Voziberin 5 mg

Doze

Prevenția accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV) Doza recomandată de apixaban este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi.

Reducerea dozei Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l). Tratamentul trebuie continuat pe termen lung.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenția TVP şi a EP recurente (tETV) la adulți Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale curente, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi EP recurente este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în Tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1).

Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți

Tratamentul cu Apixaban la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant inițial parenteral (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu apixaban la copii și adolescenți se bazează pe stabilirea dozei în funcție de greutatea corporală. Doza recomandată de apixaban la copii și adolescenți cu o greutate ≥ 35 kg este prezentată în Tabelul 2.

pe zi pe zi

Pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea < 35 kg, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru apixaban granule ambalate în capsule care trebuie deschise și apixaban granule drajefiate în plicuri.

Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii și adolescenți, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului și a riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Omiterea dozei la pacienții adulți, copii și adolescenți O doză de dimineață omisă trebuie luată imediat când pacientul observă, și poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată numai în aceeași seară, pacientul nu trebuie să ia două doze în dimineața următoare. În ziua următoare pacientul trebuie să continue să ia doza obișnuită de două ori pe zi, conform recomandărilor pentru ziua următoare.

Schimbarea tratamentului Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Voziberin (şi viceversa) poate fi făcută când trebuie luată următoarea doză programată (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Voziberin La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Voziberin, trebuie oprită terapia cu warfarină sau altă AVK şi inițiat tratamentul cu Voziberin atunci când INR (raportul internațional normalizat) este < 2.

Schimbarea tratamentului de la Voziberin la AVK La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Voziberin la tratamentul cu AVK, administrarea Voziberin trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Voziberin şi AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Voziberin. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Voziberin şi cu AVK trebuie continuată până când INR este ≥ 2.

Nu există date disponibile pentru pacienții pediatrici.

Vârstnici tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2). FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Pacienți adulți

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări:

• pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

• pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor, (a se vedea mai sus despre Reducerea dozei). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2):

• pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie;
• pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi. Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți Pe baza datelor la adulți și a datelor limitate la copii și adolescenți (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică Voziberin este contraindicat la pacienţii adulți cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasificare Child-Pugh clasa A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin-aminotransferază (ALT)/aspartat-aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Voziberin trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Voziberin, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice.

Apixaban nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu insuficiență hepatica.

Greutate corporală tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți (vezi pct. 4.4 şi 5.2). FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2). Administrarea Apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă crescut în trepte în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Sex Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienţi supuși ablaţiei prin cateter (FANV) Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timpul efectuării ablaţiei prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Pacienţi supuși cardioversiei Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii adulți cu FANV care pot necesita cardioversie.

La pacienţii fără tratament anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb atrial stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană [ETE] sau scanare prin tomografie computerizată [CT)] înainte de cardioversie, în

conformitate cu ghidurile medicale curente.

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă la 2,5 mg apixaban administrat de două ori pe zi timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală).

Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de 5 mg de două ori pe zi. Schema terapeutică trebuie redusă la o doză de încărcare de 5 mg, urmată de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toţi pacienţii supuși cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie confirmat că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile de inițiere și durata tratamentului trebuie să uremeze recomandările curente din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuși cardioversiei.

Pacienți cu FANV și sindrom coronarian acut (SCA) și/sau intervenție coronariană percutanată (PCI) Există o experiență limitată cu privire la tratamentul cu apixaban la doza recomandată pentru pacienții cu FANV atunci când este utilizat în asociere cu agenți antiplachetari la pacienții cu SCA și/sau care suferă de ICP după ce se obține hemostaza (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea apixaban la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani nu au fost stabilite în alte indicații decât tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurentă. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare, apixaban nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurentă.

Siguranța și eficacitatea apixaban la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent privind prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare la adulți și la copii şi adolescenţi

Administrare orală Voziberin trebuie înghițit cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Voziberin pot fi zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de glucoză 5%, în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Voziberin pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau soluţie de glucoză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2). Comprimatele de Voziberin zdrobite sunt stabile în apă, dextroză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore.

Riscul de hemoragie Ca şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau Voziberin trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Voziberin trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1).

Un agent de inversare specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixabanului este disponibil pentru adulți. Cu toate acestea, siguranța și eficacitatea acestuia nu au fost stabilite la copii și adolescenți (a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului andexanet alfa). Se poate lua în considerare transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate complexe de protrombină (PCC) sau factorul VIIa recombinant. Cu toate acestea, nu există experiență clinică cu utilizarea produselor PCC cu 4 factori pentru a inversa sângerarea la copii și adulți care au primit apixaban.

Interacţiunea cu alte medicamente care afectează hemostaza Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă a apixaban cu medicamente antiplachetare creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.5).

Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic.

După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu apixaban a altor inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament antiplachetar unic sau dual, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale comparativ cu riscurile potenţiale înainte de asocierea acestui tratament cu apixaban

Într-un studiu clinic la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic

(AAS) a crescut riscul de sângerare majoră la apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut riscul de sângerare la warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, a fost înregistrată o utilizare limitată (2,1%) a tratamentului antiplachetar dual concomitant (a se vedea cap. 5.1).

Un studiu clinic a inclus pacienți cu fibrilație atrială cu SCA și/sau supuși PCI și o perioadă planificată de tratament cu un inhibitor P2Y12, cu sau fără AAS și anticoagulant oral (fie apixaban, fie AVK) timp de 6 luni. Utilizarea concomitentă a AAS a crescut riscul de sângerare majoră ISTH (Societatea Internațională pentru Tromboză și Hemostază) sau CRNM (Clinically Relevant Non-Major) la subiecții tratați cu apixaban de la 16,4% pe an la 33,1% pe an (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut fără fibrilație atrială, caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o combinaţie de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) în cazul apixaban (5,13% pe an) comparativ cu placebo (2,04% pe an).

În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente hemoragice importante clinic la cei 12 copii și adolescenți tratați concomitent cu apixaban și AAS ≤ 165 mg pe zi.

Utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut Există o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii la care s-a administrat apixaban.

Pacienţii cu proteze valvulare cardiace Siguranţa şi eficacitatea apixaban la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea nu este recomandată în aceste situaţii.

Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu valve cardiace protetice; prin urmare, utilizarea apixaban nu este recomandată.

Pacienți cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti– beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Intervenţiile chirurgicale şi procedurile invazive

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut. Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil. Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat.

Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat faţă de gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea Voziberin trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenţia chirurgicală atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2).

Pentru pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială, tratamentul cu apixaban nu trebuie să fie întrerupt (vezi pct. 4.2, 4.3, şi 4.5).

Întreruperea temporară Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixaban, din cauza sângerărilor active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienţii la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.

Anestezia sau puncţia spinală/epidurală Atunci când se utilizează anestezia neuraxială (anestezie spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală, pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă risc de apariţie a hematoamelor spinale sau epidurale care pot determina paralizii pe termen lung sau permanente. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin montarea postoperatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale trebuie îndepărtate cu cel puţin 5 ore înainte de administrarea primei doze de apixaban. Riscul poate fi de asemenea crescut de puncţiile traumatizante sau repetate epidurale sau spinale. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de afectare neurologică (de exemplu amorţeală sau stare de slăbiciune a picioarelor, disfuncţii ale vezicii urinare sau intestinului). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative, diagnosticul şi tratamentul de urgenţă sunt necesare. Înaintea puncţiei spinale/epidurale medicul trebuie să evalueze beneficiul potenţial faţă de riscul potenţial la pacienţii aflaţi sub tratament anticoagulant sau la cei care urmează să primească tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie.

Nu există experienţă clinică privind utilizarea apixaban şi montarea cateterelor intratecale sau epidurale. În cazul în care există o asemenea necesitate şi în funcţie de caracteristicile farmacocinetice generale ale apixaban, trebuie să existe un interval de 20-30 ore (de exemplu de 2 x timpul de înjumătăţire) între ultima doză de apixaban şi momentul scoaterii cateterului şi trebuie omisă cel puţin o doză înainte de îndepărtarea cateterului. Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puţin 5 ore după îndepărtarea cateterului. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experienţa privind blocul neuroaxial este limitată şi, ca urmare, este recomandată precauţie maximă atunci când apixaban se utilizează în prezenţa acestuia.

Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau îndepărtarii cateterului neuraxial la copii și adolescenți în timpul tratamentului cu apixaban. În astfel de cazuri, întrerupeți apixaban și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu acțiune scurtă.

Pacienţi cu EP instabili hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Apixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice.

Pacienţi cu neoplasm malign în evoluţie Eficacitatea şi siguranţa apixaban în tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la pacienţii cu cancer în evoluţie nu au fost stabilite.

Pacienţi cu insuficienţă renală Adulți

Datele clinice limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) concentraţiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienți pediatrici Pacienții copii cu insuficiență renală severă nu au fost studiați și, prin urmare, nu trebuie să primească apixaban (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Vârstnici Vârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2). De asemenea, administrarea concomitentă de apixaban şi AAS trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului potenţial mai mare de sângerare.

Greutate corporală Greutatea corporală scăzută la adulți (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatica apixaban este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valorile bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, Voziberin trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcţiei hepace.

Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Interacţiuni cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi ai glicoproteinei P (gp-P) Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, ca de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creşte de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienţa renală severă).

Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici atât ai CYP 3A4, cât și ai P-gp (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni cu inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P Utilizarea concomitentă a apixaban cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, au fost observate eficacitate scăzută şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie. La pacienţii care primesc concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5):

• pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

• pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă.

Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici atât ai CYP 3A4, cât și ai P-gp (vezi pct. 4.5).

Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold Apixaban nu a fost studiat în studii clinice la pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold pentru a se putea evalua eficacitatea şi siguranţa la aceşti pacienţi. Ca urmare, nu este recomandat acestor pacienţi.

Parametrii de laborator Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate în aceste teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1).

Informații despre excipienți Voziberin conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adica practic ‘’nu conține sodiu’’.

Rezumatul profilului de siguranţă La adulți, siguranţa utilizării apixaban a fost investigată în 7 studii clinice de fază III care au înrolat peste 21000 pacienţi: peste 5000 pacienţi în studiile privind pETV, peste 11000 pacienţi în studiile privind FANV şi peste 4000 pacienţi în studiile privind tratamentul ETV (tETV), pentru o expunere totală medie de 20 zile, 1,7 ani şi, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1).

Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 2 pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie).

În studiile privind pETV, în total, 11% dintre pacienţii trataţi cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi au prezentat reacţii adverse. Incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 10% în studiile care au comparat apixaban cu enoxaparină.

În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări GI superioare, GI inferioare şi rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an.

În studiile privind tETV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1).

Frecvențele reacțiilor adverse raportate în Tabelul 3 pentru pacienții copii și adolescenți sunt derivate din studiul CV185325, în care aceștia au primit apixaban pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurentă..

Hemoragie traumatică Cu Mai puțin Mai puțin frecvență frecvente frecvente necunoscutăNu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a ETV) † Termenul „hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale). ‡ Include reacția anafilactică, hipersensibilitatea la medicamente și hipersensibilitatea. § Include sângerare menstruală abundentă, sângerare intermenstruală și hemoragie vaginală.

Utilizarea apixaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul

oricărui ţesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea acestora pot fi diferite, în funcţie de localizarea şi gradul sau extinderea sângerărilor (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Copii și adolescenți

Siguranța apixabanului a fost investigată în 1 studii clinice de fază I și 3 de fază II/III care au inclus 970 de pacienți. Dintre acești pacienți, 568 de pacienți au primit una sau mai multe doze de apixaban pentru o expunere totală medie de 1, 24, 331 și, respectiv, 80 de zile (vezi pct. 5.1). Pacienții au primit doze ajustate în greutate dintr-o formulă adecvată vârstei de apixaban.

În general, profilul de siguranță al apixaban la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și < 18 ani a fost similar cu cel al adulților și a fost, în general, consecvent în diferitele grupe de vârstă la copii.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate la copii și adolescenți au fost epistaxisul și hemoragia vaginală anormală (vezi Tabelul 3 pentru profilul reacțiilor adverse și frecvențele după indicație).

La copii și adolescenți, epistaxis (foarte frecvent), hemoragie vaginală anormală (foarte frecvente), hipersensibilitate și anafilaxie (frecvent), prurit (frecvent), hipotensiune arterială (frecvent), hematochezie (frecvent), creșterea aspartat aminotransferazei (frecvent), alopecie (frecvent). ), iar hemoragia post-procedurală (frecventă) au fost raportate mai frecvent în comparație cu adulții tratați cu apixaban, dar în aceeași categorie de frecvență ca și pacienții pediatrici din brațul standard de îngrijire (SOC); singura excepție a fost hemoragia vaginală anormală, care a fost raportată ca frecventă în brațul SOC. În toate cazurile, cu excepția unuia, au fost raportate creșteri ale transaminazelor hepatice la copii și adolescenți care au primit chimioterapie concomitentă pentru o afecțiune malignă subiacentă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice posibilă reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro