Nintedanib Dr. Reddy’s 100 mg

Adulți: Tratamentul trebuie inițiat de către medici cu experiență în tratamentul bolilor pentru care Nintedanib Dr. Reddy’s este aprobat.

Copii și adolescenți: tratamentul trebuie inițiat numai după implicarea unei echipe pluridisciplinare (medici, radiologi, anatomopatologi) cu experiență în diagnosticarea și tratarea bolilor pulmonare interstițiale fibrozante (BPI).

Doze

Adulți

Fibroză pulmonară idiopatică (FPI), alte boli pulmonare interstițiale fibrozante cronice (BPI) cu fenotip fibrozant și boală pulmonară interstițială asociată sclerozei sistemice (BPI-SS) Doza recomandată este de 150 mg nintedanib de două ori pe zi administrată la aproximativ 12 ore. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienții care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi.

Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform schemei de administrare. Dacă este omisă o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită.

În caz de întreruperi, din cauza creșterii concentrațiilor aspartataminotransferazei (AST) sau alaninaminotransferazei (ALT) > 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), după ce transaminazele au revenit la valorile inițiale, tratamentul cu nintedanib poate fi reluat cu o doză scăzută (100 mg de două ori pe zi la pacienții adulți), care poate fi ulterior crescută până la doza recomandată (150 mg de două ori pe zi la pacienții adulți) (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Pentru recomandări specifice privind reducerea dozei în scopul abordării terapeutice a reacțiilor adverse la copii și adolescenți, vezi Tabelul 3. Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) Doza recomandată de nintedanib este de 200 mg de două ori pe zi, administrată la aproximativ 12 ore, din ziua a doua până în ziua a 21-a ale unui ciclu de tratament standard de 21 de zile cu docetaxel. Nintedanib nu trebuie administrat în aceeași zi cu administrarea chimioterapiei cu docetaxel (= ziua 1). Dacă este omisă o doză de nintedanib, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform schemei de administrare. Dozele zilnice individuale de nintedanib nu trebuie să depășească doza recomandată pentru a compensa dozele omise. Doza zilnică maximă recomandată de 400 mg nu trebuie depășită.

Pacienții pot continua tratamentul cu nintedanib după întreruperea docetaxel atât timp cât este observat beneficiul clinic sau până la apariția toxicității inacceptabile. Pentru doze, mod de administrare și modificările dozei de docetaxel, a se vedea informațiile despre medicament pentru docetaxel.

Ajustări ale dozei

Tratamentul cu nintedanib poate fi reluat cu o doză scăzută. Se recomandă ajustări treptate ale dozelor cu câte 100 mg pe zi (adică o scădere de 50 mg per doză), pe baza siguranței și tolerabilității individuale, conform descrierii din Tabelul 1 și Tabelul 2..

• CTCEA: Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse

AST: aspartataminotransferază; ALT: alaninaminotransferază; FAL: fosfatază alcalină; LSVN: limita superioară a valorilor normale.

Copii și adolescenți cu vârste între 6 și 17 ani

Tratamentul bolilor pulmonare interstițiale fibrozante progresive (BPI), semnificative clinic și tratamentul bolii pulmonare interstițiale asociată sclerozei sistemice (BPI-SS)

Creșterea trebuie monitorizată periodic, iar evaluarea modificărilor cartilajului de creștere epifizar prin imagistică osoasă este recomandată anual la pacienții cu epifize deschise. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienții care prezintă semne de afectare a creșterii sau modificări ale cartilajului de creștere epifizar (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Examinarea dentară orală trebuie efectuată regulat, cel puțin o dată la 6 luni, până la finalizarea dezvoltării dentiției (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Pentru doze care nu pot fi obținute cu acest medicament, sunt disponibile produse medicamentoase care conțin nintedanib în concentrații mai adecvate.

Grupe speciale de pacienți

Fibroză pulmonară idiopatică (FPI), alte boli pulmonare interstițiale fibrozante cronice (BPI) cu fenotip progresiv și boală pulmonară interstițială asociată sclerozei sistemice (BPI-SS)

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani) Nu au fost observate diferențe generale privind siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici. Nu este necesară ajustarea prealabilă a dozei la pacienții vârstnici. Necesitatea scăderii dozei poate fi mai mare la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, pentru abordarea terapentică a reacțiilor adverse (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții adulți, copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanib nu a fost studiată la pacienții adulți, copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea nintedanib nu au fost studiate la pacienți copii cu vârsta sub 6 ani. Prin urmare, tratamentul cu nintedanib al copiilor cu vârsta sub 6 ani nu este recomandat. Nintedanib nu a fost studiat la pacienți cu greutatea sub 13,5 kg și, prin urmare, nu este recomandat la acest grup de pacienți (vezi pct. 5.1). Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani) Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici. În studiul pivot 1199.13, un număr de 85 pacienți (12,9% dintre pacienții cu diagnostic histologic de adenocarcinom) aveau vârsta ≥ 70 ani (vârsta mediană: 72 ani, interval: 70-80 ani) (vezi pct. 5.1). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Rasă și greutate corporală Pe baza analizei farmacocinetice (FC) populaționale, nu este necesară ajustarea prealabilă a dozelor de nintedanib (vezi pct. 5.2). Datele de siguranță la pacienții de rasă neagră și afro-americani sunt limitate.

Insuficiență renală Mai puțin de 1% dintr-o singură doză de nintedanib se excretă pe cale renală (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanib nu au fost studiate la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

Insuficiență hepatică Nintedanib este eliminat predominant prin excreție biliară/fecale (> 90%). Expunerea a fost crescută la pacienții cu insuficiență hepatică (clasa A, B clasificarea Child Pugh; vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A clasificarea Child Pugh) pe baza datelor clinice. Datele limitate referitoare la siguranță, provenite de la 9 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa B clasificarea Child Pugh) sunt insuficiente pentru a caracteriza această grupă de pacienți. Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanibului nu au fost investigate la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C clasifiarea Child Pugh). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B clasificarea Child Pugh) și severă (clasa C clasificarea Child Pugh) nu se recomandă tratamentul cu nintedanib (a se vedea pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea nintedanib la copii cu vârsta de 0-18 ani nu a fost stabilită.

Mod de administrare Nintedanib Dr. Reddy’s este pentru administrare orală. Capsulele trebuie luate cu alimente, înghițite întregi cu apă și nu trebuie mestecate, deoarece forma farmaceutică este o capsulă gelatinoasă moale care conține suspensie lichidă. Capsula nu trebuie deschisă sau zdrobită (vezi pct. 6.6). Capsulele de nintedanib pot fi administrate cu o cantitate mică (o linguriță) de alimente moi, reci sau la temperatura camerei, de exemplu piure de mere sau budincă de ciocolată, ce trebuie înghițite imediat nemestecate, pentru a exista siguranța că capsula rămâne intactă.

Fibroză pulmonară idiopatică (FPI), alte boli pulmonare interstițiale fibrozante cronice (BPI) și boală pulmonară interstițială asociată sclerozei sistemice (BPI-SS)

Tulburări gastro-intestinale

Diaree În cadrul studiilor clinice (vezi pct. 5.1), diareea a fost reacția adversă gastro-intestinală cel mai frecvent raportată (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienților, reacția adversă a fost de intensitate ușoară până la moderată și a apărut în primele 3 luni de tratament.

În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate cazuri grave de diaree care duc la deshidratare și tulburări electrolitice. Pacienții trebuie tratați de la apariția primelor semne prin hidratare adecvată și medicamente antidiareice, de exemplu loperamidă, și pot necesita reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul cu nintedanib poate fi reluat cu o doză scăzută sau cu doza recomandată (vezi pct. 4.2). În cazul diareei severe persistente sub tratament simptomatic, terapia cu nintedanib trebuie oprită.

Greață și vărsături Greața și vărsăturile au fost reacții adverse gastrointestinale raportate frecvent (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienților cu greață și vărsături, evenimentul a fost de intensitate ușoară până la moderată. În studiile clinice, greața a dus la întreruperea nintedanib la 2,1% dintre pacienți iar vărsăturile au dus la întreruperea nintedanib la 1,4% dintre pacienți.

Dacă simptomele persistă sub tratament de susținere adecvat (care include tratamentul antiemetic), poate fi necesară scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau cu doza recomandată (a se vedea pct. 4.2, Ajustări ale dozei). În cazul simptomelor severe persistente, tratamentul cu nintedanib trebuie oprit.

Funcția hepatică Siguranța și eficacitatea nintedanib nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B clasificarea Child Pugh) sau severă (clasa C clasificarea Child Pugh). Prin urmare, tratamentul cu nintedanib nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.2). Din cauza expunerii crescute, riscul de reacții adverse poate fi crescut la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A clasificarea Child Pugh). Pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A clasificarea Child Pugh) trebuie tratați cu o doză redusă de nintedanib (a se vedea pct. 4.2 și 5.2).

În asociere cu tratamentul cu nintedanib au fost observate cazuri de afectare hepatică indusă de tratamentul cu nintedanib, care include afectare hepatică severă cuevoluție letală. Majoritatea evenimentelor hepatice apar în primele trei luni de tratament. Prin urmare, nivelurile de transaminaze hepatice și bilirubină trebuie investigate înainte de începerea tratamentului și în prima lună de tratament cu nintedanib. Pacienții trebuie apoi monitorizați la intervale regulate pe durata următoarelor două luni de tratament și apoi periodic, de exemplu, la fiecare vizită a pacientului sau după cum este indicat clinic.

Creșterile concentrațiilor enzimelor hepatice (ALT, AST, fosfataza alcalină serică (FAL), gama-glutamiltransferaza (GGT), vezi pct. 4.8) și ale bilirubinei au fost reversibile la reducerea sau întreruperea administrării dozei, în majoritatea cazurilor. În cazul în care sunt determinate creșteri ale concentrațiilor transaminazelor (AST sau ALT) > 3 × LSVN, se recomandă scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu nintedanib, iar pacientul trebuie monitorizat îndeaproape. După ce transaminazele au revenit la valorile inițiale, tratamentul cu Nintedanib poate fi reluat cu doza recomandată sau cu o doză scăzută, care poate fi ulterior crescută până la doza recomandată (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei). În cazul în care orice creșteri ale valorilor analizelor hepatice sunt asociate cu semne clinice sau simptome de afectare hepatică, de exemplu icter, tratamentul cu Nintedanib trebuie oprit în mod permanent. Trebuie căutate cauzele alternative ale creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice.

Pacienții adulți cu o greutate corporală scăzută (< 65 kg), pacienții asiatici și femeile prezintă un risc mai crescut de creșteri ale enzimelor hepatice. Expunerea la nintedanib a crescut liniar cu vârsta pacientului, ceea ce poate duce de asemenea la un risc mai mare de apariție a creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice (vezi pct. 5.2). Se recomandă monitorizarea strictă la pacienții care prezintă factori de risc de acest tip.

Funcția renală În timpul utilizării nintedanib au fost raportate cazuri de disfuncție renală/insuficiență renală, uneori cu rezultat letal (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați în timpul tratamentului cu nintedanib, acordând o atenție specială pacienților care prezintă factori de risc pentru disfuncție renală/insuficiență renală. În caz de disfuncție renală/insuficiență renală, trebuie avută în vedere ajustarea tratamentului (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei).

Hemoragie Inhibarea receptorilor pentru factorul de creștere endotelial vascular (RFCEV) ar putea fi asociată cu un risc crescut de hemoragie. Pacienții cu risc cunoscut de hemoragie, incluzând pacienții cu predispoziție ereditară la hemoragie sau pacienții cărora li s-a administrat o doză integrală de tratament anticoagulant, nu au fost incluși în studiile clinice. În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate evenimente hemoragice non-grave și grave, dintre care unele au fost letale (inclusiv la pacienții cu sau fără tratament concomitent cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu nintedanib numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potențial.

Evenimente tromboembolice arteriale Pacienții cu antecedente recente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral au fost excluși din studiile clinice. În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți adulți, evenimentele tromboembolice arteriale au fost mai puțin frecvent raportate (nintedanib 2,5% față de placebo 0,7% pentru INPULSIS; nintedanib 0,9% față de placebo 0,9% pentru INBUILD; nintedanib 0,7% față de placebo 0,7% pentru SENSCIS). În cadrul studiilor clinice INPULSIS, un procent mai mare de pacienți au prezentat infarct miocardic în grupul căruia i s-a administrat nintedanib (1,6%) comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo (0,5%), în timp ce reacțiile adverse care reflectă cardiopatia ischemică au fost echilibrate între grupurile cu nintedanib și placebo. În cadrul studiului clinic INBUILD, infarctul miocardic a fost observat cu frecvență scăzută: nintedanib 0,9% față de placebo 0,9%. În cadrul studiului clinic SENSCIS, infarctul miocardic a fost observat cu frecvență scăzută în grupul cu administrare de placebo (0,7%) și nu a fost observat în grupul de tratament cu nintedanib. Se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la pacienții cu risc cardiovascular crescut, incluzând arteriopatie coronariană diagnosticată. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții care dezvoltă semne și simptome de ischemie miocardică acută.

Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării nintedanib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Tromboembolie venoasă În cadrul studiilor clinice nu s-a observat un risc crescut de tromboembolie venoasă la pacienții tratați cu nintedanib. Din cauza mecanismului de acțiune al nintedanib, pacienții ar putea prezenta un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Perforații gastro-intestinale și colită ischemică În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți adulți, procentul pacienților care au prezentat perforații a fost de până la 0,3% în ambele grupuri de tratament. Din cauza mecanismului de acțiune al nintedanib, pacienții ar putea prezenta un risc crescut de perforații gastro-intestinale. În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate cazuri de perforații gastro-intestinale și de colită ischemică, dintre care unele au fost letale. Se impune prudență deosebită atunci când se administrează tratamentul la pacienții cărora li s-au efectuat anterior intervenții chirurgicale abdominale, la pacienții cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, boală diverticulară sau cărora li se administrează concomitent corticosteroizi sau AINS. Tratamentul cu nintedanib trebuie inițiat numai la cel puțin 4 săptămâni după o intervenție chirurgicală abdominală. Tratamentul cu nintedanib trebuie oprit permanent la pacienții care dezvoltă perforație gastro-intestinală sau colită ischemică. În mod excepțional, administrarea nintedanib poate fi reluată după remisiunea completă a colitei ischemice și evaluarea atentă a stării pacientului și a altor factori de risc.

Proteinurie în intervalul nefrotic și microangiopatie trombotică După punerea pe piață a fost raportat un număr foarte mic de cazuri de proteinurie, cu sau fără afectarea funcției renale. Constatările histologice în cazurile individuale au fost în concordanță cu microangiopatia glomerulară, cu sau fără trombi renali. A fost observată remiterea simptomelor după oprirea administrării nintedanib, cu proteinurie reziduală în unele cazuri. La pacienții care dezvoltă semne sau simptome de sindrom nefrotic trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Inhibitorii căii FCEV au fost asociați cu microangiopatie trombotică (MAT), inclusiv câteva cazuri foarte izolate raportate pentru nintedanib. Dacă apar constatări de laborator sau clinice asociate cu MAT la un pacient căruia i se administrează nintedanib, tratamentul cu nintedanib trebuie oprit și trebuie să se efectueze o evaluare minuțioasă pentru depistarea MAT.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) După punerea pe piață au fost raportate unele cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). SEPR este o tulburare neurologică (confirmată cu ajutorul procedurilor de imagistică prin rezonanță magnetică) ce se poate manifesta prin cefalee, hipertensiune arterială, tulburări de vedere, criză convulsivă, letargie, confuzie și alte afectări vizuale și neurologice și care poate avea rezultat letal. S-a raportat prezența SEPR în asociere cu alți inhibitori ai FCEV. Dacă se suspicionează SEPR, tratamentul cu nintedanib trebuie oprit. Nu există experiență privind reinițierea tratamentului cu nintedanib la pacienți care au manifestat anterior SEPR, iar decizia reinițierii este la latitudinea medicului.

Hipertensiune arterială Administrarea nintedanib poate crește tensiunea arterială. Măsurarea tensiunii arteriale sistemice trebuie efectuată periodic, conform indicațiilor clinice.

Hipertensiune pulmonară Datele privind utilizarea nintedanib la pacienții cu hipertensiune pulmonară sunt limitate. Pacienții cu hipertensiune pulmonară semnificativă (indice cardiac ≤ 2 l/min și m2 sau cu administrare parenterală de epoprostenol/treprostinil sau cu insuficiență cardiacă dreaptă semnificativă) au fost excluși din studiile clinice INBUILD și SENSCIS. Nintedanib nu trebuie administrat pacienților cu hipertensiune pulmonară severă. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienților cu hipertensiune pulmonară de intensitate ușoară până la moderată.

Complicații ale vindecării plăgii În cadrul studiilor clinice nu s-a observat o frecvență crescută a tulburărilor legate de vindecarea plăgii. Pe baza mecanismului de acțiune, nintedanib poate afecta vindecarea plăgii. Nu s-au efectuat studii specifice care să investigheze efectul nintedanib asupra vindecării plăgii. Ca urmare, tratamentul cu nintedanib trebuie început sau – în cazul întreruperii perioperatorii – reluat numai în funcție de evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii.

Administrare concomitentă cu pirfenidonă În cadrul unui studiu farmacocinetic specific, tratamentul concomitent cu nintedanib și pirfenidonă a fost investigat la pacienți cu FPI. Pe baza acestor rezultate, nu există dovezi ale unei interacțiuni farmacocinetice medicamentoase relevante între nintedanib și pirfenidonă atunci când sunt administrate în asociere (vezi pct. 5.2). Dată fiind similaritatea profilurilor de siguranță pentru ambele medicamente, pot fi așteptate reacții adverse cu efect aditiv, inclusiv reacții adverse gastro-intestinale și hepatice. Raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent cu pirfenidonă nu a fost stabilit.

Efectul asupra intervalului QT În cadrul programului de studii clinice privind nintedanib, nu s-au observat dovezi privind prelungirea intervalului QT (pct. 5.1). Deoarece se cunoaște faptul că alți inhibitori de tirozin-kinază exercită un efect asupra intervalului QT, se impune prudență atunci când se administrează nintedanib la pacienții care pot prezenta o prelungire a intervalului QTc.

Copii și adolescenți Datele privind utilizarea nintedanib la copii și adolescenți sunt limitate la un subset de mici dimensiuni de pneumopatii interstițiale fibrozante (vezi pct. 5.1). Acest subset nu acoperă toate etiologiile asociate cu pneumopatia interstițială fibrozantă progresivă la copii și adolescenți.

Există un grad ridicat de incertitudine în ceea ce privește magnitudinea beneficiului tratamentului la copii și adolescenți față de adulți.

Măsurile de precauție menționate mai sus pentru pacienții adulți trebuie respectate și în cazul pacienților copii și adolescenți.

Pentru recomandări specifice privind reducerea dozei la copii și adolescenți, vezi Tabelul 3.

Particularitățile pentru copii și adolescenți sunt prezentate mai jos:

Dezvoltare și creștere osoasă În studiile preclinice au fost observate modificări reversibile ale plăcilor epifizare (vezi pct. 5.3). În studiul clinic pediatric, nu au fost observate reduceri semnificative ale vitezei de creștere în perioada în care li s-a administrat nintedanib. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date privind siguranța pe termen lung la copii și adolescenți. Creșterea trebuie monitorizată periodic și se recomandă evaluarea modificărilor plăcilor epifizare prin imagistică osoasă anuală la pacienții cu epifize deschise. Trebuie să fie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care dezvoltă semne de afectare a creșterii sau de modificare a plăcilor epifizare.

Tulburări ale dezvoltării dinților În studiile preclinice au fost observate tulburări ale dezvoltării dinților (vezi pct. 5.3). În studiul clinic pediatric, nu a fost confirmat riscul de tulburări ale dezvoltării dinților. Ca măsură de precauție, examinarea stomatologică trebuie efectuată cu regularitate, cel puțin o dată la 6 luni, până când dezvoltarea dentiției este finalizată.

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)

Tulburări gastro-intestinale Diareea a fost reacția adversă gastro-intestinală cel mai frecvent raportată și a apărut în strânsă corelație temporală cu administrarea docetaxelului (vezi pct. 4.8). În cadrul studiului clinic LUME-Lung 1 (vezi pct. 5.1), majoritatea pacienților au prezentat diaree ușoară până la moderată. În perioada ulterioară punerii pe piață, la utilizarea nintedanibului au fost raportate cazuri grave de diaree care duc la deshidratare și tulburări electrolitice. Diareea trebuie tratată de la apariția primelor semne prin hidratare adecvată și medicamente antidiareice, de exemplu loperamidă, și poate necesita întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu nintedanib (vezi pct. 4.2).

Greața și vărsăturile, în principal de intensitate ușoară până la moderată, au fost reacțiile adverse gastro-intestinale raportate frecvent (vezi pct. 4.8). Poate fi necesară întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu nintedanib (vezi pct. 4.2), chiar dacă se administrează terapie de susținere adecvată. Terapia de susținere pentru greață și vărsături poate include medicamente cu proprietăți antiemetice, de exemplu glucocorticoizi, antihistaminice sau antagoniști ai receptorilor 5-HT3 și hidratare adecvată.

În caz de deshidratare, este necesară administrarea de electroliți și lichide. În cazul apariției unor reacții adverse gastro-intestinale relevante, trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de electroliți. Poate fi necesară întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu nintedanib (vezi pct. 4.2).

Neutropenie și sepsis S-a observat o frecvență mai mare a neutropeniei de grad CTCEA ≥ 3 la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu nintedanib în asociere cu docetaxel comparativ cu monoterapia cu docetaxel. Au fost observate complicații ulterioare, cum sunt sepsisul sau neutropenia febrilă (incluzând cazuri cu rezultat letal).

În timpul tratamentului se impune monitorizarea hemoleucogramei, în mod special în timpul tratamentului în asociere cu docetaxel. La pacienții cărora li se administrează tratament cu nintedanib în asociere cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemoleucogramei complete la începutul fiecărui ciclu de tratament, când concentrația plasmatică a medicamentului este minimă, și conform indicațiilor clinice după administrarea ultimului ciclu de asociere.

Funcția hepatică Din cauza expunerii crescute, riscul de evenimente adverse poate fi crescut la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh; vezi pct. 4.2 și 5.2). Sunt disponibile date limitate referitoare la siguranță, provenite de la 9 pacienți cu carcinom hepatocelular și insuficiență hepatică moderată, încadrată la clasa B conform clasificării Child Pugh. Cu toate că nu au fost raportate aspecte neașteptate referitoare la siguranță la acești pacienți, datele sunt insuficiente pentru a susține o recomandare de tratament al pacienților cu insuficiență hepatică moderată. Eficacitatea nintedanibului nu a fost investigată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh). Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanibului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child Pugh). Tratamentul cu nintedanib nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

În asociere cu tratamentul cu nintedanib au fost observate cazuri de leziuni hepatice induse de medicament, inclusiv leziuni hepatice severe cu rezultat letal. Creșterile concentrațiilor enzimelor hepatice (ALT, AST, FAL, gama-glutamiltransferaza (GGT)) și ale bilirubinei au fost reversibile la reducerea sau întreruperea administrării dozei, în majoritatea cazurilor.

Concentrațiile transaminazelor, FAL și ale bilirubinei trebuie investigate înainte de începerea tratamentului asociat cu nintedanib și docetaxel. Valorile trebuie monitorizate conform indicațiilor clinice sau periodic în timpul tratamentului, și anume în faza de tratament asociat cu docetaxel la începutul fiecărui ciclu de tratament și lunar, în cazul în care se continuă administrarea nintedanib sub formă de monoterapie după întreruperea administrării de docetaxel.

În cazul în care sunt măsurate creșteri relevante ale concentrațiilor enzimelor hepatice, poate fi necesară întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu nintedanib (vezi pct. 4.2). Trebuie căutate cauzele alternative ale creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice și luate măsurile adecvate, după cum este necesar. În cazul unor modificări specifice ale valorilor funcției hepatice (AST/ALT > 3 × LSVN; bilirubină totală ≥ 2 × LSVN și FAL < 2 × LSVN), tratamentul cu nintedanib trebuie întrerupt. Cu excepția cazului în care există o cauză alternativă stabilită, administrarea nintedanib trebuie oprită în mod permanent (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu o greutate corporală scăzută (< 65 kg), pacienții asiatici și femeile prezintă un risc mai crescut de creșteri ale enzimelor hepatice. Expunerea la nintedanib a crescut liniar cu vârsta pacientului, ceea ce poate duce la un risc mai mare de apariție a creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice (vezi pct. 5.2). Se recomandă monitorizarea strictă la pacienții care prezintă factori de risc de acest tip.

Funcția renală În timpul utilizării nintedanibului au fost raportate cazuri de disfuncție renală/insuficiență renală, uneori cu rezultat letal (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați în timpul tratamentului cu nintedanib, acordând o atenție specială pacienților care prezintă factori de risc pentru disfuncție renală/insuficiență renală. În caz de disfuncție renală/insuficiență renală, trebuie avută în vedere ajustarea tratamentului (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei).

Hemoragie Inhibarea receptorilor pentru factorul de creștere endotelial vascular (VEGFR/RFCEV) ar putea fi asociată cu un risc crescut de hemoragie. În cadrul studiului clinic (LUME-Lung 1; vezi pct. 5.1) cu nintedanib, frecvența hemoragiilor în ambele grupuri de tratament a fost comparabilă (vezi pct. 4.8). Cel mai frecvent eveniment hemoragic a fost epistaxisul ușor până la moderat. Majoritatea evenimentelor hemoragice cu evoluție letală au fost asociate cu tumora. Nu au existat dezechilibre în ceea ce privește hemoragiile la nivelul aparatului respirator sau letale și nu s-au raportat hemoragii intracerebrale.

Pacienții cu hemoragie pulmonară recentă (> 2,5 ml sânge oxigenat) și pacienții cu tumori localizate la nivel central, cu evidențiere radiografică de invazie locală a vaselor sangvine principale sau cu evidențiere radiografică a tumorilor cavitare sau necrotice au fost excluși din studiile clinice. Prin urmare, nu se recomandă tratamentul acestor pacienți cu nintedanib.

Au fost raportate evenimente hemoragice non-grave și grave, dintre care unele au fost letale, în perioada ulterioară punerii pe piață, inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie (pentru datele din studii clinice, vezi și „Anticoagulare terapeutică” de mai jos). În caz de hemoragie, trebuie luate în considerare întreruperea, ajustarea dozei sau oprirea tratamentului în funcție de evaluarea clinică (vezi pct. 4.2). Evenimentele hemoragice din perioada ulterioară punerii pe piață includ, însă fără a fi limitate la acestea, organele gastro-intestinale, respiratorii și de la nivelul sistemului nervos central, cele mai frecvente fiind cele respiratorii.

Anticoagulare terapeutică Nu sunt disponibile date din studiile clinice pentru pacienții cu predispoziție ereditară la sângerare sau pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză completă de tratament anticoagulant înainte de începerea tratamentului cu nintedanib (pentru experiența ulterioară punerii pe piață, vezi „Hemoragie” de mai sus). La pacienții cu tratament pe termen lung cu doze scăzute de heparine cu greutate moleculară mică sau acid acetilsalicilic, nu s-a observat o frecvență crescută a hemoragiilor. Pacienții care au prezentat evenimente tromboembolice în timpul tratamentului și care au necesitat tratament anticoagulant au putut continua tratamentul cu nintedanib și nu au prezentat o frecvență crescută de evenimente hemoragice. La pacienții cărora li se administrează concomitent tratament anticoagulant, cum este warfarină sau fenprocumonă, este necesară monitorizarea periodică în vederea modificărilor timpului de protrombină, raportului internațional normalizat (INR) și episoadelor de sângerare clinică.

Metastaze cerebrale

Metastaze cerebrale stabile Nu s-a observat o frecvență crescută a hemoragiilor cerebrale la pacienții cu metastaze cerebrale tratate anterior în mod adecvat, care erau stabile timp de ≥ 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu nintedanib. Cu toate acestea, acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape în vederea detectării semnelor și simptomelor de hemoragie cerebrală.

Metastaze cerebrale active Pacienții cu metastaze cerebrale active au fost excluși din studiile clinice și în cazul acestora nu se recomandă tratamentul cu nintedanib.

Tromboembolie venoasă Pacienții tratați cu nintedanib prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, incluzând embolie pulmonară și tromboză venoasă profundă. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în vederea detectării evenimentelor tromboembolice. Este necesară precauție mai ales la pacienții cu factori de risc suplimentari pentru evenimente tromboembolice. Administrarea nintedanib trebuie întreruptă la pacienții cu reacții tromboembolice venoase cu risc vital.

Evenimente tromboembolice arteriale Frecvența evenimentelor tromboembolice arteriale a fost comparabilă între cele două grupuri de tratament în studiul 1199.13 de fază 3 (LUME-Lung 1). Pacienții cu antecedente recente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral au fost excluși din studiu. Cu toate acestea, s-a observat o frecvență crescută a evenimentelor tromboembolice arteriale la pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică (FPI) cărora li s-a administrat monoterapie cu nintedanib. Se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la pacienți cu risc cardiovascular crescut, incluzând arteriopatie coronariană diagnosticată. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții care dezvoltă semne și simptome de ischemie miocardică acută.

Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării nintedanib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Perforații gastro-intestinale și colită ischemică Frecvența perforațiilor gastro-intestinale a fost comparabilă între grupurile de tratament în cadrul studiului clinic. Cu toate acestea, pe baza mecanismului de acțiune, pacienții tratați cu nintedanib pot prezenta un risc crescut de perforații gastro-intestinale. În perioada ulterioară punerii pe piață, sub tratamentul cu nintedanib, au fost raportate cazuri de perforații gastro-intestinale și colită ischemică, dintre care unele au avut rezultat letal. Se impune prudență deosebită atunci când se administrează tratamentul la pacienții cărora li s-au efectuat anterior intervenții chirurgicale abdominale sau cu antecedente recente de perforație de organ cavitar. Prin urmare, administrarea nintedanib trebuie inițiată numai la cel puțin 4 săptămâni după o intervenție chirurgicală majoră. Tratamentul cu nintedanib trebuie oprit permanent la pacienții care dezvoltă perforație gastro-intestinală. La pacienții care dezvoltă colită ischemică, tratamentul cu nintedanib trebuie oprit și, în mod excepțional, tratamentul cu nintedanib poate fi reluat după remisia completă a colitei ischemice și evaluarea atentă a stării pacientului și a altor factori de risc.

Proteinurie de rang nefrotic După punerea pe piață au fost raportate foarte puține cazuri de proteinurie de rang nefrotic. În cazuri individuale, datele histologice au corespuns cu microangiopatie glomerulară, cu sau fără trombi renali. După întreruperea administrării nintedanib, s-a observat dispariția simptomelor. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții care dezvoltă semne și simptome de sindrom nefrotic.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) După punerea pe piață au fost raportate unele cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). SEPR este o tulburare neurologică (confirmată cu ajutorul procedurilor de imagistică prin rezonanță magnetică) ce se poate manifesta prin cefalee, hipertensiune arterială, tulburări de vedere, criză convulsivă, letargie, confuzie și alte afectări vizuale și neurologice și care poate avea rezultat letal. S-a raportat prezența SEPR în asociere cu alți inhibitori ai FCEV. Dacă se suspicionează SEPR, tratamentul cu nintedanib trebuie oprit. Nu există experiență privind reinițierea tratamentului cu nintedanib la pacienți care au manifestat anterior SEPR, iar decizia reinițierii este la latitudinea medicului.

Complicații ale vindecării plăgii Pe baza mecanismului de acțiune, nintedanib poate afecta vindecarea plăgii. În cadrul studiului clinic LUME-Lung 1 nu s-a observat o frecvență crescută a tulburărilor legate de vindecarea plăgii. Nu s-au efectuat studii specifice care să investigheze efectul nintedanibului asupra vindecării plăgii. Ca urmare, tratamentul cu nintedanib trebuie inițiat sau – în cazul întreruperii perioperatorii – reluat numai în funcție de evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii.

Efect asupra intervalului QT Nu s-a observat prelungirea intervalului QT în cadrul programului studiilor clinice cu nintedanib (vezi pct. 5.1). Deoarece alți inhibitori ai tirozin-kinazei sunt cunoscuți prin faptul că exercită un efect asupra intervalului QT, se impune prudență atunci când se administrează nintedanib la pacienții care ar putea prezenta o prelungire a intervalului QTc.

Grupe speciale de pacienți În cadrul studiului 1199.13 (LUME-Lung 1) s-a observat o frecvență mai mare a EAS la pacienții cărora li s-a administrat nintedanib și docetaxel care aveau o greutate corporală sub 50 kg, comparativ cu pacienții cu greutatea corporală ≥ 50 kg; totuși, numărul pacienților cu greutatea corporală sub 50 kg a fost mic. Prin urmare, se recomandă monitorizarea strictă la pacienții cu greutatea corporală < 50 kg.

Fibroză pulmonară idiopatică (FPI), alte boli pulmonare interstițiale fibrozante cronice (BPI) cu fenotip progresiv și boală pulmonară interstițială asociată sclerozei sistemice (BPI-SS)

Rezumat al profilului de siguranță În cadrul studiilor clinice și în experiența ulterioară punerii medicamentului pe piață, cel mai frecvent raportate reacții adverse asociate cu administrarea nintedanib au inclus diaree, greață și vărsături, durere abdominală, apetit alimentar scăzut, scădere ponderală și creștere a concentrațiilor enzimelor hepatice. Pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse selectate, vezi pct. 4.4.

Infarct miocardic Mai puțin Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută frecvente Tulburări vasculare

Hemoragie (vezi pct. 4.4) Frecvente Frecvente Frecvente

Hiperbilirubinemie Mai puțin Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută frecvente Creștere a concentrației Mai puțin Frecvente Frecvente fosfatazei alcaline serice frecvente (FAL) Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente tranzitorie Prurit Mai puțin Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente frecvente Alopecie Mai puțin Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută frecvente Tulburări renale și ale căilor urinare Insuficiență renală (vezi pct. Cu frecvență Cu frecvență Mai puțin frecvente 4.4) necunoscută necunoscută Proteinurie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente

Sindrom de encefalopatie Cu frecvență Cu frecvență Cu frecvență necunoscută posterioară reversibilă necunoscută necunoscută

Descrierea anumitor reacții adverse

Diaree În cadrul studiilor clinice (vezi pct. 5.1), diareea a reprezentat evenimentul gastro-intestinal raportat cel mai frecvent. La majoritatea pacienților, evenimentul a fost de intensitate ușoară până la moderată. Mai mult de două treimi dintre pacienții care au prezentat diaree au raportat prima manifestare a acesteia încă din primele trei luni de tratament. La majoritatea pacienților, gestionarea evenimentelor a inclus tratamentul antidiareic, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). O prezentare generală a evenimentelor de diaree raportate în cadrul studiilor clinice sunt prezentate în Tabelul 5:

Tabelul 5: Diareea în cadrul studiilor clinice, în decurs de 52 săptămâni INPULSIS INBUILD SENSCIS Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Diaree 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7% Diaree severă 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2% Diaree care a dus la reducerea dozei de 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2% nintendanib Diaree care a dus la oprirea 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9% administrării nintendanib

Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice În cadrul studiilor INPULSIS, creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice (vezi pct. 4.4) au fost raportate la 13,6% comparativ cu 2,6% dintre pacienții tratați cu nintedanib, respectiv placebo. În cadrul studiului clinic INBUILD, creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice a fost raportată la 22,6% comparativ cu 5,7% dintre pacienții tratați cu nintedanib, respectiv placebo. În cadrul studiului clinic SENSCIS, creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice a fost raportată la 13,2% comparativ cu 3,1% dintre pacienții tratați cu nintedanib, respectiv placebo. Creșterile concentrațiilor enzimelor hepatice au fost reversibile și nu au fost asociate cu boală hepatică cu manifestări clinice. Pentru informații ulterioare privind grupe speciale de pacienți, măsuri recomandate și ajustări ale dozelor în caz de diaree și creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice, vezi pct. 4.4 și, respectiv, 4.2.

Sângerare În cadrul studiilor clinice, frecvența pacienților care au prezentat sângerare a fost ușor mai crescută la pacienții tratați cu nintedanib sau comparabilă între grupurile de tratament (nintedanib 10,3% comparativ cu placebo 7,8% pentru INPULSIS; nintedanib 11,1% comparativ cu placebo 12,7% pentru INBUILD; nintedanib 11,1% comparativ cu placebo 8,3% pentru SENSCIS). Epistaxisul non-grav a fost evenimentul hemoragic raportat cel mai frecvent. Evenimentele hemoragice grave au survenit cu frecvențe scăzute în cele 2 grupuri de tratament (nintedanib 1,3% comparativ cu placebo 1,4% pentru INPULSIS; nintedanib 0,9% comparativ cu placebo 1,5% pentru INBUILD; nintedanib 1,4% comparativ cu placebo 0,7% pentru SENSCIS). Evenimentele de sângerare raportate ulterior punerii medicamentului pe piață includ, fără limitare, sistemele gastro-intestinal, respirator și nervos central, cel mai frecvent fiind raportate la nivel gastro-intestinal (vezi pct. 4.4).

Proteinurie În cadrul studiilor clinice, frecvența pacienților care au prezentat proteinurie a fost scăzută și comparabilă între grupurile de tratament (nintedanib 0,8% comparativ cu placebo 0,5% pentru INPULSIS; nintedanib 1,5% comparativ cu placebo 1,8% pentru INBUILD; nintedanib 1,0% comparativ cu placebo 0,0% pentru SENSCIS). Sindromul nefrotic nu a fost raportat în studiile clinice. După punerea pe piață a fost raportat un număr foarte mic de cazuri de proteinurie, cu sau fără afectarea funcției renale. Constatările histologice în cazurile individuale au fost în concordanță cu microangiopatia glomerulară, cu sau fără trombi renali. A fost observată remiterea simptomelor după oprirea administrării nintedanib, cu proteinurie reziduală în unele cazuri. La pacienții care dezvoltă semne sau simptome de sindrom nefrotic trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Datele privind siguranța nintedanib la copii și adolescenți sunt limitate. Un total de 39 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, urmat de tratament în regim deschis cu nintedanib, cu durată variabilă (vezi pct. 5.1). În concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții adulți cu FPI, alte BPI cu fenotip fibrozant progresiv și BPI-SS, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la nintedanib în perioada controlată cu placebo au fost diaree (38,5%), vărsături (26,9%), greață (19,2%), durere abdominală (19,2%) și cefalee (11,5%).

Tulburările hepatobiliare raportate la nintedanib în perioada controlată cu placebo au fost leziune hepatică (3,8%) și creștere a valorilor rezultatelor la testul funcțional hepatic (3,8%). Din cauza datelor limitate, nu se știe sigur dacă riscul de leziune hepatică indusă de medicament este similar la copii și adolescenți comparativ cu riscul la adulți (vezi pct. 4.4).

Pe baza constatărilor preclinice, dezvoltarea osoasă, creșterea și dezvoltarea dinților au fost monitorizate drept riscuri potențiale în studiul clinic efectuat la copii și adolescenți (vezi pct. 4,2, 4.4 și 5.3).

Procentul de pacienți cu modificări patologice apărute sub tratament la nivelul plăcilor epifizare, care a fost similar în toate grupurile de tratament în săptămâna 24 (7,7% în ambele grupuri de tratament). Până în săptămâna 52, procentul de pacienți cu constatări patologice a fost pentru nintedanib/nintedanib: 11,5% și pentru placebo/nintedanib: 15,4%.

Procentul de pacienți cu modificări patologice apărute sub tratament la examinare sau imagistică stomatologică, care a fost de 46,2% în grupul cu nintedanib și de 38,5% în grupul cu placebo până în săptămâna 24. Până în săptămâna 52, procentul de pacienți cu modificări patologice a fost pentru nintedanib/nintedanib: 50,0% și pentru placebo/nintedanib: 46,2%.

Nu sunt disponibile date privind siguranța pe termen lung la copii și adolescenți. Există incertitudini în ceea ce privește impactul potențial asupra creșterii, dezvoltării dinților, pubertății și riscul de leziune hepatică.

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)

Tulburări cardiace Infarct Sindrom de miocardic encefalopatie (vezi pct. 4.4) posterioară reversibilă Tulburări vasculare Hemoragie1) Tromboembolie Anevrisme și (vezi pct. 4.4) venoasă3), disecții hipertensiune arteriale arterială Tulburări Diaree, Perforație1) Colită gastro-intestinale vărsături, Pancreatită2) greață, durere abdominală Tulburări Valori crescute ale Hiperbilirubinemie, Leziune hepatobiliare alaninaminotransferazei valori crescute ale hepatică (ALT), gama-indusă de valori crescute ale glutamiltransferazei medicament aspartataminotransferazei (GGT) (AST) valori crescute ale fosfatazei alcaline (FAL) serice Afecțiuni cutanate și Mucozită (inclusiv Prurit ale țesutului stomatită), erupții subcutanat cutanate tranzitorii, alopecie1)

Tulburări renale și Proteinurie1) Insuficiență ale căilor urinare renală (vezi pct. 4.4) 1) În studiile clinice, frecvența nu a fost crescută la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu nintedanib și docetaxel comparativ cu placebo și docetaxel. 2) La pacienții la care s-a administrat nintedanib pentru tratamentul FPI și al NPNM s-au raportat cazuri de pancreatită. Majoritatea acestor evenimente au fost raportate la pacienții la care s-a administrat medicamentul pentru indicația FPI. 3) Au fost raportate cazuri de embolie pulmonară

Descrierea anumitor reacții adverse

Diaree Diareea a apărut la 43,4% (≥ gradul 3: 6,3%) dintre pacienții cu adenocarcinom în grupul de tratament cu nintedanib. Cele mai multe dintre reacțiile adverse au apărut în strânsă corelație temporală cu administrarea docetaxelului. La majoritatea pacienților, diareea s-a remis în urma întreruperii tratamentului, administrării medicamentelor antidiareice și scăderii dozei de nintedanib.

Pentru măsurile recomandate și ajustările dozei în caz de diaree, vezi pct. 4.4 și, respectiv, 4.2.

Creșteri ale enzimelor hepatice și hiperbilirubinemie Reacțiile adverse hepatice au apărut la 42,8% dintre pacienții la care s-a administrat nintedanib. Aproximativ o treime dintre acești pacienți au avut reacții adverse hepatice de severitate ≥ gradul 3. La pacienții cu valori crescute ale testelor funcției hepatice, stabilirea unei scheme de scădere treptată a dozei a reprezentat o măsură adecvată, iar întreruperea tratamentului a fost necesară la numai 2,2% dintre pacienți. La majoritatea pacienților, creșterile valorilor testelor funcției hepatice au fost reversibile. Pentru informații privind grupe speciale de pacienți, măsuri recomandate și ajustări ale dozelor în cazul creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice și bilirubinei, vezi pct. 4.4 și, respectiv, 4.2.

Neutropenie, neutropenie febrilă și sepsis Sepsisul și neutropenia febrilă au fost raportate ca fiind complicații apărute în urma neutropeniei. Frecvențele sepsisului (1,3%) și neutropeniei febrile (7,5%) au fost crescute în cazul tratamentului cu nintedanib, comparativ cu grupul cu placebo. Pe parcursul tratamentului este important să se monitorizeze hemoleucograma pacientului, în mod special în timpul tratamentului în asociere cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Hemoragie Au fost raportate evenimente hemoragice non-grave și grave, dintre care unele au fost letale, în perioada ulterioară punerii pe piață, inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie. Evenimentele hemoragice din perioada ulterioară punerii pe piață includ, însă fără a fi limitate la acestea, organele gastro-intestinale, respiratorii și de la nivelul sistemului nervos central, cele mai frecvente fiind cele respiratorii (vezi și pct. 4.4).

Perforație După cum se anticipează pe baza mecanismului său de acțiune, perforația poate apărea la pacienții tratați cu nintedanib. Cu toate acestea, frecvența pacienților cu perforație gastro-intestinală a fost joasă.

Neuropatie periferică De asemenea, este cunoscut faptul că în cazul tratamentului cu docetaxel se dezvoltă neuropatia periferică. Neuropatia periferică a fost raportată la 16,5% dintre pacienții din grupul cu placebo și la 19,1% dintre pacienții din grupul cu nintedanib.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro.adr@anm.ro Website: www.anm.ro.