Erlotinib Krka 25 mg

Tratamentul cu Erlotinib Krka trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experienţă în efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici Testarea statusului mutaţiei EGFR trebuie efectuată în conformitate cu indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).

Doza zilnică recomandată de Erlotinib Krka este de 150 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.

Pacienţi cu neoplasm pancreatic Doza zilnică recomandată de Erlotinib Krka este de 100 mg, administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabină pentru indicaţia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluată continuarea tratamentului cu Erlotinib Krka la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1). Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută cu câte 50 mg (vezi pct. 4.4). Erlotinib Krka este disponibil în concentraţii de 25 mg, 100 mg şi 150 mg. Utilizarea concomitentă a substanţelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activităţii CYP3A4 poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară. Deşi expunerea la erlotinib a fost similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, se recomandă prudenţă când se administrează Erlotinib Krka la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă apar reacţii adverse severe, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Erlotinib Krka. Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (AST/TGO şi ALT/TGP > 5 x LSVN). Nu este recomandată utilizarea Erlotinib Krka la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu insuficienţă renală (concentraţie plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Conform datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea Erlotinib Krka la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului în cadrul indicaţiilor aprobate nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Nu se recomandă utilizarea Erlotinib Krka la copii şi adolescenţi.

Fumători S-a demonstrat că fumatul ţigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată la pacienţii fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Administrarea dozei de 300 mg în tratamentul de linia a doua, după eşecul terapeutic al regimului de chimioterapie, nu a demonstrat o îmbunătăţire a eficacităţii, comparativ cu doza recomandată de 150 mg la pacienţii care continuă să fumeze. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree. Pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 şi 5.2).

Evaluarea statusului mutaţiei EGFR Atunci când se ia în considerare utilizarea Erlotinib Krka ca tratament de primă linie sau ca tratament de menţinere în cazul NSCLC avansat local sau metastazat, este important să se determine statusul mutaţiei EGFR a pacientului.

Pentru determinarea statusului mutaţiei EGFR trebuie să se utilizeze, conform practicii medicale, un test validat, robust, de încredere şi sensibil, cu o valoare prag pre-specificată de pozitivitate şi cu utilitate demonstrată în determinarea statusului mutaţiei EGFR, utilizând fie ADN tumoral prelevat dintr-o probă de ţesut, fie ADN tumoral liber circulant (ADNlc) obţinut dintr-o probă de sânge (plasmă).

Dacă se utilizează testarea ADNlc, cu o probă din plasmă, iar rezultatul pentru mutaţii activatoare este negativ, se recomandă, ori de câte ori este posibil, repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariţiei rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasma.

Fumători Fumătorii trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat, deoarece concentraţiile plasmatice de erlotinib la subiecţii fumători sunt reduse comparativ cu cei nefumători. Gradul de reducere pare a fi semnificativ din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 şi 5.2).

Boală pulmonară interstiţială Mai puţin frecvent, s-au raportat cazuri asemănătoare bolii pulmonare interstiţiale (BPI), inclusiv decese, la pacienţii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul neoplasmului pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (NSCLC), neoplasm pancreatic sau alte tumori solide avansate. În studiul pivot BR.21 efectuat la pacienţi cu NSCLC, incidenţa BPI (0,8%) a fost aceeaşi atât la grupul pacienţilor trataţi cu erlotinib, cât şi la grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Într-o meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate NSCLC (excluzând studiile clinice de fază I şi studiile clinice de fază II cu un singur braţ de tratament, din cauza lipsei grupurilor de control), incidenţa evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 0,9% la pacienţii trataţi cu erlotinib, comparativ cu 0,4% la pacienţii din braţele de control. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu neoplasm pancreatic, în asociere cu gemcitabină, incidenţa evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 2,5% în grupul cu erlotinib în asociere cu gemcitabină, comparativ cu 0,4% în grupul placebo în asociere cu gemcitabină. Diagnosticele raportate la pacienţii suspectaţi de a avea evenimente asemănătoare BPI au inclus pneumonită, pneumonită postradioterapie, pneumonită de hipersensibilizare, pneumonie interstiţială, boală pulmonară interstiţială, bronşiolită obstructivă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), alveolită şi infiltrare pulmonară. Simptomele apar la câteva zile sau luni după iniţierea terapiei cu erlotinib. Factorii alteranţi sau favorizanţi precum curele de chimioterapie concomitente sau anterioare, curele de radioterapie anterioare, boala pulmonară parenchimatoasă preexistentă, boala pulmonară metastatică sau infecţiile pulmonare, au fost frecvenţi. La pacienţii din studiile realizate în Japonia este observată o incidenţă mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rată a mortalităţii de 1,5%).

La pacienţii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi şi/sau progresive cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt până se face evaluarea diagnostică. Pacienţii trataţi concomitent cu erlotinib şi gemcitabină trebuie monitorizaţi cu atenţie din cauza posibilităţii dezvoltării toxicităţii asemănătoare BPI. Dacă este diagnosticată BPI, administrarea de erlotinib trebuie întreruptă şi, dacă este necesar, se iniţiază tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic şi insuficienţă renală La aproximativ 50% dintre pacienţii trataţi cu erlotinib a apărut diaree (incluzând cazuri foarte rare cu evoluţie spre deces), diareea moderată sau severă trebuind tratată, de exemplu, cu loperamidă. În unele cazuri poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice, dozele au fost reduse cu câte 50 mg.

Nu s-au studiat reducerile dozelor cu câte 25 mg. În cazul în care apar diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt şi trebuie luate măsurile adecvate pentru tratamentul deshidratării (vezi pct. 4.8). S-au raportat rar hipokaliemie şi insuficienţă renală (inclusiv deces). În unele cazuri, acestea au apărut secundar deshidratării severe, din cauza diareei, vărsăturilor şi/sau anorexiei, iar în alte cazuri au fost determinate de chimioterapia asociată. În cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, în special la grupurile de pacienţi cu factori de risc agravanţi (în special administrarea concomitentă a chimioterapiei şi a altor medicaţii, simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă înaintată), terapia cu erlotinib trebuie întreruptă şi trebuie luate măsurile adecvate pentru rehidratarea intensă, intravenoasă a pacienţilor. În plus, funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare. Hepatotoxicitate Cazuri grave de leziuni hepatice induse medicamentos (DILI), inclusiv hepatită, hepatită acută și insuficienţă hepatică (inclusiv deces) au fost raportate în timpul tratamentului cu erlotinib. Factorii de risc pot include boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice. Evaluarea periodică a funcţiei hepatice este recomandată în timpul tratamentului cu erlotinib. Frecvența monitorizării funcției hepatice trebuie crescută la pacienții cu insuficiență hepatică pre-existentă sau obstrucție biliară. Evaluarea clinică promptă și măsurarea testelor funcției hepatice trebuie efectuare la pacienții care raportează simptome care pot indica leziuni hepatice. Administrarea de erlotinib trebuie întreruptă dacă modificările funcţiei hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandată utilizarea erlotinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă.

Perforaţia gastro-intestinală Pacienţii trataţi cu erlotinib prezintă un risc crescut de apariţie a perforaţiei gastrointestinale, care a fost observată mai puţin frecvent (incluzând unele cazuri cu evoluţie spre deces). Riscul este crescut la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente anti-angiogene, corticosteroizi, medicamente AINS, şi/sau chimioterapie pe bază de taxani, sau la cei care prezintă antecendente de ulcer gastro-duodenal sau diverticulită. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii care prezintă perforaţie gastrointestinală (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni cutanate buloase şi exfoliative Au fost raportate afecţiuni cutanate buloase, pustuloase și exfoliative, inclusiv cazuri foarte rare, sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică, care în anumite cazuri au fost letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt temporar sau definitiv dacă pacienţii prezintă manifestări cutanate buloase, pustuloase sau exfoliative severe. Pacienţii cu afecţiuni cutanate buloase şi exfoliative trebuie testaţi în vederea identificării infecţiilor cutanate şi trebuie trataţi în conformitate cu ghidurile locale de tratament.

Tulburări oculare Pacienţii care prezintă semne şi simptome sugestive de keratită, cum sunt următoarele afecţiuni acute sau în curs de agravare: inflamaţie a ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durere oculară şi/sau înroşire a ochilor, trebuie să se adreseze urgent unui specialist oftalmolog. Dacă diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt temporar sau definitiv. Dacă keratita este diagnosticată, beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie să fie atent luate în considerare. Erlotinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care prezintă antecendente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. Utilizarea lentilelor de contact este, de asemenea, un factor de risc pentru keratită şi ulceraţie. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforaţie corneană sau ulceraţie în timpul tratamentului cu erlotinib (vezi pct. 4.8).

Interacţiuni cu alte medicamente Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, în timp ce inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot determina creşterea toxicităţii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Alte forme de interacţiune Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de protoni, antagoniştii H2 şi antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Când erlotinib este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Administrarea concomitentă de erlotinib cu inhibitorii pompei de protoni trebuie evitată. Nu se cunoaşte efectul administrării concomitente a erlotinibului cu antagonişti ai H2 şi antiacide; cu toate acestea, reducerea biodisponibilităţii este de aşteptat. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor substanțe active trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de erlotinib.

Excipienți Erlotinib Krka conţine lactoză. Nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adică poate fi considerat,,fără sodiu”.

Rezumat al profilului de siguranță Evaluarea siguranţei utilizării erlotinib se bazează pe datele provenite de la peste 1 500 de pacienţi trataţi cu cel puţin o doză de 150 mg de erlotinib în monoterapie şi de la peste 300 de pacienţi la care s-a administrat erlotinib 100 mg sau 150 mg în asociere cu gemcitabină.

Neoplasm pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (erlotinib administrat în monoterapie)

Tratamentul de linia întâi al pacienţilor cu mutaţii EGFR

În cadrul unui studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, ML20650, efectuat la 154 de pacienţi, profilul de siguranţă al erlotinib ca tratament de linia întâi la pacienţii cu NSCLC cu mutaţii activatoare la nivel EGFR a fost evaluat la 75 de pacienţi.

Cele mai frecvente reacții adverse la medicamente (RAM) observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în studiul ML20650 au fost erupţia cutanată tranzitorie şi diareea, majoritatea reacţiilor au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Informațiile complete privind gradul și incidența erupțiilor cutanate și a diareei pentru toate studiile clinice sunt disponibile în secțiunea „Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos.

Tratamentul de întreţinere

În cadrul altor două studii clinice de fază III, randomizate, cu protocol dublu-orb, controlate cu placebo, BO18192 (SATURN) şi BO25460 (IUNO), erlotinib a fost administrat ca tratament de întreţinere după chimioterapie în linia întâi de tratament. Aceste studii au fost derulate la un număr total de 1 532 de pacienţi cu NSCLC avansat, recurent sau metastazat, după tratamentul standard de linia întâi cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Cele mai frecvente RAM observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în studiile BO18192 şi BO25460 au fost erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea.

Tratamentul de linia a doua

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; erlotinib administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reacţii adverse la medicament raportate au fost erupţiile cutanate şi diareea. Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie.

Timpul median de apariţie a erupţiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul median de apariţie a diareei a fost de 12 zile.

Cancer pancreatic (erlotinib administrat concomitent cu gemcitabină) Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiul pivot PA.3 la pacienţii cu diagnostic de cancer pancreatic trataţi cu erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină au fost fatigabilitatea, erupţia cutanată tranzitorie şi diareea. Intervalul de timp median până la apariţia reacţiilor cutanate şi a diareei a fost de 10 şi, respectiv, 15 zile.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Rezumat al reacțiilor adverse la medicamente din studiile clinice și din perioada de după introducerea pe piață, pe categorii de frecvență:

Pentru detalii suplimentare, vezi secțiunea „Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Erupție cutanată Erupția cutanată include dermatită acneiformă. În general, erupția cutanată se manifestă sub forma unei erupții eritematoase și papulo-pustuloase ușoare sau moderate, care poate apărea sau se poate agrava în zonele expuse la soare. Pentru pacienții care sunt expuși la soare, poate fi recomandată îmbrăcămintea de protecție și/sau utilizarea de protecție solară (de exemplu, cu conținut mineral).

Diareea Diareea poate duce la deshidratare, hipokaliemie și insuficiență renală. Aceasta include cazuri mortale (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2: Un rezumat al incidenței și gradului de erupție cutanată și diaree observate în fiecare studiu clinic

Studiu Indicații Erupții cutanate (%) Diaree (%) Grad Acțiune Grad Acțiune întreprinsă întreprinsă Oricare 3 4 Discon1 Mod2 Oricare 3 4 Discon1 Mod2 ML20650 NSCLC 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7 BO18192 NSCLC 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 <1 3 BO25460 NSCLC 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8 BR.21 NSCLC 75 9 1 6 54 6 1 1 PA.3 Cancer – 5 1 2 – 5 1 2 pancreatic 1 Renunțare

2 Modificarea dozei

Infecție Poate fi vorba de infecții severe cu sau fără neutropenie, inclusiv pneumonie, sepsis și celulită.

Modificări ale genelor Modificările includ genele în creștere, creșterea excesivă și îngroșarea genelor.

Boală pulmonară interstițială (ILD) ILD include decesele la pacienții care primesc erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau al altor tumori solide avansate (vezi pct. 4.4). O incidență mai mare a fost observată la pacienții din Japonia (vezi pct. 4.4).

Sângerări gastro-intestinale (GI) Sângerarea gastrointestinală include cazuri mortale (vezi pct. 4.4). În studiile clinice, unele cazuri au fost asociate cu administrarea concomitentă de warfarină și unele cu administrarea concomitentă de AINS (vezi pct. 4.5). Perforațiile gastro-intestinale includ, de asemenea, decese (vezi pct. 4.4).

Anomalii ale testelor funcției hepatice Anomaliile includ creșterea alanin aminotransferazei [ALT], aspartat aminotransferazei [AST] și a bilirubinei. Cazurile au fost, în principal, de severitate ușoară până la moderată, de natură tranzitorie sau asociate cu metastaze hepatice.

Insuficiență hepatică Aceasta include decesele. Factorii de risc pot include boli hepatice preexistente sau medicamente hepatotoxice concomitente (vezi pct. 4.4).

Sindromul Stevens-Johnson/Necroliză epidermică toxică Aceasta include decese (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro