel mai frecvent în grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab au fost creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, inclusiv ale alanin aminotransferazei (11,9%), aspartat aminotransferazei (11,1%) și bilirubinemiei (4,0%). Evenimente similare s-au produs în grupul tratat cu sunitinib la rate de 10,3%, de 10,9% și, respectiv, de 4,4%. Timpul median până la debutul evenimentelor hepatice a fost de 3,0 luni (de orice grad) în grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab și de 0,7 luni în grupul tratat cu sunitinib. Frecvența evenimentelor de hepatoxicitate ajustată la expunere a fost de 0,39 episoade per an-pacient în grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab și de 0,46 episoade per an-pacient în grupul tratat cu sunitinib. Reacțiile adverse la nivelul ficatului de gradul 3 au apărut la 9,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab și de 5,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat sunitinib. Reacțiile la nivelul ficatului au determinat întreruperi ale tratamentului și reduceri ale dozei de lenvatinib la 8,5% și, respectiv, la 4,3% dintre pacienți, și la oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib la 1,1% dintre pacienți.

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, reacțiile adverse hepatice cel mai frecvent raportate au fost creșteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, inclusiv creșteri ale valorilor serice ale alanin aminotransferazei (11,9%), aspartat aminotransferazei (11,4%) și gama glutamiltransferazei (2,7%). Reacțiile hepatice de gradul 3 au apărut la 6,1% dintre pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus. În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, evenimentele de hepatotoxicitate au dus la modificarea dozei de lenvatinib la 6,0% dintre pacienți (la 2,8% doza a fost redusă și la 4,2% administrarea dozei a fost întreruptă) iar oprirea permanentă a tratamentului din cauza evenimentelor de hepatotoxicitate a fost înregistrată la 0,9% dintre pacienți. Timpul median până la debutul evenimentelor de reacții adverse la nivelul ficatului a fost de 1,8 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

Trombemboliile arteriale (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), evenimentele trombembolice arteriale au fost raportate la 5,4% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat lenvatinib și la 2,3% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo.

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1) s-au raportat evenimente trombembolice la 2,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib.

Dintre cei 1823 pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib sub formă de monoterapie în studiile clinice, au existat 10 cazuri (0,5%) de trombembolii arteriale (5 cazuri de infarct miocardic și 5 cazuri de accident vascular cerebral) cu rezultat letal.

CE

În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), tromboembolismele arteriale au fost raportate la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 2,2% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 59,0 zile. Întreruperea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 0,2% și, respectiv, 2,0% dintre pacienți.

CRC

În cadrul studiului CLEAR (vezi pct. 5.1), 5,4% dintre pacienții din grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab au raportat evenimente de tromboembolie arterială (din care 3,7% au fost de gradul ≥ 3) comparativ cu 2,1% dintre pacienții din grupul tratat cu sunitinib (din care 0,6% au fost de gradul ≥ 3). Nu s-au produs evenimente letale. Frecvența evenimentelor de tromboembolie arterială ajustată la expunere a fost de 0,04 episoade per an-pacient în grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab și de 0,02 episoade per an-pacient în grupul tratat cu sunitinib. Evenimentul de tromboembolie arterială cel mai frecvent raportat în grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab a fost infarctul miocardic (3,4%). Un eveniment de infarct miocardic s-a produs în grupul tratat cu sunitinib. Timpul median până la debutul evenimentelor de tromboembolie arterială a fost de 10,4 luni în grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab.

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, evenimentele tromboembolice arteriale au fost raportate la 2,7% dintre pacienți (2,2% au fost de grad ≥ 3). În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, evenimentele tromboembolice arteriale au dus la modificarea dozei de lenvatinib la 0,6% dintre pacienți (la 0,6% administrarea dozei a fost întreruptă) iar oprirea permanentă a tratamentului din cauza evenimentelor tromboembolice arteriale a fost înregistrată la 1,5% dintre pacienți. Evenimentul tromboembolic arterial cel mai frecvent raportat în grupul de tratament cu lenvatinib plus everolimus a fost infarctul miocardic (1,3%). Timpul median până la debutul evenimentelor tromboembolice arteriale a fost de 6,8 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

Hemoragie (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), hemoragia a fost raportată la 34,9% (1,9% având grad ≥ 3) dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la 18,3% (3,1% având grad ≥ 3) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Reacțiile care au apărut cu o frecvență ≥ 0,75% comparativ cu placebo au fost: epistaxis (11,9%), hematurie (6,5%), contuzie (4,6%), sângerare gingivală (2,3%), hematochezie (2,3%), hemoragie rectală (1,5%), hematom (1,1%), hemoragie hemoroidală (1,1%), hemoragie laringiană (1,1%), peteșii (1,1%) și hemoragie tumorală intracraniană (0,8%). În acest studiu, a existat 1 caz de hemoragie intracraniană letală în rândul a 16 pacienți cărora li s-a administrat lenvatinib și care prezentau metastaze la nivelul SNC la momentul inițial.

Timpul median până la prima apariție a hemoragiei la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib a fost de 10,1 săptămâni. Nu s-au observat diferențe între pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce privește frecvența reacțiilor adverse grave (3,4% față de 3,8%), a reacțiilor adverse care au dus la întreruperea prematură a tratamentului (1,1% față de 1,5%), sau a reacțiilor adverse care au dus la oprirea tratamentului (3,4% față de 3,8%) sau la reducerea dozei (0,4% față de 0).

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1) s-au raportat hemoragii la 24,6% dintre pacienți, 5,0% având grad ≥ 3. Reacții de grad 3 au apărut la 3,4% dintre pacienți, reacții de grad 4, la 0,2%, iar 7 pacienți (1,5%) au avut o reacție de grad 5, inclusiv hemoragii cerebrale, hemoragii la nivelul tractului gastrointestinal superior, hemoragii intestinale și hemoragii tumorale. Timpul median până la debut a fost de 11,9 săptămâni. Un eveniment hemoragic a dus la întreruperea tratamentului sau la reducerea dozei la 3,2% și respectiv 0,8% dintre pacienți și la oprirea tratamentului la 1,7% dintre pacienți.

În toate studiile clinice în care unui număr de 1327 de pacienți li s-a administrat lenvatinib sub formă de monoterapie pentru alte indicații decât CHC, hemoragia de grad ≥ 3 sau mai mare a fost raportată la 2% dintre pacienți; 3 pacienți (0,2%) au prezentat hemoragie de grad 4 și 8 pacienți (0,6%) au prezentat hemoragie de grad 5, inclusiv hemoragie arterială, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragie intracraniană, hemoragie tumorală intracraniană, hematemeză, melenă, hemoptizie și hemoragie tumorală.

CE

În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), hemoragia a fost raportată la 24,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 3,0% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 65,0 zile. Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 1,7%, 1,2% și, respectiv, 1,7% dintre pacienți.

CRC

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, evenimentele de hemoragie au fost raportate la 28,6% dintre pacienți (3,2% au fost de grad ≥ 3). În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, evenimentele hemoragice au dus la modificarea dozei de lenvatinib la 4,9% dintre pacienți (la 4,2% administrarea dozei a fost întreruptă și la 0,8% doza a fost redusă) iar oprirea permanentă a tratamentului din cauza evenimentele hemoragice a fost înregistrată la 0,6% dintre pacienți. Evenimentele tromboembolice arteriale cel mai frecvent raportate în grupul de tratament cu lenvatinib plus everolimus au fost epistaxisul (19,4%) și hematuria (4,2%). Timpul median până la debutul evenimentelor hemoragice a fost de 1,9 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

Hipocalcemie (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), hipocalcemia a fost raportată la 12,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la niciunul dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Timpul median până la prima apariție a hipocalcemiei la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib a fost de 11,1 săptămâni. Reacțiile adverse cu severitate de grad 3 sau 4 au apărut la 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib față de 0 la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea reacțiilor adverse s-au rezolvat în urma administrării tratamentului de susținere, fără întreruperea tratamentului sau reducerea dozei, care a avut loc la 1,5% și, respectiv, la 1,1% dintre pacienți; 1 pacient cu hipocalcemie de grad 4 a întrerupt permanent tratamentul.

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1) hipocalcemia a fost raportată la 1,1% dintre pacienți, iar reacții de grad 3 au apărut la 0,4% dintre pacienți. Întreruperea tratamentului cu lenvatinib din cauza hipocalcemiei a survenit la un subiect (0,2%) și nu au existat reduceri de doze

sau opriri de tratament.

CE

În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), hipocalcemia a fost raportată la 3,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 1,0% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 148,0 zile. Nu au fost raportate modificări ale dozei de lenvatinib.

CRC

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, hipocalcemia a fost raportată la 4,8% dintre pacienți (1,1% au fost de grad ≥ 3). În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, hipocalcemia a dus la modificarea dozei de lenvatinib la 0,8% dintre pacienți (la 0,6% administrarea dozei a fost întreruptă și la 0,4% doza a fost redusă) și nu a condus la oprirea permanentă a tratamentului la niciunul dintre pacienți. Timpul median până la debutul evenimentelor de hipocalcemie a fost de 2,9 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

Perforație gastro-intestinală și formare de fistule gastro-intestinale (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), evenimentele de perforație sau fistulă gastro-intestinală au fost raportate la 1,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la 0,8% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo.

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), evenimentele de perforație sau fistulă gastro-intestinală au fost raportate la 1,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib.

CE

În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), s-au raportat evenimente de formare de fistule la 2,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 2,5% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 117,0 zile. Oprirea tratamentului cu lenvatinib a avut loc la 1,0% dintre pacienți. Evenimente de perforaţie gastro-intestinală au fost raportate la 3,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 3,0% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 42 de zile. Întreruperea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 0,5% și, respectiv, 3,0% dintre pacienți.

CRC

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, evenimentele de perforație gastro-intestinală au fost raportate la 3,7% dintre pacienți (2,9% au fost de grad ≥ 3). În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, perforațiile gastro-intestinale au dus la modificarea dozi de lenvatinib la 2,1% dintre pacienți (la 1,5% administrarea dozei a fost întreruptă și la 0,6% doza a fost redusă) iar oprirea permanentă a tratamentului din cauza perforațiilor gastro-intestinale a fost înregistrată la 1,1% dintre pacienți. Timpul median până la debutul evenimentelor de perforație gastro-intestinală a fost de 3,6 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, evenimentele de formare de fistule au fost raportate la 1,0% dintre pacienți (0,5% au fost de grad ≥ 3). În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, perforațiile gastro-

intestinale au dus la modificarea dozi de lenvatinib la 0,8% dintre pacienți (la 0,8% administrarea dozei a fost întreruptă) iar oprirea permanentă a tratamentului din cauza perforațiilor gastro-intestinale la 0,4% dintre pacienți. Timpul median până la debutul evenimentelor de formare a fistulelor a fost de 3,7 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

Fistule non-gastro-intestinale (vezi pct. 4.4)

Utilizarea lenvatinib a fost asociată cu cazuri de fistule, inclusiv reacții care au determinat decesul. Au fost raportate cazuri observate de fistule care au implicat alte regiuni ale corpului în afară de stomac sau de intestine, în diverse indicații. Reacțiile au fost raportate la diverse repere temporale pe durata tratamentului, între două săptămâni și mai mult de 1 an de la inițierea administrării lenvatinib, cu o latență mediană de aproximativ 3 luni.

Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), prelungirea intervalului QT/QTc a fost raportată la 8,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și la 1,5% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Incidența prelungirii intervalului QT cu mai mult de 500 ms a fost de 2% la pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib, comparativ cu niciun caz raportat în grupul la care s-a administrat placebo.

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), prelungirea intervalului QT/QTc a fost raportată la 6,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib. Incidența prelungirii intervalului QTcF cu mai mult de 500 ms a fost de 2,4%.

CE

În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), prelungirea intervalului QT a fost raportată la 3,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacțiile de grad ≥ 3 au apărut la 0,5% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 115,5 zile. Întreruperea și reducerea dozei de lenvatinib au avut loc la 0,2% și, respectiv, 0,5% dintre pacienți.

CRC

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, creșterile intervalului Qtc mai mari de 60 ms au fost raportate la 9,8% dintre pacienții din grupul de tratament cu lenvatinib plus everolimus. Incidența cazurilor de interval Qtc mai mare de 500 ms a fost de 3,3% în grupul de tratament cu lenvatinib plus everolimus. Timpul median până la debutul evenimentelor de prelungire a intervalului QT a fost de 3,0 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus.

Creșterea concentrației plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiană (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), 88% dintre toți pacienții au avut o concentrație inițială de TSH mai mică decât sau egală cu 0,5 mU/l. La pacienții cu concentrații plasmatice ale TSH normale la momentul inițial, creșterea concentrației plasmatice a TSH peste 0,5 mU/l a fost observată după momentul inițial la 57% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib comparativ cu 14% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), 89,6% dintre pacienți au avut o concentrație inițială de TSH mai mică decât limita superioară a normalului. Creșterea concentrației plasmatice a TSH peste limita superioară a normalului a fost observată după momentul inițial la 69,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib.

CE

În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), hipotiroidismul a fost raportat la 68,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, iar reacții de grad ≥ 3 au apărut la 1,2% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 62,0 zile. Întreruperea și reducerea dozei de lenvatinib au avut loc la 2,2% și, respectiv, 0,7% dintre pacienți.

Creșterea TSH în sânge a fost raportată la 12,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab, fără a exista pacienți care să raporteze reacții de grad ≥ 3. Întreruperea dozei a avut loc la 0,2% dintre pacienți.

CRC

În cadrul studiului CLEAR (vezi pct. 5.1), hipotiroidismul a apărut la 47,2% dintre pacienți din grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab și la 26,5% dintre pacienți din grupul tratat cu sunitinib. Frecvența hipotiroidismului ajustată la expunere a fost de 0,39 episoade per an-pacient în grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab și de 0,33 episoade per an-pacient în grupul tratat cu sunitinib. În general, majoritatea evenimentelor de hipotiroidism care s-au produs în grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab au fost de gradul 1 sau 2. Hipotiroidismul de gradul 3 a fost raportat la 1,4% dintre pacienții din grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab comparativ cu niciun eveniment de hipotiroidism în grupul tratat cu sunitinib. La momentul inițial, 90,0% dintre pacienții din grupul tratat cu lenvatinib plus pembrolizumab și 93,1% dintre pacienții din grupul tratat cu sunitinib au avut concentrații plasmatice ale TSH la momentul inițial ≤ limita superioară a concentrației normale. Creșteri ale concentrației plasmatice a TSH > limita superioară a concentrației normale au fost observate după momentul inițial la 85,0% dintre pacienții tratați cu lenvatinib plus pembrolizumab comparativ cu 65,6 dintre pacienții tratați cu sunitinib. La pacienții tratați cu lenvatinib plus pembrolizumab, evenimentele de hipotiroidism au dus la modificarea dozei de lenvatinib (reducere sau întrerupere) la 2,6% dintre pacienți și la oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib la 1 pacient.

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, hipotiroidismul a fost raportat la 24,1% dintre pacienți. În general, majoritatea evenimentelor de hipotiroidism au fost de gradul 1 sau 2. Hipotiroidismul de grad 3 a fost raportat la 0,3% dintre pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus. Timpul median până la debutul evenimentelor de hipotiroidism a fost de 2,7 luni la pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus. La momentul inițial, 83,0% dintre pacienții din grupul de tratament cu lenvatinib plus everolimus au avut niveluri ale TSH ≤ limita superioară a concentrației normale. Creșteri ale TSH > limita superioară a concentrației normale au fost observate după momentul inițial la 71,3% dintre pacienții tratați cu lenvatinib plus everolimus. În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, evenimentele de hipotiroidism au dus la modificarea dozei de lenvatinib (la 0,4% doza a fost redusă sau la 0,9% administrarea dozei a fost întreruptă) la 1,3% dintre pacienți. Nu au fost raportate cazuri de oprire a tratamentului.

Diareea (vezi pct. 4.4)

CTD

În cadrul studiului clinic pivot de fază 3 SELECT (vezi pct. 5.1), diareea a fost raportată la 67,4% (9,2% având grad ≥ 3) dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib și 16,8% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (niciunul neavând grad ≥ 3).

CHC

În studiul clinic de fază 3 REFLECT (vezi pct. 5.1), diareea a fost raportată la 38,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib (4,2% având grad ≥ 3).

CE

În studiul de fază 3 309 (vezi pct. 5.1), diareea a fost raportată la 54,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat lenvatinib plus pembrolizumab (7,6% au prezentat un grad ≥ 3). Întreruperea, reducerea dozei și oprirea tratamentului cu lenvatinib au avut loc la 10,6%, 11,1% și, respectiv, 1,2% dintre pacienți.

CRC

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, diareea a fost raportată la 69,0% dintre pacienți (13,8% au fost de grad ≥ 3). În rândul pacienților pentru care au fost colectate date privind modificările individuale ale tratamentului, diareea a dus la modificarea dozei de lenvatinib la 30,4% dintre pacienți (la 17,7% administrarea dozei a fost întreruptă și la 19,6% doza a fost redusă) iar oprirea permanentă a tratamentului din cauza diareei a fost înregistrată la 0,6% dintre pacienți.

Copii și adolescenți

În Studiile 207, 216, 230 și 231 efectuate la copii și adolescenți (vezi pct. 5.1), profilul general de siguranță al lenvatinibului administrat în monoterapie sau în asociere fie cu ifosfamidă și etopozidă fie cu everolimus a corespuns cu cel observat la adulții tratați cu lenvatinib.

La pacienții cu osteosarcom recidivat/refractar, a fost raportat pneumotorax la o frecvență mai mare decât cea observată la adulții cu CTD, CHC, CCR și CE. În Studiul 207, pneumotoraxul a apărut la 6 pacienți (10,9%) tratați cu lenvatinib în monoterapie și la 7 pacienți (16,7%) tratați cu lenvatinib în asociere cu ifosfamidă și etopozidă. În total, 2 pacienți au întrerupt tratamentul de studiu din cauza pneumotoraxului. În Studiul 230, pneumotoraxul a fost raportat în total la 14 pacienți [11 pacienți (28,2%) tratați cu lenvatinib plus ifosfamidă și etopozidă și 3 pacienți (7,7%) tratați cu ifosfamidă și etopozidă)]. În Studiul 216, pneumotoraxul a fost raportat la 3 pacienți (4,7%) cu sarcom Ewing, rabdomiosarcom (RMS) și tumoră Wilms; toți cei 3 pacienți aveau metastaze pulmonare la momentul inițial. În Studiul 231, pneumotoraxul a fost raportat la 7 pacienți (5,5%) cu sarcom cu celule fusiforme, sarcom nediferențiat, RMS, tumoră malignă a tecilor nervilor periferici, sarcom sinovial, carcinom cu celule fusiforme și tumoră fibromixoidă osificantă malignă; toți cei 7 pacienți aveau metastaze pulmonare sau boală primară în peretele toracic sau în cavitatea pleurală la momentul inițial. În cazul studiilor 216, 230 și 231, niciun pacient nu a întrerupt tratamentul de studiu din cauza pneumotoraxului. Apariția pneumotoraxului a părut să fie, în principal, asociată cu metastazele pulmonare și afecțiunile de fond.

În cohorta de identificare a dozei, tratată în monoterapie, din Studiul 207, reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 40%) au fost scăderea apetitului alimentar, diareea, hipotiroidismul, vărsăturile, durerea abdominală, febra, hipertensiunea arterială și scăderea ponderală; iar în cohorta de extindere în monoterapie care cuprinde pacienți cu osteosarcom recidivat sau refractar, reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 40%) au fost scăderea ponderală, cefaleea, vărsăturile, hipotiroidismul și proteinuria.

În cohorta de identificare a dozei, tratată cu terapie în asociere, din Studiul 207, reacțiile adverse la

medicament cel mai frecvent raportate (≥ 50%) au fost vărsăturile, anemia, greața, diareea, hipotiroidismul, durerea abdominală, artralgia, epistaxisul, neutropenia, constipația, cefaleea și durerea la nivelul extremităților; iar în cohorta de extindere cu terapie în asociere, reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 50%) au fost anemia, greața, leucopenia, diareea, vărsăturile și trombocitopenia.

În faza 1 a Studiului 216 (cohorta de stabilire a dozei în asociere), reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 40%) au fost hipertensiunea arterială, hipotiroidismul, hipertrigliceridemia, durerea abdominală și diareea; iar în faza 2 (cohorta de extindere cu terapie în asociere), reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 35%) au fost hipertrigliceridemia, proteinuria, diareea, scăderea numărului de limfocite, scăderea numărului de globule albe, creșterea colesterolului în sânge, fatigabilitatea și trombocitopenia.

În Studiul OLIE (Studiul 230), reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 35%) au fost hipotiroidismul, anemia, greața, trombocitopenia, proteinuria, vărsăturile, durerea de spate, neutropenia febrilă, hipertensiunea arterială, constipația, diareea, neutropenia și febra.

În Studiul 231, reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate (≥ 15%) au fost hipotiroidismul, hipertensiunea arterială, proteinuria, scăderea apetitului alimentar, diareea și scăderea numărului de trobocite.

Alte grupe speciale de pacienți

Vârstnici

CTD Pacienții cu vârstă ≥ 75 ani au avut o probabilitate mai mare de a prezenta hipertensiune arterială de grad 3 sau 4, proteinurie, apetit scăzut față de alimente și deshidratare.

CHC

Pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au avut o probabilitate mai mare de a prezenta hipertensiune arterială, proteinurie, apetit alimentar scăzut, astenie, deshidratare, senzație de amețeală, stare generală de rău, edem periferic, prurit și encefalopatie hepatică. Incidența encefalopatiei hepatice a crescut de peste două ori la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (17,2%), comparativ cu cei cu vârsta < 75 ani (7,1%). Encefalopatia hepatică a fost asociată, de regulă, cu caracteristici adverse ale bolii la momentul inițial sau cu utilizarea concomitentă a altor medicamente. În acest grup de vârstă s-a înregistrat și o incidență crescută a evenimentelor trombembolice arteriale.

CE

Pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au fost mai predispuși să prezinte infecții ale tractului urinar și hipertensiune arterială de grad ≥ 3 (o creștere ≥ 10% comparativ cu pacienții cu vârsta < 65 ani).

CRC

În cadrul studiului CLEAR, comparativ cu pacienții mai tineri (< 65 de ani), la pacienții vârstnici (≥ 75 de ani) s-a observat o frecvență mai mare (diferență ≥ 10%) a cazurilor de proteinurie.

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, comparativ cu pacienții mai tineri (< 65 de ani), la pacienții vârstnici (≥ 75 de ani) s-a observat o incidență mai mare (diferență ≥ 10%) a cazurilor de număr de trombocite scăzut, greutate corporală scăzută, proteinurie și hipertensiune arterială.

Diferențe în funcție de sex

CTD

Femeile au avut o frecvență mai mare a hipertensiunii arteriale (inclusiv hipertensiune arterială de grad 3 sau 4), proteinurie și EPP, în timp ce la bărbați s-a observat o frecvență mai mare a cazurilor de fracție de ejecție scăzută și de apariție a perforațiilor și a fistulelor gastro-intestinale.

CHC

Femeile au avut o frecvență mai mare a hipertensiunii arteriale, fatigabilității, prelungirii intervalului QT și alopeciei. Bărbații au avut o frecvență mai mare (26,5%) a disfoniei decât femeile (12,3%), a scăderii ponderale și a scăderii numărului de trombocite. Evenimentele de insuficiență hepatică au fost observate numai la pacienții de sex masculin.

CRC

În cadrul studiului CLEAR, comparativ cu femeile, la bărbați s-a observat o frecvență mai mare (diferență ≥ 10%) a cazurilor de diaree.

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, comparativ cu bărbații, la femei s-a observat o incidență mai mare (diferență ≥ 10%) a cazurilor de greață, vărsături, astenie și hipertensiune arterială.

Origine etnică

CTD

Comparativ cu pacienții caucazieni, la pacienții asiatici s-a observat o frecvență mai mare (diferență de ≥ 10%) a cazurilor de edem periferic, hipertensiune arterială, fatigabilitate, EPP, proteinurie, stomatită, trombocitopenie și mialgie, în timp ce la pacienții caucazieni s-a observat o frecvență mai mare a cazurilor de diaree, scădere în greutate, greață, vărsături, constipație, astenie, dureri abdominale, dureri la nivelul extremităților și uscarea gurii. Doza de lenvatinib a fost redusă la o proporție mai mare a pacienților asiatici comparativ cu pacienții caucazieni, iar timpul median până la prima reducere a dozei și doza zilnică medie administrată au fost mai mici la pacienții asiatici față de pacienții caucazieni.

CHC

Comparativ cu pacienții caucazieni, la pacienții asiatici s-a observat o frecvență mai mare a cazurilor de proteinurie, scădere a numărului de neutrofile, scădere a numărului de trombocite, scădere a numărului de globule albe și EPP, în vreme ce la pacienții caucazieni s-a observat o frecvență mai mare a cazurilor de fatigabilitate, encefalopatie hepatică, leziune renală acută, anxietate, astenie, greață, trombocitopenie și vărsături.

CE

În rândul pacienților asiatici s-a înregistrat o incidență mai mare (cu o diferență ≥ 10%), comparativ cu pacienții caucazieni, a cazurilor de anemie, stare generală de rău, scădere a numărului de neutrofile, stomatită, scădere a numărului de trombocite, proteinurie și EPP, în timp ce la pacienții caucazieni s-a înregistrat o incidență mai mare în ceea ce priveşte inflamarea mucoaselor, durerile abdominale, diareea, infecțiile tractului urinar, scăderea ponderală, hipomagneziemia, amețelile, astenia și fatigabilitatea.

CRC

În cadrul studiului CLEAR, comparativ cu pacienții caucazieni, la pacienții asiatici s-a observat o

frecvență mai mare (diferență ≥ 10%) a cazurilor de eritrodisestezie palmo-plantară, proteinurie și hipotiroidism (inclusiv creșterea concentrației plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiană), în timp ce la pacienții caucazieni s-a observat o frecvență mai mare a cazurilor de fatigabilitate, greață, artralgie, vărsături și astenie. În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, comparativ cu pacienții caucazieni, la pacienții asiatici s-a observat o incidență mai mare (diferență ≥ 10%) a cazurilor de hipotiroidism, stomatită, scădere a numărului de trombocite, proteinurie, disfonie, EPP și hipertensiune arterială, în timp ce la pacienții caucazieni s-a observat o incidență mai mare a cazurilor de greață, astenie, fatigabilitate și hipercolesterolemie.

Hipertensiune arterială inițială

CTD

Pacienții cu hipertensiune arterială la momentul inițial au dezvoltat cu frecvență mai mare reacții adverse de grad 3 sau 4 (hipertensiune arterială, proteinurie, diaree și deshidratare) și au prezentat cazuri mai grave de deshidratare, hipotensiune arterială, embolie pulmonară, revărsat pleural malign, fibrilație atrială și simptome GI (durere abdominală, diaree, vărsături).

CRC

În cadrul studiului CLEAR, comparativ cu pacienții fără hipertensiune arterială la momentul inițial, la pacienții cu hipertensiune arterială la momentul inițial s-a observat o frecvență mai mare a cazurilor de proteinurie.

Diabet zaharat la momentul inițial

CRC

În rândul grupurilor combinate de pacienți cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, pacienții cu diabet zaharat la momentul inițial au avut o incidență mai mare (diferență ≥ 10%) a proteinuriei decât pacienții care nu aveau diabet zaharat la momentul inițial.

Afectarea funcției hepatice

CTD

Pacienții cu afectare a funcției hepatice la momentul inițial au dezvoltat cu frecvență mai mare hipertensiune arterială și EPP; comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală, aceștia au prezentat cu frecvență mai mare hipertensiune arterială de grad 3 sau 4, astenie, fatigabilitate și hipocalcemie.

CHC

Pacienții cu un scor Child-Pugh (CP) de 6 (aproximativ 20% dintre pacienții din studiul REFLECT) la momentul inițial au avut o frecvență mai mare a cazurilor de apetit alimentar scăzut, fatigabilitate, proteinurie, encefalopatie hepatică și insuficiență hepatică, comparativ cu pacienții cu un scor CP de 5 la momentul inițial. Evenimentele de hepatotoxicitate și evenimentele hemoragice au avut, de asemenea, o frecvență mai ridicată la pacienții cu scor CP de 6, comparativ cu pacienții cu scor CP de 5.

CRC

Există date limitate cu privire la pacienții cu CRC și insuficiență hepatică.

Disfuncție renală

CTD

Pacienții cu afectare a funcției renale la momentul inițial au dezvoltat cu frecvență mai mare hipertensiune arterială de grad 3 sau 4, proteinurie, fatigabilitate, stomatită, edem periferic, trombocitopenie, deshidratare, prelungire a intervalului QT, hipotiroidism, hiponatremie, creștere a concentrațiilor plasmatice ale hormonului de stimulare tiroidiană, pneumonie, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Acești pacienți au prezentat de asemenea o frecvență mai mare a reacțiilor adverse renale și tendință de apariție cu frecvență crescută a reacțiilor adverse hepatice.

CHC

Pacienții cu afectare a funcției renale la momentul inițial au avut o frecvență mai mare a cazurilor de fatigabilitate, hipotiroidism, deshidratare, diaree, apetit alimentar scăzut, proteinurie și encefalopatie hepatică. Acești pacienți au avut, de asemenea, o frecvență mai mare a reacțiilor renale și a evenimentelor trombembolice arteriale.

CRC

În rândul pacienților cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, pacienții cu insuficiență renală la momentul inițial au avut o incidență mai mare a trombocitopeniei sau a numărului de trombocite scăzut, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală.

Pacienți cu greutatea corporală < 60 kg

CTD

Pacienții cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au avut o frecvență mai mare de apariție a EPP, proteinuriei, hipocalcemiei și hiponatriemiei de grad 3 sau 4 și o tendință de apariție cu frecvență mai mare a scăderii apetitului, de grad 3 sau 4.

CRC

În rândul pacienților cu CRC tratați cu lenvatinib și everolimus, cei cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au avut o incidență mai mare (diferență ≥ 10%) a cazurilor de număr de trombocite scăzut și hipertensiune arterială.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro